专利名称：一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法
一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法技术领域
本发明属于留体激素类药物的中间体的生产技术领域，具体涉及一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法。
背景技术：
醋酸妊娠双烯醇酮酯的化学名称为3 β -羟基-孕甾-5(6)，16( 17)-双烯_20_酮醋酸酯，分子式为C23H32O3,属于典型的甾体化合物。醋酸妊娠双烯醇酮酯是合成甾体激素类药物的重要中间体，以其为原料可生产留体抗炎药、避孕药和性激素类药物等。目前醋酸妊娠双烯醇酮酯的工业生产主要是对从天然资源中分离得到的留类化合物进行半合成而得， 其中薯蓣皂素是合成醋酸妊娠双烯醇酮酯的主要原料。作为薯蓣皂素的生产大国，我国目前生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的工艺大多是以薯蓣皂素为原料，加入冰醋酸和醋酸酐混合后加热使薯蓣皂素开环；然后在开环后的物料中加入三氧化铬、铬酸钠和醋酸氧化水解生成以醋酸妊娠双烯醇酮酯为主的化合物；再用环己烷进行萃取浓缩得到醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品；最后对醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品进行精制。采用该工艺得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯的纯度在95%以上，收率在65%左右。
由于前期的开环、氧化、水解、萃取工艺经过几十年的不断改进已经非常成熟，且收率稳定，因此萃取工序之后的精制工艺就成为影响产品质量和收率的关键。传统的精制工艺常采用乙醇作为精制溶剂，该工艺所得的醋酸妊娠双烯醇酮酯的产品收率可达65% 75%，但纯度只能达到98% 98. 5% ;若采用甲醇代替乙醇作为精制溶剂，产品纯度可达 98. 5% 98. 7%，但所制得的产品呈黄色，外观很差，严重影响销售价格；若采用乙酸乙酯取代乙醇作为精制溶剂，产品纯度可达98. 5% 98. 7%，但产品收率显著下降至55% 60% ;也就是说，现有技术中存在不能得到同时满足纯度高、收率高、外观优良的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的问题。
中国专利专利公开号为CN101712712A，
公开日为2010年5月26日的发明专利公开了一种多级过滤重结晶生产双烯醇酮醋酸酯的方法，该方法以薯蓣皂素为原料，首先经开环、氧化、水解、环己烷提取工艺得到环己烷提取液，然后将该环己烷提取液经两级以上过滤后浓缩至干得到固体物质，其次向该固体物质中加入乙醇，加热回流后冷却重结晶、 离心得到双烯醇酮醋酸酯粗品，再向双烯醇酮醋酸酯粗品中加入乙醇，加热回流后冷却重结晶、离心过滤，得到的滤饼即为双烯醇酮醋酸酯精品，最后将所得滤液回收套用。虽然按该方法制得的双烯醇酮醋酸酯产品的纯度达到99%以上，收率在66%以 上，但仍有以下缺陷在该发明方法中仍然选用乙醇作为精制溶剂，由于采用乙醇作为精制溶剂得到的双烯醇酮醋酸酯产品的纯度不高，为显著提高双烯醇酮醋酸酯产品的纯度和收率，该发明方法采用了两次加热回流、冷却结晶和离心操作，即先后进行两次精制工艺，并将最后的离心过滤步骤中所得的滤液继续回收套用，这样就使得操作过程变得复杂，生产成本更高，花费的时间也更长。发明内容
针对以上技术存在的操作过程复杂、花费时间长、生产成本高的问题，本发明提供了一种操作简单、花费时间短、生产成本较低的用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法。
为实现以上目的，本发明提供了以下技术方案一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，该方法依次包括开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺与精制工艺，所述开环工艺采用的原料包括薯蓣皂素，所述萃取浓缩工艺的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，所述精制工艺采用的原料包括醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，且精制工艺依次包括加热回流步骤、冷却重结晶步骤与分离干燥步骤；所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再对所述混合体系进行加热、回流操作，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束， 所述加热回流步骤的产品为回流体系；所述混合溶剂的组成成分为二氯甲烷与醇类，且醇类为甲醇、乙醇或丙醇。
所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1:1 7。
所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1: 4。
所述加热回流步骤中所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品与混合溶剂的质量体积比 g mL 为1: O. 5 3. 5。
所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再将所述混合体系以I 2°C /分钟的速度加热至60 80°C，然后在该温度下回流10 60分钟，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系。
所述冷却重结晶步骤为先将所述加热回流步骤得到的回流体系自然冷却至 40°C,然后用冰盐水冷却至10 18°C,再在该温度下重结晶60 180分钟,重结晶后,所述冷却重结晶步骤结束，所述冷却重结晶步骤的产品为重结晶混合物。
所述分离干燥步骤为先将所述重结晶步骤得到的重结晶混合物离心分离以得到固体物质，再将该固体物质于100 105°C下干燥I 3小时，干燥结束后，所述分离干燥步骤结束，所述分离干燥步骤的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。
干燥前，将所述固体物质于常温下用乙醇洗涤。
所述开环工艺为先在搅拌状况下将薯蓣皂素加入到冰醋酸和醋酐的混合溶液中，然后加热使薯蓣皂素开环，以得到开环物混合液；所述氧化工艺为先将三氧化铬、醋酸钠、醋酸、水按一定比例加入到所述开环物混合液中，再在室温下反应，以得到氧化物混合液；所述水解工艺为将所述氧化物混合液加热水解，以形成水解混合液；所述萃取浓缩工艺为先向所述水解混 合液中加入环己烷萃取，再对所述环己烷萃取液进行减压蒸馏以得到醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品。
所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺的反应条件分别为所述开环工艺的反应条件为开环反应压力在一 O. 07MPa以下，开环反应温度为192 210°C，开环反应时间40 50分钟；所述氧化工艺的反应条件为氧化反应时间为20 50分钟；所述水解工艺的反应条件为水解温度为75 120°C，水解时间为30 90分钟； 所述萃取浓缩工艺的反应条件为萃取温度为40 70°C，萃取时间10 30分钟，减压蒸馏温度为60 80°C，减压蒸馏时间20 50分钟；所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺中各物料的用量分别为所述开环工艺中薯蓣皂素、冰醋酸与醋酐的质量比为1: O. 5 1. 5 O. 8 1. 9; 所述冰醋酸的质量百分比浓度> 98%，所述醋酐的质量百分比浓度> 98% ；所述氧化工艺中薯蓣皂素、三氧化铬、醋酸钠、醋酸与水的质量比为1: 0.2 0.6 O. 2 O. 5 O. 5 O. 8 O.1 O. 2 ;所述三氧化铬的质量百分比浓度彡98%，所述醋酸钠的质量百分比浓度为55% 56%，所述醋酸的质量百分比浓度为70% 80% ; 所述萃取浓缩工艺中薯蓣皂素与环己烷的质量体积比g : mL为1: 9 13。
与现有技术相比，本发明的有益效果为1、本发明一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法中选用了二氯甲烷/醇类混合溶剂来取代乙醇溶剂进行醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的精制，得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的纯度在99%以上，收率为65% 75%，且产品呈白色或淡黄色晶体状，外观优良，完全符合市场要求。因此，按照本发明提供的方法能够得到纯度高、收率高且外观优良的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。
2、本发明一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法在精制工艺的干燥步骤之前采用乙醇洗涤分离得到的固体物质，该洗涤步骤具有除去杂质，提高醋酸妊娠双烯醇酮酯产品纯度的效果。因此，乙醇洗涤步骤的加入有利于提高醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的纯度。
3、本发明一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法中不仅省去了滤液回收套用的步骤，而且只进行了一次加热回流、冷却结晶和离心操作，即只进行一次精制工艺就得到了纯度高、收率高且外观优良的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。不仅工艺操作过程简单， 花费时间短，而且使用的设备和试剂均很便宜，从而降低了生产成本，同时也适合大规模的工业化生产。因此,本发明操作简单、花费时间短、生产成本低。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，该方法依次包括开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺与精制工艺，所述开环工艺采用的原料包括薯蓣皂素，所述萃取浓缩工艺的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，所述精制工艺采用的原料包括醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，且精制工艺依次包括加热回流步骤、冷却重结晶步骤与分离干燥步骤；所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再对所述混合体系进行加热、回流操作，回流操作结束后，所述加热回流步 骤结束， 所述加热回流步骤的产品为回流体系；所述混合溶剂的组成成分为二氯甲烷与醇类，且醇类为甲醇、乙醇或丙醇。
所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1:1 7。
所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1: 4。
所述加热回流步骤中所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品与混合溶剂的质量体积比 g mL 为1: O. 5 3. 5。
所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再将所述混合体系以I 2°C /分钟的速度加热至60 80°C，然后在该温度下回流10 60分钟，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系。
所述冷却重结晶步骤为先将所述加热回流步骤得到的回流体系自然冷却至 40°C,然后用冰盐水冷却至10 18°C,再在该温度下重结晶60 180分钟,重结晶后,所述冷却重结晶步骤结束，所述冷却重结晶步骤的产品为重结晶混合物。
所述分离干燥步骤为先将所述重结晶步骤得到的重结晶混合物离心分离以得到固体物质，再将该固体物质于100 105°C下干燥I 3小时，干燥结束后，所述分离干燥步骤结束，所述分离干燥步骤的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。
干燥前，将所述固体物质于常温下用乙醇洗涤。
所述开环工艺为先在搅拌状况下将薯蓣皂素加入到冰醋酸和醋酐的混合溶液中，然后加热使薯蓣皂素开环，以得到开环物混合液；所述氧化工艺为先将三氧化铬、醋酸钠、醋酸、水按一定比例加入到所述开环物混合液中，再在室温下反应，以得到氧化物混合液；所述水解工艺为将所述氧化物混合液加热水解，以形成水解混合液；所述萃取浓缩工艺为先向所述水解混合液中加入环己烷萃取，再对所述环己烷萃取液进行减压蒸馏以得到醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品。
所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺的反应条件分别为所述开环工艺的反应条件为开环反应压力在一 O. 07MPa以下，开环反应温度为192 210°C，开环反应时间40 50分钟；所述氧化工艺的反应条件为氧化反应时间为20 50分钟；所述水解工艺的反应条件为水解温度为75 120°C，水解时间为30 90分钟； 所述萃取浓缩工艺的反应条件为萃取温度为40 70°C，萃取时间10 30分钟，减压蒸馏温度为60 80°C，减压蒸馏时间20 50分钟；所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺中各物料的用量分别为所述开环工艺中薯蓣皂素、冰醋酸与醋酐的质量比为1: O. 5 1. 5 O. 8 1. 9; 所述冰醋酸的质量百分比浓度> 98%，所述醋酐的质量百分比浓度> 98% ；所述氧化工艺中薯蓣皂素、三氧化铬、醋酸钠、醋酸与水的质量比为1: 0.2 0.6 O. 2 O. 5 O. 5 O. 8 O.1 O. 2 ;所述三氧化铬的质量百分比浓度彡98%，所述醋酸钠的质量百分比浓度为55% 56%，所述醋酸的质量百分比浓度为70% 80% ; 所述萃取 浓缩工艺中薯蓣皂素与环己烷的质量体积比g : mL为1: 9 13。
本发明的原理说明如下本发明一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法选用了由二氯甲烷和醇类组成的混合溶剂作为醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的精制溶剂，通过改变混合溶剂中二氯甲烷与醇类的组成和配比可以改变精制溶剂的极性，将混合溶剂的极性调节到合适的极性范围；选用极性在该合适的极性范围内的混合溶剂时，杂质在该混合溶剂中的溶解度较高，但醋酸妊娠双烯醇酮酯在该混合溶剂中的溶解度较低，从而能够在有效提高醋酸妊娠双烯醇酮酯产品纯度的同时保证产品的高收率。
实施例1 :醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的合成工艺在现有技术中属于成熟工艺，本发明采用的醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的合成工艺优选以下方法本方法以薯蓣皂素为原料，依次进行以下步骤开环在搅拌状况下，将薯蓣皂素加入到由醋酐和冰醋酸组成的混合溶液中反应得到开环物混合液，反应压力在一 O. 07MPa以下，温度为192 210°C，反应时间40 50分钟， 薯蓣皂素、冰醋酸与醋酐的质量比为1: O. 5 1. 5 O. 8 1. 9，冰醋酸的质量百分比浓度彡98%，醋酐的质量百分比浓度彡98% ；氧化将三氧化铬、醋酸钠、醋酸溶液和水加入到上述开环物混合液中反应得到氧化物混合液，反应时间为20 50分钟，薯蓣皂素、三氧化铬、醋酸钠、醋酸和水的质量比为 I O. 2 O. 6 O. 2 O. 5 O. 5 O. 8 O.1 O. 2，三氧化铬的质量百分比浓度彡98%， 醋酸钠的质量百分比浓度为55% 56%，醋酸的质量百分比浓度为70% 80% ;水解将上述氧化物混合液加热至75 120°C，水解反应30 90分钟得到水解混合液；萃取浓缩先在40 70°C下向上述水解混合液中加入环己烷萃取10 30分钟，得到环己烷萃取液，然后将该环己烷萃取液于60 80°C下减压蒸馏20 50分钟以除去环己烷，得醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，薯蓣皂素与环己烷的质量体积比g mL为1: 9 13。
上述方法合成得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品即为本发明精制工艺所采用的原料。
醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的精制加热回流先将采用上述方法得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品加入到由二氯甲烷和醇类组成的混合溶剂中形成混合体系，所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品与混合溶剂的质量体积比g HiL为1: O. 5 3. 5，所述二氯甲烷与醇类的体积比为1: 1，所述醇类是甲醇、 乙醇或丙醇，再将该混合体系以I 2°C /分钟的速度加热至60 80°C，在该温度下回流 10 60分钟形成回流体系；冷却重结晶先将上述回流体系自然冷却至40°C，然后用冰盐水冷却至10 18°C，再在该温度下重结晶60 180分钟，得到重结晶混合物；分离干燥先将上述重结晶混 合物进行离心分离得到固体物质，再将该固体物质在常温下用乙醇洗涤，最后将洗涤后的固体物质于100 105°C下干燥I 3小时，即可得醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。醋酸妊娠双烯醇酮酯的收率为70. 0%，纯度为99. 0%。
实施例2 步骤同实施例1，不同的是二氯甲烷与醇类的体积比为1: 3.6。最后得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的收率为67. 0%，纯度为99. 4 %。
实施例3 步骤同实施例1，不同的是二氯甲烷与醇类的体积比为1: 4。最后得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的收率为68. 0%，纯度为99. 5 %。
实施例4 步骤同实施例1，不同的是二氯甲烷与醇类的体积比为1: 7。最后得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的收率为72. 0%，纯度为99. 2 %。
权利要求
1.一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，该方法依次包括开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺与精制工艺，所述开环工艺采用的原料包括薯蓣皂素，所述萃取浓缩工艺的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，所述精制工艺采用的原料包括醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，且精制工艺依次包括加热回流步骤、冷却重结晶步骤与分离干燥步骤，其特征在于 所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再对所述混合体系进行加热、回流操作，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系； 所述混合溶剂的组成成分为二氯甲烷与醇类，且醇类为甲醇、乙醇或丙醇。
2.根据权利要求1所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1:1 7。
3.根据权利要求2所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1: 4。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述加热回流步骤中所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品与混合溶剂的质量体积比g mL 为1: O. 5 3. 5。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述加热回流步骤为先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再将所述混合体系以I 2°C /分钟的速度加热至60 80°C，然后在该温度下回流10 60分钟，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系。
6.根据权利要求5所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述冷却重结晶步骤为先将所述加热回流步骤得到的回流体系自然冷却至40°C，然后用冰盐水冷却至10 18°C，再在该温度下重结晶60 180分钟，重结晶后， 所述冷却重结晶步骤结束，所述冷却重结晶步骤的产品为重结晶混合物。
7.根据权利要求6所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述分离干燥步骤为先将所述重结晶步骤得到的重结晶混合物离心分离以得到固体物质，再将该固体物质于100 105°C下干燥I 3小时，干燥结束后，所述分离干燥步骤结束，所述分离干燥步骤的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯产品。
8.根据权利要求7所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于干燥前，将所述固体物质于常温下用乙醇洗涤。
9.根据权利要求1、2或3所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述开环工艺为先在搅拌状况下将薯蓣皂素加入到冰醋酸和醋酐的混合溶液中，然后加热使薯蓣皂素开环，以得到开环物混合液；所述氧化工艺为先将三氧化铬、醋酸钠、醋酸、水按一定比例加入到所述开环物混合液中，再在室温下进行氧化反应，以得到氧化物混合液； 所述水解工艺为将所述氧化物混合液加热水解，以形成水解混合液； 所述萃取浓缩工艺为先向所述水解混合液中加入环己烷萃取，再对所述环己烷萃取液进行减压蒸馏以得到醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品。
10.根据权利要求9所述的一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，其特征在于 所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺的反应条件分别为 所述开环工艺的反应条件为开环反应压力在一 O. 07MPa以下，开环反应温度为192 210°C，开环反应时间40 50分钟； 所述氧化工艺的反应条件为氧化反应时间为20 50分钟； 所述水解工艺的反应条件为水解温度为75 120°C，水解时间为30 90分钟；所述萃取浓缩工艺的反应条件为萃取温度为40 70°C，萃取时间10 30分钟，减压蒸馏温度为60 80°C，减压蒸馏时间20 50分钟； 所述开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺中各物料的用量分别为 所述开环工艺中薯蓣皂素、冰醋酸与醋酐的质量比为1: O. 5 1. 5 O. 8 1. 9;所述冰醋酸的质量百分比浓度> 98%，所述醋酐的质量百分比浓度> 98% ； 所述氧化工艺中薯蓣皂素、三氧化铬、醋酸钠、醋酸与水的质量比为1: 0.2 ,0.6 O. 2 O. 5 O. 5 O. 8 O.1 O. 2 ;所述三氧化铬的质量百分比浓度彡98%，所述醋酸钠的质量百分比浓度为55% 56%，所述醋酸的质量百分比浓度为70% 80% ;所述萃取浓缩工艺中薯蓣皂素与环己烷的质量体积比g : mL为1: 9 13。
全文摘要
一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，该方法以薯蓣皂素为原料，依次经开环、氧化、水解、萃取浓缩和精制工艺得到醋酸妊娠双烯醇酮酯产品，所述精制工艺包括加热回流、冷却重结晶和分离干燥步骤。本发明选用了由二氯甲烷和醇类组成的混合溶剂取代传统的乙醇溶剂来实现醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品的精制，得到了纯度高、收率高、外观优良的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品；另外，精制工艺中乙醇洗涤步骤的加入也有利于提高醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的纯度；本发明操作简单、花费时间短、生产成本低、易于大规模的工业化生产。
文档编号C07J13/00GK103044513SQ20121055446
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者闻开学, 池汝安, 曹雪山, 张越非, 李勇, 余军霞, 徐志高, 肖春桥, 张美 申请人:湖北省丹江口开泰激素有限责任公司, 武汉工程大学