选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化 合物的方法。
【背景技术】
[0002] 留体类化合物，特别是留体激素类是一类重要的生理调节剂，并开发成为一类起 特殊药理作用的药物。可用调节糖、脂肪、蛋白质、水盐等的代谢，维持电解质平衡，抗炎，治 疗女性绝经后的骨质疏松，避孕等。
[0003] 留体类化合物结构为环戊烷并多氢菲，绝大部分结构中含有4-烯-3-酮官能团， 常常是这类化合物的生理及药理活性的重要组成部分。选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮甾 体化合物是合成4-烯-3-酮留体化合物的方法之一，并且有大量的文献资料及专利报道， 如US2697106和US20070082876两篇美国专利是最具代表的专利。专利US2697106采用钯 炭及强碱催化，氢气还原的方法完成了选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体，还原过程通 过控制氢气用量得以实现，收率最高报道为85%。专利US20070082876则是采用钯-碳酸钙 作为催化剂，通过控制氢气用量实现了选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体为4-烯-3-酮 甾体，收率最高报道为88%。
[0004] 申请人分别以6-去氢黄体酮及6-去氢胆留烯酮为原料，按照上述两篇专利的 实例进行方法验证，反应进展与报道一致，除得到相应产品，也产生了与专利报道相符的 杂质。但是收率较低，达不到专利报道的数值，更换催化剂，并重复了 3次，收率都不超过 60%。此外，上述两篇专利所公开的还原方法还存在很大的安全隐患。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的问题是提供一种选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物 的方法，不但解决了收率不高的问题，而且还避免了使用氢气的安全隐患。
[0006] 本发明所说的4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的结构式为
[0007]
【主权项】
1. 一种选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其反应式如下：
该反应包括以下步骤： 1) 反应釜中加入4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物、液体溶剂、催化剂和还原剂，氮气保 护，搅拌升温至回流；所述的还原剂是氢供体，所述氢供体是不包括氢气且可提供活泼氢离 子的物质； 2) 回流反应3?10小时； 3) 回流反应完毕，滤除催化剂，得滤液； 4) 滤液加热，蒸馏溶剂； 5) 步骤4)后加入纯化水； 6) 降温，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得到4-烯-3-酮留体化合物晶体。
2. 根据权利要求1所述的选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征 在于：所述步骤1)中的氢供体为甲酸、甲酸铵或水合肼。
3. 根据权利要求1或2所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其 特征在于：步骤1)中4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物：催化剂：氢供体的摩尔比为 I. 0 : 0· 05 ?0· 5 : 1. 5 ?3. 0〇
4. 根据权利要求3所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征在于： 所述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；催化剂为钯炭或雷尼镍；步骤2) 中回流反应温度为60?120 °C。
5. 根据权利要求3所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征在于： 步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85?90%。
6. 根据权利要求4所述的选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征 在于：步骤5)加入纯化水的量是4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的4?7倍体积量。
7. 根据权利要求4所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征在于： 步骤6)中降温至5?20 °C。
8. 根据权利要求4所述的选择性还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征 在于：步骤6)中洗涤用纯化水量是4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的2?3倍体积量。
9. 根据权利要求4所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征在于： 所述4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物是6-去氢黄体酮，选择性还原得到的4-烯-3-酮甾 体化合物晶体是黄体酮，所述的氢供体是甲酸，所述的液体溶剂是异丙醇，所述的催化剂是 雷尼镍，回流反应温度为76?80°C。
10. 根据权利要求4所述的还原4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物的方法，其特征在于： 所述4, 6-共轭双烯-3-酮留体化合物是6-去氢睾酮，择性还原得到的4-烯-3-酮甾体 化合物晶体是睾酮，所述的氢供体是甲酸铵，所述的液体溶剂是正丁醇，所述的催化剂是钯 炭，回流反应温度为113?116°C。
【专利摘要】本发明属于化学制药领域，是一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，解决了用氢气还原收率较低的问题，其方法主要包括以下步骤：1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂、还原剂氢供体；氮气保护，搅拌升温至回流；2)回流反应3～10小时；3)待反应完毕，滤除催化剂；4)蒸馏溶剂；5)蒸馏后加入纯化水；6)降温、抽滤、洗涤，干燥后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。
【IPC分类】C07J7-00, C07J9-00, C07J1-00
【公开号】CN104530166
【申请号】CN201410735342
【发明人】张佳, 陈峙, 胡海军
【申请人】陕西汉江药业集团股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月4日