专利名称：一种头孢哌酮钠的结晶方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢哌酮钠的结晶方 法，属于药物领域。
背景技术：
头孢哌酮钠的化学名称为7-[D(-)-X-(4-乙基-2、3-二氧代-1-哌酸酰胺基)一 X-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3-[(1—甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧 酸钠。俗名又称为先锋必素、先锋哌酮等，英文名称还有CefobinhCefobis，分子结构如图 (1)所示。
头孢哌酮钠作为注射用药，其澄清度是考察质量好坏的一个至关重要的指标，澄清度 的问题是头孢类药物所面临的普遍问题，也是难点。 从头孢哌酮酸的结构式中图(2)
可以看出，其分子中含有一个β —内酰胺环，在碱性条件下不很稳定，所以在选择成 盐剂时，应该注意其碱性的强弱。 目前国内主要用溶析结晶法来生产，但在生产过程中存在晶体聚结的情况，造成 最终的产品粒度很小，过滤时难度大，产品中夹杂大量的结晶母液，影响成品质量。采取加 入晶种的方式可有效改善晶体聚结的情况，但对晶种的粒度及加入时间充分晶体的粒度分 布有一定影响，造成成品质量波动。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠的结晶方法，可防止晶体生长时存在聚结 的情况，有效提高成品的质量。技术方案如下
将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节PH为6. 2飞.8，至固体完全溶解，过滤， 滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。具体步骤如下
1. 5^2. 5体积份的溶媒，加入1重量份的头孢哌酮酸，降温至纩20°C，用成盐剂调节 pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液放置于超声波发生槽中，控制温度为 1(T25°C，搅拌下加入2-4体积份的溶媒，然后开启超声波发生器引晶3(Γ40分钟后再搅拌 20^40分钟，继续加入18 28体积份的溶媒，控制温度1(T2(TC搅拌养晶广2小时后，过滤， 用溶媒洗涤滤饼后抽干，真空干燥得到头孢哌酮钠。优选方案如下
往250ml三颈瓶加入2体积数份的丙酮，搅拌下加入1重量份数的头孢哌酮酸，降温 纩12 °C左右，滴加NaHCO3饱和溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤 液移至IOOOml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制15°C左右，搅拌下往三颈瓶中滴加加入 2-4体积份数的丙酮，滴完开启超声波发生器引晶3(Γ40分钟，搅拌30分钟后，继续往三颈 瓶中滴加2(Γ25体积份数丙酮，控制温度15°C左右搅拌养晶7(Γ90分钟后，过滤，用3体积 份左右的丙酮洗涤滤饼后抽干，40 °C真空干燥。上述成盐剂可用碳酸氢钠，碳酸钠，醋酸钠或异锌酸钠等，但最合适的是碳酸氢 钠；溶媒可用丙酮、异丙醇或乙醇等，或这几种溶媒的混合，最合适的是丙酮；操作温度 0^30oc ；获得的头孢哌酮钠产品为针状晶体，晶体颗粒均勻，成品杂质少，稳定性好，溶解迅 速，有效提高成品的质量。本发明针对头孢哌酮钠工业结晶中存在问题，在头孢哌酮钠的丙酮一水溶液的体 系中由于其粘度较大，使其自发成核较为困难，利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效 应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速 生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质 中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒 径分布均勻。
具体实施例方式以下为本发明的几个具体实例，进一步描述本发明，但是本发明不仅限于此。实施例1
往250ml三颈瓶加入丙酮65ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到8 10°C，滴加 NaHCO3饱和溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至IOOOml三 颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13 18°C，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮100ml，滴完开启 超声波发生器引晶3(Γ40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮700ml，温 度控制15°C左右搅拌养晶70分钟后，过滤，用丙酮IOOml洗涤滤饼后抽干，40°C真空干燥至 水分合格，得30. 5g头孢哌酮钠，重量收率95. 3%，澄清度<0. 5号、杂质总和0. 10%、头孢哌酮聚合物0. 25%、头孢哌酮含量(折干)95. 4%。实施例2:
往250ml三颈瓶加入丙酮50ml、乙醇16ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到 8～lO0C，滴加NaHCO3饱和溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移 至IOOOml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13 18°C，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮90ml， 滴完开启超声波发生器引晶3(Γ40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮 700ml，温度控制15°C左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮IOOml洗涤滤饼后抽干，40°C真 空干燥至水分合格，得30. Og头孢哌酮钠，重量收率93. 8%，杂质总和0. 12%、头孢哌酮聚合 物0. 21%、头孢哌酮含量(干计)94. 9%、澄清度<0. 5号。实施例3:
往250ml三颈瓶加入丙酮50ml、异丙醇16ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温 到纩10°C，滴加NaHCO3饱和溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤 液移至IOOOml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13 18°C，，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮 90ml，滴完开启超声波发生器引晶3(Γ40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加 丙酮700ml，温度控制15°C左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮IOOml洗涤滤饼后抽干， 40°C真空干燥至水分合格，得29. 6g头孢哌酮钠，重量收率92. 5%，杂质总和0. 21%、头孢哌 酮聚合物0. 18%、头孢哌酮含量(干计)94. 6%、澄清度<0. 5号。实施例4:
往250ml三颈瓶加入丙酮40ml、异丙醇15ml、乙醇15ml、，搅拌下加入头孢哌酮酸 32g，降温到1(T12°C，滴加NaHCO3饱和溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完 全，过滤，滤液移至IOOOml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13 18°C，搅拌下往三颈瓶 中滴加丙酮100ml，滴完开启超声波发生器引晶3(Γ40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往 三颈瓶中滴加丙酮700ml，温度控制15°C左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮IOOml洗涤 滤饼后抽干，40°C真空干燥至水分合格，得29. 8g头孢哌酮钠，重量收率93. 1%，杂质总和 0. 30%、头孢哌酮聚合物0. 3%、头孢哌酮含量(干计)94. 1%、澄清度<0. 5号。实施例5:
往250ml三颈瓶加入丙酮65ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到l(Tl2°C，滴加 10%Na2C03溶液调节pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至IOOOml三颈 瓶并置于超声波发生槽中，控制1纩20°C，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮100ml，滴完开启超 声波发生器引晶3(Γ40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮800ml，温度 控制25°C左右搅拌养晶90分钟后，过滤，用丙酮IOOml洗涤滤饼后抽干，40°C真空干燥至水 分合格，得31. Ig头孢哌酮钠，重量收率97. 2%，杂质总和0. 15%、头孢哌酮聚合物0. 18%、头 孢哌酮含量(干计)95. 9%、澄清度<0. 5号。
权利要求
一种头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2~6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于所述结晶方法具体步 骤如下1. 5^2. 5体积份的溶媒，加入1重量份的头孢哌酮酸，降温至纩20°C，用成盐剂调节 pH=6. 2飞.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液放置于超声波发生槽中，控制温度为 1(T25°C，搅拌下加入2-4体积份的溶媒，然后开启超声波发生器引晶3(T40分钟后再搅拌 20^40分钟，继续加入18 28体积份的溶媒，控制温度1(T2(TC搅拌养晶广2小时后，过滤， 用溶媒洗涤滤饼后抽干，真空干燥得到头孢哌酮钠。
3.根据权利要求1或2所述的头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于所述成盐剂为碳 酸氢钠，碳酸钠，醋酸钠或异锌酸钠；所述溶媒为丙酮、异丙醇和乙醇中的一种或几种的混 合物。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠的结晶方法。该方法将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2~6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。本发明针对头孢哌酮钠工业结晶中存在问题，利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀。
文档编号C07D501/36GK101863907SQ201010218989
公开日2010年10月20日 申请日期2010年7月7日 优先权日2010年7月7日
发明者陈德福 申请人:福建省福抗药业股份有限公司