一种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉。
【背景技术】
[0002] 头孢西丁钠是头霉素类抗生素，系是由链霉菌Streptomyces lactamdurans产生 的甲氧头孢菌素 C(Cephamycin C)，经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相 似，且抗菌性能也类似，习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁通过与一个或多个 青霉素结合蛋白（PBPs)结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作 用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫 茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。
[0003]目前，注射用头孢西丁钠主要采用冻干粉的形式进行保存，但是由于注射用头孢 西丁钠冻干粉在制备过程中，步骤控制过程不是很规范，以及参数控制不够精确等问题，导 致得到的注射用头孢西丁钠冻干粉的质量不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临床 使用风险较大，此外，为了提高药物性能的稳定性，添加多种辅料而导致的副作用也加大了 临床使用的风险。
【发明内容】
[0004] 本发明的发明目的在于提供一种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉。
[0005] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
[0006] -种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉，在冻干之前有预处理步骤：将头 孢西丁钠和乳糖加入40°C~50°C的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至4. 0~5. 0 ; 由以下冻干方法制备而得：
[0007] 1)预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机；
[0008] i )板层从室温以1. 5°C /min的速率降温到-40°C，保温2h ;
[0009] ii )以0· 5°C /min的速率将板层升温到-5°C，保持lh ;
[0010] iii)以1. 5°C /min的速率将板层降温到-45°C，保持2h ;
[0011] 2)升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8~12h内逐渐升温到30°C，使升华线在 该阶段消失；
[0012] 3)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到45°C，保温6h，使水分充分挥发，所 述的头孢西丁钠为晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射线 粉末衍射图谱在 28.5°、30.0。、33.04°、34.02°、37.04°、40.74°、44.04°、47.42°、 56. 24°和61. 84°处显示出特征衍射峰，见附图1。
[0013] 所述抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉，头孢西丁钠和乳糖以质量比1:9 的比例组成。
[0014] 所述抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉在制备抗革兰阴性菌药物中的应 用。
[0015] 与现有技术相比，本发明涉及的注射用头孢西丁钠冻干粉及其制备方法具有如下 优点和显著的进步：（1)稳定性高。本发明人采用的新晶型，加速实验结果表明，制剂稳定 性得到了非常显著的提高，获得了意想不到的技术效果。（2)辅料种类少，制剂更安全。由 于辅料带来有益的辅助作用的同时，还不可避免地带来的难以预料的副作用，因此发明人 在制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的前提下，同时紧紧把握辅料的种类及用量 越少越好的原则，即可达到满意的制剂效果和预期目的，大大减小了因杂质（有关物质）增 加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。（3)工艺简单，适合大 生产要求。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明实施例1制备的头孢西丁钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射 线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0017] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例 证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的 改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0018] 实施例1 :头孢西丁钠晶体的制备
[0019] (1)将二甲基甲酰胺与丙酮以1:4的体积比配制成混合溶液A ; (2)取头孢西丁钠 原料药，加入步骤（1)所配制的混合溶液A，其中所述混合溶液A的体积与阿托伐他汀钙的 质量的比为l〇ml:lg，升温至40°C，搅拌使全部溶解后向所得溶液中加入0. 1% g/ml活性 炭脱色、过滤，得到澄清溶液；（3)将异丙醚和异丙醇以2:3. 5的体积比配制成混合溶液B ; (4)室温下，在功率为1.0KW的超声场下向步骤（2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，其 中混合溶液B的加入量为混合溶液A的体积的6倍，加毕关闭超声场，降温至-5°C，静置3 小时，析出晶体，经干燥得到所述的头孢西丁钠化合物。
[0020] 制备得到的头孢西丁钠晶体用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射 角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 28.5°、30.0°、33.04°、34.02°、37.04°、40.74°、 44. 04。、47. 42。、56. 24。和61. 84°处显示出特征衍射峰，见附图1。
[0021] 实施例2 :将头孢西丁钠和乳糖加入40°C -50°C的注射用水，头孢西丁钠和乳糖 以质量比1:9的比例组成，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至4. 0-5. 0 ;由以下冻干方法制备 而得：1)预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机；i )板层从室温以1. 5°C /min的速 率降温到_40°C，保温2h ; ii )以0. 5°C /min的速率将板层升温到-5°C，保持lh ;iii)以 1. 5°C /min的速率将板层降温到-45°C，保持2h ;2)升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在 8~12h内逐渐升温到30°C，使升华线在该阶段消失；3)解析干燥：在升华干燥结束后，板 层升温到45°C，保温6h，使水分充分挥发即得注射用头孢西丁钠冻干粉，所述的头孢西丁 钠为晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图 谱在 28.5°、30.0°、33.04。、34.02。、37.04。、40.74°、44.04°、47.42°、56.24。和 61.84°处显示出特征衍射峰，见附图1。
[0022] 对比实施例1 :按照专利申请公布号为CN102358744B的实施例7方法制备注射用 头孢西丁钠冻干粉。
[0023] 对比实施例2 :按照专利申请公布号为CN102755325B的实施例1方法制备注射用 头孢西丁钠冻干粉。
[0024] 实施例3 :注射用头孢西丁钠冻干粉的稳定性考察试验
[0025] 1.可见异物和不溶性微粒比较。实施例2与对比实施例例1-2制备的产品分别经 40°C、75% RH加速试验6个月后，可见异物和不溶性微粒对比。参照中国药典2010版附录 方法测定。
[0026] 表1注射用头孢西丁钠可见异物及不溶性微粒检查结果
[0029] 通过表1的实验结果可知，本发明实施例2制备的头孢西丁钠冻干粉经加速考察 后，可见异物指标符合规定，不溶性微粒基本不变化；对比实施例1-2制备的头孢西丁钠冻 干粉复溶后，不溶性微粒数目多，经加速考察后可见异物不符合规定，不溶性微粒数目明显 增加。
[0030] 2.有关物质和含量测定。
[0031] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系 统适用性试验，用BonChrom_C18柱（150mmX4. 6mm, 5 μπι);流动相为水-乙腈-冰醋酸 (810:190:10);检测波长254nm ;流速为lml · min。理论板数按头孢西丁钠峰计算，应不低 于 2500。
[0032] 含量测定法：取装量差异项下内容物适量（约相当于头孢西丁钠20mg)，精密称 定，加流动相适量，溶解并稀释制成每lml约含50 μ g的供试品溶液；精密量取20 μ 1注入 液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另取头孢西丁钠对照品适量同法测定，按外标法以 峰面积计算，即得。
[0033] 有关物质测定：将含量测定项下供试品溶液取1ml，稀释100倍，作为对照品溶液， 精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质限度不得过0. 3 %。
[0034] 表2注射用头孢西丁钠的有关物质和含量测定
[0035]
[0036] 通过表2的实验结果可知，本发明实施例制备的头孢西丁钠冻干粉经加速试验考 察后，其有关物质、含量基本不变；而对比实施例1-2制备的头孢西丁钠冻干粉经加速试验 考察后，有关物质均增加明显，含量有一定程度下降。
【主权项】
1. 一种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉，其特征在于，在冻干之前有预处理 步骤：将头孢西丁钠和乳糖加入40°c~50°C的注射用水，搅拌溶解，使用盐酸调节pH至 4. 0~5. 0 ;由以下冻干方法制备而得： 1) 预冻阶段：灌装结束后，将产品放入冻干机； i )板层从室温以1. 5°C/min的速率降温到-40°C，保温2h; ii )以0. 5°C/min的速率将板层升温到-5°C，保持lh; iii)以1. 5°C/min的速率将板层降温到-45°C，保持2h; 2) 升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8~12h内逐渐升温到30°C，使升华线在该阶 段消失； 3) 解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到45°C，保温6h，使水分充分挥发，所述 的头孢西丁钠为晶体，用粉末X射线衍射测定法测定，以2Θ±0. 2°衍射角表示的X射线 粉末衍射图谱在 28.5°、30.0。、33.04°、34.02°、37.04。、40.74°、44.04°、47.42°、 56. 24°和61. 84°处显示出特征衍射峰。2. 如权利要求1所述抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉，其特征在于，头孢西 丁钠和乳糖以质量比1:9的比例组成。3. 如权利要求1所述抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉在抗革兰阴性菌药物 中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种抗革兰阴性菌的注射用头孢西丁钠冻干粉，属于医药技术领域，所述的头孢西丁钠为晶体，本发明所提供的头孢西丁钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61K31/546, A61K9/19, A61P31/04
【公开号】CN105287600
【申请号】CN201510875107
【发明人】李洋
【申请人】南京多宝生物科技有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年12月3日