专利名称：一种孕甾化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种孕甾化合物的合成方法，特别是Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，属于药物化学的技术领域。
背景技术：
Δ9，11-孕甾化合物是甾体皮质激素合成过程中的常用中间体，经典的合成方法是上脱磺法，见彭司勋<<药物化学>>，化学工业出版社，1986，400-447，其反应过程如下 Δ9，11-孕甾Δ11，12-副产物该反应用对甲苯磺酰氯与C11-羟基孕甾化合物在吡啶溶液中酯化形成磺酸酯，再用醋酸和醋酸钠消去C11-磺酸酯形成Δ9，11-孕甾中间体，同时有10～15％的Δ11，12-孕甾副产物形成，降低了质量和收率。
专利申请号为96116326.7的专利在1997年公开了Δ9，11-孕甾中间体的另一种合成方法，其反应过程如下
该发明对前一方法做了改进，用五氯化磷(或三氯化磷、三氯氧磷等)直接消去C11-羟基，Δ9，11转化的选择性大幅度提高，Δ11，12-孕甾副产物的含量可以降低至2％，但因该消除试剂对起始原料中的C21-羟基也有影响，为了保护C21-羟基，使用了毒性较大且价格较贵的氯甲酸乙酯，提高了成本。
总结以上两种C11-羟基消去方法，第一种方法简便，但质量差，收率低；第二种方法得到的产物纯度高，收率高，但成本也高。两种方法的共同点是C11-羟基消去均需要两步化学反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种孕甾化合物的合成方法，特别是Δ9,11-孕甾化合物的合成方法，本发明在现有技术的基础上，采用一种新的C11-羟基消除方法，克服了现有技术的缺点和不足，并保留了两种传统方法的优点。
本发明是这样实现的用具有下式结构I的化合物作为合成的起始原料，在有机溶剂中与消除试剂反应消去C-11位羟基，形成Δ9，11-孕甾化合物II； 其中1位和2位之间的虚线代表单键或双键，R1代表氢原子或羟基，R2代表氢原子或含有1～4个碳原子的直链烷基，或R1与R2连接成氧桥，或R1与R2直接连接形成Δ16，17-双键。
消除反应所用的试剂为五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷。
所用的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。
起始原料I与五氯化磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，五氯化磷在-30～90℃加入，保温反应1～3小时，升温至-20～20℃，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
起始原料I与三氯化磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，三氯化磷在-20～30℃加入，保温反应2～5小时，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
起始原料I与三氯氧磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，三氯氧磷在-20～0℃加入，升至室温反应20小时，再升温至55～70℃反应20小时，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
反应得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度可达95％以上，主要杂质异构体Δ11，12-孕甾化合物的含量在2～4％。
本发明工艺应用于皮质激素常用中间体四烯物的效果如下
与现有技术相比，本发明所提供的方法操作简便，只需一步反应即得到高纯度产物，且收率高，成本低。
具体实施例方式实施实例1.在装有搅拌器和低温温度计的三口瓶中投入11α-羟基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮40g，加入400ml四氢呋喃，置于冷冻箱中降温至-50℃以下，分次缓慢加入五氯化磷，然后在-50℃保温反应2小时，再升温至0℃，继续反应30分钟，水析至1000ml冰水中，加25％氢氧化钠调节PH＝7，搅拌2小时，过滤，烘干，得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度95.6％，Δ11，12-异构体杂质2.0％，收率94.5％。
实施实例2.在装有搅拌器和低温温度计的三口瓶中投入11α-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮40g，加入400ml四氢呋喃，置于冷冻箱中降温至-50℃以下，分次缓慢加入五氯化磷，然后在-50℃保温反应2小时，再升温至0℃，继续反应30分钟，水析至1000ml冰水中，加25％氢氧化钠调节PH＝7，搅拌2小时，过滤，烘干，得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度93.6％，Δ11，12-异构体杂质2.2％，收率94.5％。
实施实例3.在装有搅拌器和低温温度计的三口瓶中投入16α-甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮40g，加入400ml乙腈，置于冷冻箱中降温至-30℃，缓慢滴加三氯化磷40ml，1小时加完，然后升温至-20℃保温反应2小时，TLC至原料点小于1％，水析至1000ml冰水中，加25％氢氧化钠调节PH＝7，搅拌2小时，过滤，烘干，得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度92.3％，Δ11，12-异构体杂质3.2％，收率90％。
实施实例4.在装有搅拌器和低温温度计的三口瓶中投入16β-甲基-11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮40g，加入400ml四氢呋喃，置于冷冻箱中降温至-10℃，缓慢滴加三氯氧磷40ml，1小时加完，然后升温至室温保温反应20小时，再升温至60℃反应20小时，TLC至原料点小于1％，水析至1000ml冰水中，加25％氢氧化钠调节PH＝7，搅拌2小时，过滤，烘干，得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度94.6％，Δ11，12-异构体杂质3.9％，收率91％。
实施实例5.在装有搅拌器和低温温度计的三口瓶中投入16α，17α-环氧-11α-羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮40g，加入400ml四氢呋喃，置于冷冻箱中降温至-50℃，分四次加入五氯化磷，每次10g，间隔5分钟，然后在-50℃保温反应2小时，再升温至0℃，继续反应30分钟，水析至1000ml冰水中，加25％氢氧化钠调节PH＝7，搅拌2小时，过滤，烘干，得到的Δ9，11-孕甾化合物HPLC纯度88.9％，Δ11，12-异构体杂质4.5％，收率89％。
权利要求
1.一种孕甾化合物的合成方法，特别是Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于用具有下式结构I的化合物作为合成的起始原料，在有机溶剂中与消除试剂反应消去C-11位羟基，形成Δ9，11-孕甾化合物II； 其中1位和2位之间的虚线代表单键或双键，R1代表氢原子或羟基，R2代表氢原子或含有1～4个碳原子的直链烷基，或R1与R2连接成氧桥，或R1与R2直接连接形成Δ16，17-双键。
2.根据权利要求1所述的Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于消除反应所用的试剂为五氯化磷、三氯化磷或三氯氧磷。
3.根据权利要求1所述的Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于所用的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。
4.根据权利要求1、2或3所述的Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于起始原料I与五氯化磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，五氯化磷在-30～90℃加入，保温反应1～3小时，升温至-20～20℃，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
5.根据权利要求1、2或3所述的Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于起始原料I与三氯化磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，三氯化磷在-20～30℃加入，保温反应2～5小时，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
6.根据权利要求1、2或3所述的Δ9，11-孕甾化合物的合成方法，其特征在于起始原料I与三氯氧磷进行消除反应时，反应溶剂为四氢呋喃或乙腈，三氯氧磷在-20～0℃加入，升至室温反应20小时，再升温至55～70℃反应20小时，水析后制得Δ9，11-孕甾化合物II。
全文摘要
本发明是一种孕甾化合物的合成方法，特别是Δ
文档编号C07J75/00GK1803825SQ20061020005
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月20日 优先权日2006年1月20日
发明者洪用剑, 朱秀兰 申请人:浙江仙琚制药股份有限公司