专利名称：7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成，具体涉及7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简 称GCLE)的合成方法。
背景技术：
7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是重要的抗生素原料， 它是重要的半合成抗生素母核之一，继7ACA、 7ADCA之后的又一新的母核，以此 为先导化合物，可以制得C3位含双键、硫甲基、季铵盐等新一代头孢药物。如头孢 克肟、头孢丙烯、头孢他啶。由于其3位为-CH2Cl基，而更具活性、更易合成新的 头孢菌素。
有关7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的生产方法主要有
一、 关于青霉素亚砜酯合成
(1) 采用青霉素G钾盐为起始原料，先与对甲氧基苄氯酯化(或先用过氧乙酸 氧化)，再经过氧乙酸氧化，生成青霉素亚砜酯。
(2) 对甲氧基苄氯用对甲氧基苄醇(1)氯代而得。
(3) 在氯代物合成对酯化物的相转移催化时，均采用二氯甲烷作溶剂(为了去 除季胺含碱水、饱和含盐水)。
(4) 过氧乙醇氧化的后处理中，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，碱水洗涤、饱和盐 水洗涤，除去二氯甲垸，再用乙醇结晶。
收率90%，含量94%。
二、 关于交换物(氮杂丁酮亚磺酸中间体)合成1. 开环(青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯7)
采用二氧六环或甲苯作溶剂，在100 11(TC进行，由于2-巯基苯并噻唑氧化转化 率为90~95%，革去溶剂，有的用二氯甲垸溶解，有的用乙醇或异丙醇溶解。
2. 交换(氮杂丁酮亚磺酸中间体9)
采用二氯甲垸、异丙醇作溶剂，但均采用先如盐酸、再加苯亚磺酸钠作交换，形 成可逆反应。去除二氯甲烷，在异丙醇中或乙醇中结晶。收率60~63%，含量94%(有 不溶物产生)。 三、关于GCLE合成
1. 氯化
一般采用二氧六环或甲苯作溶剂，用C102、次氯酸钠氯化，日本釆用电解氯化， 转化率一般在90%，去除溶剂，用DMF溶解。
2. 闭环
在DMF溶液中，有用氨水或液氨闭环(加盐酸后)，去除DMF，加二氯甲垸溶 解，再洗涤，除去二氯甲垸，用乙醇结晶，含量92~94%，收率低。
但上述各方法均未能解决GCLE收率低、工业化成本高的难题，主要不足为
1、 采用二氯甲垸作溶剂，由于料液重，又为了去除季铵盐，使用了水洗分层的 繁琐操作，季铵盐残余量在60ppm，使后续反应难以高效率进行。同时投资增加，设 备增多，操作复杂，又由于二氯甲垸在水中溶解度(2%)，收率降低。
2、 现有方法中的"开环" 一般用二氧六环或甲苯作溶剂进行开环，但由于空气 氧化，2-巯基苯并噻唑己易于氧化形成DM (二硫化二苯并噻唑)，不但不参加反应， 反而易形成不溶物，开环转化率在80~90%，
3、电解氯化，设备复杂，而采用二氯甲垸、次氯酸钠其他氯化剂，形成二氯三 氯化合物过多。
4、闭环后难以处理，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇大量多种溶剂采用，难以实现工业化
发明内容
-
本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计生产成本低、收率高， 操作简单，适宜于工业化生产的GCLE合成方法。
本发明提供了一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的合成 方法。本发明方法包括下列步骤 1.酯化、氧化 1)对甲氧基节氯合成
<formula>formula see original document page 7</formula>式中1:对甲氧基苯甲醇2:对甲氧基苄氯
在甲苯溶液中，加入对甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化铵及氯化锌催化下，-10~0匸下
滴加30~36%盐酸，形成对甲氧基苄氯，分去盐酸层，即为对甲氧基节氯甲苯溶液。 摩尔比为对甲氧基苯甲醇:四丁基溴化铵:氯化锌:盐酸-l:0.020:0.016:3.358
2)酯化氧化
<formula>formula see original document page 7</formula>式中3:青霉素G钾盐4:青霉素对甲氧基苄酯5:青霉素亚砜对甲氧基苄酯
在上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加入少量DMF (N，N-二甲基甲酰胺)，分批加入青 霉素G钾盐，30 32'C反应，即生成青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，加水，分去水层(含DMF)
摩尔比为青霉素G钾盐对甲氧基苄氯四丁基溴化铵=1:1.08:0.115 上述青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液中，在低温下-20—5'C，滴加过氧乙酸，即氧化成 青霉素亚砜对甲氧基苄酯结晶物。过滤，水洗涤，即得青霉素亚砜对甲氧基节酯结晶 物固体。
摩尔比为酯化物:过氧乙酸=1:1.08 2.开环、交换
5
S—S02Ph
CH2 CH—C—CH3 COOCH2"{3~"OCH式中5:青霉素亚砜对甲氧基苄酯6: 2-巯基苯并噻唑7:青霉素亚磺酸巯基苯并 噻唑酯8:苯亚磺酸钠9:氮杂丁酮亚磺酸中间体2-苯乙酰胺基，1-苯亚磺酸硫酯， N-乙酸对甲氧基苄酯(l-丙烯基)
在二氧六环或甲苯或混合溶剂中，加入青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，加入2-巯基苯
并噻唑，在90 11(TC下开环，先形成青霉素亚磺酸中间体，在捕获剂2-巯基苯并噻 唑存在下，形成青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯。减压革去溶剂，用异丙醇溶解，用苯 亚磺酸钠进fi^交换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体。 摩尔比为青霉素亚砜对甲氧基苄酯:2-巯基苯并噻唑苯亚磺酸钠=1:1:1.1
3.氯化、闭环
'S02Na
■2H20
交换 8
-CH2CONH-9<formula>formula see original document page 9</formula>式中10:氯气ll:氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物12: GCLE
氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环或甲苯或它们的混合溶剂中，用氯气在其烯丙位基
氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，而后在-60—4(TC用液氨闭环， 而形成GCLE。
摩尔比为氮杂丁酮亚磺酸中间体:氯气:环氧丙烷:液氨=1:3:5.2:3.8
经比对，本发明方法制得产品的GCLE红外图谱及氢谱与标准品(日本) 一致。 分析方法每步中间体含量均与对照品以外标法测定(HPLC)， GCLE与日本及
标准化对照品外标法HPLC测定。 质量标准
外观类白色结晶性粉末 含量》95.0% 熔点》153°C 水分《0.5% 本发明的特点
1.相转移催化反应技术 本发明采用低沸点氯代烃(二氯甲烷、三氯甲垸)是相转移最好溶剂，由于氯代 烃与氯化氢之间氢键足够强，使季铵盐萃取到卤代烃中，使反应顺利进行。
本发明采用芳香烃(如甲苯、乙苯)，由于比水轻，设备操作简单，同时分层次
数由原方法的11 18次减为4 5次。由于无氢键影响，季铵盐也易于除去。在同样条件下(收率、质量)，季铵盐残余量降为0-5ppm，有利于下步反应，同时芳香烃易于 吸收，利于降低成本。
氯代、酯化、氧化收率(重量)1.16 (以青霉素G钾计)。
2. 开环反应
以草酸做还原剂，以异丙醇为催化剂(均为微量)，使转化率由一般80%~90%提 高到99%以上，反应物(6)转为DM仅为1。/。 20/。。
3. 交换反应
本发明以硫酸作盐酸强化剂，形成全部的苯亚磺酸醇溶液而进行交换，本方法优 点在于可滴加反应，使反应PH稳定，无杂质(或称不溶物)产生。 重量收率l:l (以氯代物计)，含量>97~98%，收率提高10%。
4. 氯化反应
以一种氧化物(环氧丙垸、环氧乙烷)作缚酸剂，在N2稀释下，用氯气直接氯 化，转化率>98%，取代了电解氯化。
5. 闭环
本发明以液氨闭环，以微酸性氨盐作催化剂，闭环后，以某种芳香烃，使部分水 存在下，利用亚饱和状态，直接分层处理，除去闭环溶剂，再加水结晶。杂质在芳香 烃中，GCLE形成结晶析出，质量大幅提高，操作简化。
收率1:0.6-0.55 (以交换物计)。
本发明方法溶剂简化易回收，产品质量明显提高，含量》95%，投资大大减少， 操作方便，宜于工业化生产。
具体实施方式
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下述实例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。 实例1氯代60g对甲氧基苯甲醇(0.43mmoD，加甲苯300ml，冷却至-l(TC，加入3g四丁基 溴化铵(O扁mmol)， lg氯化锌(O麓腿ol)，在-10 0。C下，滴加150ml的30°/0盐 酸(1.444mmo1),约0.5h，同时保持反应lh，分去盐酸层，对甲氧基苄氯甲苯溶液
备用o
1. 酯化
上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加青霉素G钾150g (0.40mmo1)，四丁基溴化铵 15g (0.046mmo1)， DMF72ml，在30 32。C，保温搅拌，1(M2h，加水300ml静置分 层，除水层(含DMF)，余留青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液备用。
2. 氧化
上述青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，冷却至-10 ~ -5°C，滴加22±2%过氧乙酸 150ml (0.43mmo1)，滴加时间约3h，滴定后保温30min，过滤，得粗品约210g。 水洗后，干燥，得干品174g青霉素亚砜对甲氧基苄酯。 含量97 98%，收率95%。
3. 开环、交换
100ml 二氧六环加100ml甲苯、5ml异丙醇、7g2-巯基苯并噻唑(0.042mmo1)、 20g青霉素亚砜对甲氧基节酯(0.042mmo1)、 0.12g草酸，100 10rC反应，蒸出40ml 溶剂，约2.5 4h，反应完毕，减压除去二氧六环及甲苯，加异丙醇溶解。在30 35'C 滴加事先配置好的苯亚磺酸醇溶液(含9.3g苯亚磺酸钠二水物)(0.046mmo1)，滴加 约1.5 2h，降温至O'C，保温2h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得交换物氮杂丁酮亚 磺酸中间体20g。含量97~98%，收率79.13，水分《0.2%。
4. 氯化、闭环
200ml二氧六环，力n 100ml甲苯、18ml环氯丙烷(0.26mmol)、 30g氮杂丁酮亚 磺酸中间体(0.05mmo1)，在0 -2。C搅拌，缓慢送入氯气，约6h， HPLC分析，转 化率99%以上，主含量85%以上。减压吸收二氧六环与甲苯，用225mlDMF溶解。
冷却至-45 -40。C，加液氨5ml(0.19mmo1),闭环30min，加盐酸17ml(0.17mmo1)、 甲苯200ml，滴加水50ml，至溶液澄清。静置分层，分去水层。
GCLE甲苯层再滴加水250ml，降温至OE左右，搅拌4h，过滤，用乙醇洗涤。 干燥得GCLE17 18g。收率70~73.5%，含量》95%。
实例2
1. 氯代
60g对甲氧基苯甲醇(0.43mmo1)，加甲苯300ml，冷却至O'C,加入3g四丁基 溴化铵(0.009mmo1)， lg氯化锌(0.007誰o1)，在0 10。C下，滴加150ml的30。/o盐 酸(1.444mmo1)，约0.5h，同时保持反应lh，分去盐酸层，对甲氧基苄氯甲苯层备 用。
2. 酯化
上述甲苯层中加青霉素G钾150g (0.40mmo1)，四丁基溴化铵15g (0.046mmo1)， DMF72ml，在25 30。C，保温搅拌，10~12h，加水300ml静置分层，水层(含DMF)， 余青霉素对甲氧基苄酯甲苯层备用。
3. 氧化
上述青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，冷却至-20 ~ -l(TC，滴加22±2%过氧乙酸 150ml (0.43mmo1),滴加时间约3h，滴定后保温30min，过滤，得粗品约210g。 水洗后，干燥，得干品174g氧化物青霉素亚砜对甲氧基苄酯。 含量97~98%，收率95%。
4. 开环、交换
100ml 二氧六环加100ml甲苯、5ml异丙醇、7g2-巯基苯并噻唑(0.042mmo1)、 20g青霉素亚砜对甲氧基苄酯(0.042mmo1)、 0.12g草酸，100 101。C反应，蒸出40ml 溶剂，约2.5 4h,反应完毕，减压除去二氧六环及甲苯，加异丙醇溶解。在30 35'C滴加事先配置好的苯亚磺酸醇溶液(含9.3g苯亚磺酸钠二水物)(0.046rnmo1)，滴加 约1.5 2h，降温至0。C,保温2h，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得交换物氮杂丁酮亚 磺酸中间体20g。含量97~98%，收率79.13,水分《0.2%。 5.氯化、闭环
200ml二氧六环，力卩100ml甲苯、18ml环氯丙烷(0.26mmo1)、 30g氮杂丁酮亚 磺酸中间体(0.05mmo1)，在0 +2。C搅拌，缓慢送入氯气，约6h， HPLC分析，转 化率99%以上，主含量85%以上。
减压吸收二氧六环与甲苯，用225mlDMF溶解。
冷却至-40 -6(TC，加液氨5ml(0.19mmo1)，闭环30min，加盐酸17ml(0.17mmo1)、 甲苯200ml，滴加水50ml，至溶液澄清。静置分层，分走水层。
GCLE甲苯层再滴加水250ml，降温至O'C左右，搅拌4h，过滤，用乙醇洗涤， 干燥得GCLE17 18g。收率70~73.5%，含量》95%。
权利要求
1、一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤(一)(1)式中1对甲氧基苯甲醇、2对甲氧基苄氯；(2)式中3青霉素G钾盐式4青霉素对甲氧基苄酯5青霉素亚砜对甲氧基苄酯；(二)式中62-巯基苯并噻唑7青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯8苯亚磺酸钠9氮杂丁酮亚磺酸中间体；(三)氯化、闭环式中10氯气11氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物12GCLE；(一)酯化、氧化(1)对甲氧基苄氯合成在甲苯溶液中，加入对甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化铵及氯化锌催化下，-10～0℃下滴加30～36％盐酸，形成对甲氧基苄氯，分去盐酸层，得对甲氧基苄氯甲苯溶液；(2)酯化、氧化在上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺，分批加入青霉素G钾盐，30～32℃反应，生成青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，向此溶液中加水，分去水层；在低温-20～+5℃，向青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液中滴加过氧乙酸，即氧化成青霉素亚砜对甲氧基苄酯结晶物，过滤，水洗涤，即得青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体；(二)开环、交换在二氧六环或甲苯或它们的混合溶剂中，加入青霉素亚砜对甲氧基苄酯固体，再加入2-巯基苯并噻唑，在90～110℃下开环，先形成青霉素亚磺酸中间体，然后在捕获剂2-巯基苯并噻唑存在下，形成青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯，减压除去溶剂，用异丙醇溶剂溶解，用苯亚磺酸钠进行交换反应，形成氮杂丁酮亚磺酸中间体；(三)氯化、闭环氮杂丁酮亚磺酸中间体在二氧六环或甲苯或混合溶剂中，用氯气在其烯丙位基氯化，形成氮杂丁酮亚磺酸烯丙基氯化物，除去溶剂，而后在-60～-40℃用液氨闭环，得到GCLE；
2、根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基节酯的合 成方法，其特征在于步骤(一)对甲氧基苄氯合成中，对甲氧基苯甲醇:四丁基溴化 铵:氯化锌:盐酸的摩尔比为1:0.020:0.016:3.358。
3、 根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基节酯的合 成方法，其特征在于步骤(一)酯化中，青霉素G钾盐对甲氧基节氯四丁基溴化 铵的摩尔比为1:1.08:0.115;氧化中的酯化物:过氧乙酸的摩尔比为1:1.08。
4、 根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基节酯的合 成方法，其特征在于步骤(二)开环、交换中，青霉素亚砜对甲氧基节酯2-巯基苯 并噻唑苯亚磺酸钠的摩尔比为1:1:1.1 。
5、 根据权利要求1所述的一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基节酯的合 成方法，其特征在于步骤(三)氯化、闭环中，摩尔比为氮杂丁酮亚磺酸中间体:氯 气:环氧丙垸:液氨的摩尔比为1:3:5.2:3.8。
全文摘要
本发明提供了一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的合成方法。本发明以对甲氧基苯甲醇为原料，通过酯化、氧化；开环、交换和氯化、闭环等步骤，制得GCLE。本发明方法溶剂简化，易回收，质量明显提高，含量≥95％，降低成本，操作方便，易于工业化生产。
文档编号C07D501/00GK101429208SQ20071004789
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月7日 优先权日2007年11月7日
发明者孙海全 申请人:上海五洲药业股份有限公司;孙海全