本发明涉及药物制剂技术领域，具体的说，涉及一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的复方药物组合物及其制备方法。
背景技术：
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠是第三代头孢菌素，由头孢哌酮钠和舒巴坦钠组成的复合制剂，舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性染色体介导的β-内酰胺酶无活性。头孢哌酮是一个第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶的稳定性较差，二者联合，不但对阴性杆菌显示明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。临床应用比较广泛，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧伤感染等。
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的原研公司为美国辉瑞公司，1985年首次在英国上市，1991年在法国上市，目前已在德国、希腊、丹麦等欧洲国家上市。
作为抗生素类药物，临床以静脉注射给药，对其质量标准要求较高。中国专利申请CN101284009A，公开了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠的组合物，包含头孢哌酮钠、舒巴坦钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，该制备工艺通过在处方中增加磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及氯化钠，极大的提高了制剂的稳定性。本发明人通过对该工艺进行研究，发现该处方的有关物质含量较大，对产品质量有较大影响。
中国药品生物制品研究所的研究课题“β‐内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖，本申请人于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议，将“β‐内酰胺类抗生素过敏反应的研究”中的技术运用于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，从而极大的降低了产品中的有关物质，减小了用药时的不良反应，真正意义上达到提高产品质量、降低头孢类抗生素过敏反应的目的。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物，其具有杂质含量低、质量稳定、不良反应小等优势。
本发明的另一目的在于提供一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法。
本发明提供的一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，其特征在于，由如下重量配比的组分组成：
头孢哌酮钠 1-4重量份
舒巴坦钠 0.5-1重量份
醋酸-醋酸钠 适量
所述头孢哌酮钠的用量，是以头孢哌酮游离酸计算，所述舒巴坦钠的用量，是以舒巴坦游离酸计算。所述醋酸-醋酸钠的用量，是指将头孢哌酮钠、舒巴坦钠溶于注射用水中，待溶解完全时，调节pH值至5.0-6.0所需醋酸-醋酸钠的量，所述注射用水的量，为舒巴坦钠用量的3-10倍。
本发明提供的一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，其特征在于，由如下重量配比的组分组成：
头孢哌酮钠 1-4重量份
舒巴坦钠 1重量份
醋酸-醋酸钠 适量
所述头孢哌酮钠的用量，是以头孢哌酮游离酸计算，所述舒巴坦钠的用量，是以舒巴坦游离酸计算。所述醋酸-醋酸钠的用量，是指将头孢哌酮钠、舒巴坦钠溶于注射用水中，待溶解完全时，调节pH值至5.0-6.0所需醋酸-醋酸钠的量，所述注射用水的量，为舒巴坦钠用量的3-10倍。
本发明提供的一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，其特征在于，由如下重量配比的组分组成：
头孢哌酮钠 1重量份
舒巴坦钠 1重量份
醋酸-醋酸钠 适量
所述头孢哌酮钠的用量，是以头孢哌酮游离酸计算，所述舒巴坦钠的用量，是以舒巴坦游离酸计算。所述醋酸-醋酸钠的用量，是指将头孢哌酮钠、舒巴坦钠溶于注射用水中，待溶解完全时，优选地，调节pH值至5.4-6.0所需醋酸-醋酸钠的量，所述注射用水的量，优选地，为舒巴坦钠用量的5-8倍。
本发明提供的一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，其特征在于，由如下重量配比的组分组成：
头孢哌酮钠 2重量份
舒巴坦钠 1重量份
醋酸-醋酸钠 适量
所述头孢哌酮钠的用量，是以头孢哌酮游离酸计算，所述舒巴坦钠的用量，是以舒巴坦游离酸计算。所述醋酸-醋酸钠的用量，是指将头孢哌酮钠、舒巴坦钠溶于注射用水中，待溶解完全时，调节pH值至5.4-6.0所需醋酸-醋酸钠的量，所述注射用水的量，优选地，为舒巴坦钠用量的5-8倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，优选地，该药物组合物为冻干粉针。
另一方面，本发明还提供了上述头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
称取处方量的头孢哌酮钠、舒巴坦钠，处方量(5-8倍舒巴坦游离酸重量的注射用水)80％w/w的注射用水溶解，以醋酸-醋酸钠调节溶液的pH值至5.0-6.0，再补加处方量(5-8倍舒巴坦游离酸重量的注射用水)20％w/w的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶或盘中，进行冷冻干燥即得。
在本发明的实施方案中，本发明提供的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的制备方法，其中，所述的冷冻干燥过程为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐渐升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后再冲入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。
与现有技术相比，本发明提供的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，其有益效果体现在：
(1).产品溶解性好，且经加速试验和长期试验考察，有关物质和含量变化幅度小，产品质量稳定；
(2).药典标准中关键杂质A的含量大大降低；
(3).不良反应小。
具体实施方式
实施例1
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：0.75g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 500g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 250g
醋酸‐醋酸钠 适量
称取处方量的头孢哌酮钠、舒巴坦钠，以1200ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸钠调节溶液的pH值至5.6-5.8，再补加300ml的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中，进行冷冻干燥即得。
对照例1
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：0.75g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 500g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 250g
磷酸‐磷酸二氢钠 适量
制备方法同实施例1。
实施例2
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：1.5g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 750g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 750g
醋酸‐醋酸钠 适量
称取处方量的头孢哌酮钠、舒巴坦钠，取3600ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸钠调节溶液的pH值至5.4-5.6，再补加900ml的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中，进行冷冻干燥即得。
对照例2
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：1.5g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 750g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 750g
枸橼酸‐枸橼酸钠 适量
制备方法同实施例2。
实施例3
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：3.0g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 1500g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 1500g
醋酸‐醋酸钠 适量
称取处方量的头孢哌酮钠、舒巴坦钠，9600ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸钠调节溶液的pH值至5.6-5.8，再补加2400ml的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中，进行冷冻干燥即得。
对照例3
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：3.0g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 1500g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 1500g
磷酸‐磷酸二氢钠 适量
制备方法同实施例3。
实施例4
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(规格：0.75g，以有效酸计，1000瓶)及制备：
头孢哌酮钠(以头孢哌酮计) 375g
舒巴坦钠(以舒巴坦计) 375g
醋酸‐醋酸钠 适量
称取处方量的头孢哌酮钠、舒巴坦钠，2400ml的注射用水溶解，以醋酸-醋酸钠调节溶液的pH值至5.4-5.6，再补加600ml的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中，进行冷冻干燥即得。
实施例5溶解性试验
将实施例1、3所得注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠冻干粉针，分别取等质量3瓶，以实施例1所得样品标记为1、2、3号，实施例3所得样品标记为4、5、6号，对照例1所得样品标记为7、8、9号，对照例3所得样品标记为10、11、12号，按照临床用药溶解方法，以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度，如下表所示：
结果表明，以溶解时间为考察指标，本发明所提供的头孢哌酮钠舒巴坦钠冻干粉针，其溶解时间明显优于对照组。
实施例5稳定性考察
参照专利申请CN101284009A实施例1处方A的制备方法所得样品，编号为对照例4。
加速试验：分别取实施例1‐3、对照例1、对照例4和市售品(南昌立健药业有限公司，1.5g，20150902)，模拟市售包装，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测，并与0月比较。检测结果如下表所示：
结果表明，相比于对照例1、市售品和对照例4，本发明的实施例1‐3所得产品中关于药典标准的杂质A含量明显更低，且经加速试验考察，产品稳定性更好。
附：参照中国药典2015年版关于注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的质量标准，其杂质A的结构式如下所示：
(5aR，6R)-6-[[(2R)-2-[[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)甲酰基]氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-5a，6-二氢-3H，7H-氮杂环丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮
头孢哌酮杂质A按外标法以峰面积计算，不得过头孢哌酮标示量的1.5％。
实施例6全身用药的刺激性试验
目的：通过注射头孢哌酮钠舒巴坦钠，重复注入机体，观察给药后家兔股四头肌是否出现刺激性反应，并于对照品比较，以判断该药物临床注射用的安全性。
材料：
供试品：实施例1所得冻干粉；实施例3所得冻干粉，分别编号为160101组、160102组，与0.9％的氯化钠注射配置成一定浓度待用。阴性对照品：0.9％的氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)；对照品：对照例4所得冻干粉，编号160103组；市售品(来源同上)，编号160104组；
试验方法：取健康、耳缘无损伤家兔15只，供试品组6只、对照品组6只、阴性对照品组3只，随机分组，分别以无菌操作法耳缘静脉注射给药。本品临床每日最大给药剂量为8g/60kg(即4.0g头孢哌酮)。本次试验设注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠-氯化钠注射液组剂量为0.4g/kg/d，对照组给予等量0.9％氯化钠注射液，控制给药速度1ml/min，各组家兔左侧耳缘静脉注射给药两次，连续给药3d；给药速率≤2ml/min。
观察指标：每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况，末次给药后24h将动物敲击头部致死，分别与注射部位近心端1.5cm至3cm出剪取耳缘，用10％的甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。
实验结果：头孢哌酮钠舒巴坦钠的氯化钠注射液给予家兔静脉注射给药，每日两次，连续3d，给药期间及末次用药24h后，肉眼观察各组动物耳缘静脉有无扩张、周围组织有无红肿。结果显示，160101组、160102组、氯化钠组兔耳均血管完整、未见皮内损伤，且周围组织无水肿及炎性细胞浸润；160103组动物有2只出现血管充血发红、纹路不清，且周围组织明显水肿，1只出现血管轻度充血发红、周围组织严重水肿；160104组有1只动物出现血管轻微发红、周围组织轻微水肿，1只动物出现血管轻度充血发红、纹路清晰，周围组织轻微水肿，1只动物血管正常、周围组织轻微水肿。
上述实验结果表明，本发明提供的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，临床使用刺激性更低、安全性更好。