3β,21-二羟基-16α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种留体药物的化学制备方法，具体涉及一种化合物3β，21-二羟 基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 3β，21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯是一种重要的甾 体的中间体，可以用来合成氟可龙等产品。彼得罗·ν，威廉姆森· DM在文献《经修饰的 留体激素，第十一部分，16 α -皮质酮乙酸醋》（Petrow V，Williamson D Μ. 721. Modified steroid hormones. Part XI. 16 a -methyldeoxy-corticosterone acetate[J]. J. Chem. Soc. ,1959:3595-3597)中报道了一条合成该物质的方法，工艺路线如下：
[0003]
[0004] 化合物IV经过上溴、上碘、置换三步反应得到化合物I。但该文献中对于化合物 IV的合成方法并没有描述。而且，通过该方法合成化合物I的收率不足50%，且发明人在 重复该工艺过程中发现由化合物VI到化合物VII的反应中，副产物较多，对成品的纯化和 质量有较多不利的影响，不能满足工业化生产的要求。
[0005] 而对于D环16位甲基化的方法，经过文献检索，仅发现《有机化学杂志》在 1962,27(10) :3677-3680 中公开的由 Nathansohn G G、Donadelli F、Testa E 等在 16 β-甲基去氧皮质酮醋酸醋（Nathansohn G G, Donadelli F, Testa E，et al. 16 β-Me thyldesoxycorticosterone Acetate(16 β -Methyl D0CA)[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1962, 27(10) :3677-3680)中报道了如下方法，经过重氮化、热解、催化氢化三步 得到与化合物I类似的16 β甲基的结构。
[0006]
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法，它可以满足工业化生产的要求。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明化合物3β，21-二羟基-16 α -甲基孕 甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：
[0009] 以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0010] J- V 丄
[0011] 所述格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏 试剂，反应得到化合物III ;
[0012] 所述水解反应为：将化合物III溶于水解反应溶剂，加入无机碱，反应得到化合物 IV；
[0013] 所述上碘反应为：将化合物IV溶于上碘反应溶剂，加入催化剂、脱水剂、碘化试 剂，反应得到化合物V ;
[0014] 所述置换反应为：在置换反应溶剂中，化合物V与置换反应试剂反应，得到化合物 I，即3β，21_二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯。
[0015] 所述格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比为1:0. 1~ 0. 2:0. 1~0. 2:4~5 ;所述水解反应中化合物III :无机碱的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;所述 上碘反应中化合物IV :催化剂：脱水剂：碘化试剂的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~ 3〇
[0016] 所述格式反应溶剂是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂。所述卤化亚铜盐是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种。所述有机碱 是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种。所述格氏试剂是氯甲基镁、溴甲基镁中的任 意一种。
[0017] 所述水解反应溶剂是醇类、酮类中的任意一种或任意二种的混和溶剂；所述无机 碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种。
[0018] 所述上碘反应溶剂是低级脂肪醇、卤代烃类中的任意一种或任意二种的混和溶 剂；所述碘化试剂由单质碘、甲醇、氧化钙配制而成；所述脱水剂为氧化钙；所述催化剂为 无水氯化钙。
[0019] 所述置换反应溶剂是低级脂肪醇、酮类、醚类、酰胺类中的任意一种或任意二种的 混和溶剂；所述置换反应试剂是醋酸钾与DMF的组合、醋酸钠与DMF的组合或醋酸与三乙胺 的组合中的任意一种。
[0020] 所述格氏反应的反应温度为-20°c~20°C ;所述水解反应的反应温度为0°C~ 60°C ;所述上碘反应的反应温度为0°C~60°C ;所述置换反应的反应温度为20°C~80°C。
[0021] 所述制备方法具体包括以下步骤：
[0022] 第一步，格氏反应；
[0023] 将化合物II溶于四氢呋喃，加入氯化亚铜、三乙胺，滴加氯甲基镁，-20~20°C保 温反应完全，经后处理得化合物III ;格氏反应中化合物II :氯化亚铜：三乙胺：氯甲基镁 的摩尔比为1 :〇· 1~〇· 2 :0· 1~0· 2 :4~5 ;
[0024] 第二步，水解反应；
[0025] 将化合物III溶于甲醇，滴加氢氧化钠的水溶液，0~60°C保温反应完全，经后处 理得化合物IV ;水解反应中化合物III :氢氧化钠的摩尔比为1 :0. 5~I. 0 ;
[0026] 第三步，上碘反应；
[0027] 在干燥的反应罐中投入无水氯化钙、甲醇、化合物IV、氧化钙，避光滴加碘液，滴完 后继续于〇~6(TC保温反应完全，经后处理得化合物V ;上碘反应中化合物IV :无水氯化 钙：氧化钙：碘的摩尔比为1:0. 5~1. 0:1. 1~1. 3:2~3 ;
[0028] 第四步，置换反应；
[0029] 将丙酮加入反应容器中，投入醋酸、三乙胺、化合物V，20~80°C保温反应完全，经 后处理得化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕留-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I);置换反 应中化合物V :醋酸：三乙胺的摩尔比为I :2. 0~2. 5 :2. 5~3. 0。
[0030] 本发明可以达到的技术效果是：
[0031] 本发明以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏、水解、上碘、置换四步反 应合成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸醋，提供了一条全新的合 成3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的路线。
[0032] 本发明的合成方法原料易得，没有使用到昂贵的物料，工艺简单，操作简便，成本 低，适合工业化生产。
[0033] 本发明的合成方法摩尔收率高，所得产品质量好，大幅降低了成本；同时杂质减 少，相应地减少了带入后续合成步骤的杂质。由于对药品杂质的控制是保证用药安全的重 要环节，本发明的路线较短，不含后续步骤难以除去的杂质，这从另一方面使得本发明的技 术更符合药物的工业化生产。
【具体实施方式】
[0034] 本发明化合物3β, 21-二羟基-16 α-甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯的制 备方法，以化合物孕酮醋酸酯（II)为起始原料，经过格氏反应、水解反应、上碘反应、置换 反应，得到化合物3 β，21-二羟基-16 α -甲基孕甾-5-烯-20-酮-21-醋酸酯（I)，路线如 下：
[0035]
V I
[0036] 格式反应为：将化合物II溶于格式反应溶剂，加入卤化亚铜盐、有机碱、格氏试 剂，反应得到化合物III ;格式反应中化合物II :卤化亚铜盐：有机碱：格氏试剂的摩尔比 为 1:0. 1 ~0· 2:0. 1 ~0· 2:4 ~5 ;
[0037] 格式反应溶剂可以是四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、乙醚中的任意一种或任意二种 的混和溶剂；
[0038] 卤化亚铜盐可以是溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜中的任意一种；
[0039] 有机碱可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的任意一种；
[0040] 格氏试剂可以是氯甲基镁、溴甲基镁中的任意一种；
[0041] 格氏反应的反应温度为-20 °C~20 °C。
[0042] 水解反应为：将化合物