一种17,21-双羟基甾体衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本专利涉及一种17, 21-双羟基留体衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 17, 21-双羟基是留体化合物的重要官能团，很多留体化合物具有17, 21-双羟基 或相应酯的结构，例如：地塞米松、双氟美松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、卤米松、甲泼尼 龙、阿氯米松、帕拉米松、醋丙甲泼尼龙、依碳酸氯替泼诺等。因此留体17, 21-双羟基物的 制备非常重要。
[0003] 文献"J. Org. Chem. 1986, 51，4323-4325"报道了在(TC下，将间氯过氧苯甲酸 (mCPBA，3当量）的二氯甲烷溶液缓慢滴加到甾体烯醇硅醚14 (1当量）和KHCO3 (过量）的 二氯甲烷混合溶液中，反应1. 5小时，然后加入IN HCL/THF溶液，有固体析出，分离得到产 物可的松1，分离产率83%。如果稍微调整反应条件，在室温下将过量的mCPBA和KHCO3的 二氯甲烷混合溶液与烯醇硅醚14的二氯甲烷溶液反应，得到产物15,收率50%。具体如图 1所示。
[0004] 文献"J. Org. Chem. 1986, 51，4323-4325"报道了在(TC下，将间氯过氧苯甲酸 (mCPBA，3当量）的二氯甲烷溶液缓慢滴加到甾体烯醇硅醚14(1当量）和KHC03(过量）的 二氯甲烷混合溶液中，反应1. 5小时，然后加入IN HCL/THF溶液，有固体析出，分离得到产 物可的松1，分离产率83 %。如果稍微调整反应条件，在室温下将过量的mCPBA和KHC03的 二氯甲烷混合溶液与烯醇硅醚14的二氯甲烷溶液反应，得到产物15,收率50%。具体如说 明书附图1所示。
[0005] 文献"J. Am. Chem. Soc. 1989, 111，6257-6256"也报道了上述的反应，同时也报道了 当将3. 0当量的mCPBA加入化合物51与过量KHCO3的混合溶液中，得到化合物3 ;在不存 在KHCO3的情况下，mCPBA与化合物51反应生成化合物54 ;然而，当化合物51加入到过量 KHCO3和2. 5当量mCPBA的混合溶液中，以68%的收率得到了化合物55,并提到化合物55 可能是通过化合物3或者化合物54的Baeyer-Villiger氧化得到。具体如说明书附图2 所示。
[0006]
[0007] 另外，文献"Organic Syntheses，Coll.Vol.9，p.564(1998) ; Vol. 73, P. 123(1996) "也报道了以留体烯醇硅醚2为起始物制备17, 21-双羟基留体衍生物3,制备方法与上述文 献的报道相似。
[0008]
[0009] 上述甾体烯醇硅醚化合物是以相应的16-烯-3,17-二羰基甾体化合物与硅烷化 试剂反应得到。
[0010] 关于以其他留体烯醇硅醚化合物为起始物制备相应留体17, 21-双羟基物的 方法，文献报道的很少。例如以下式所示的烯醇硅醚化合物I为起始物制备相应甾体 17, 21-双羟基物的方法，目前还没有文献报道。烯醇硅醚化合物I是非常重要的留体中间 体，如果能以烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟基物，然后继续将9, 11位转化为 11位羟基，9位氟化合物，则可以得到一系列重要甾体化合物，例如：地塞米松、双氟美松、 卤米松、阿氯米松、帕拉米松等。
[0011]
[0012] Y 为 H、F、C1 或 CH3
[0013] HR3为1-6个C的烃基
[0014] I
【发明内容】
[0015] 本发明涉及一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物 III的方法，其特征是反应步骤如下：
[0016]
[0017] Y 为 H、F、Cl 或 CH3
[0018] HR3为1-6个C的烃基
[0019] 步骤一：在0_25°C下化合物I的有机溶液与mCPBA和碳酸盐的混合有机溶液反应 得到化合物II，化合物I、mCPBA和碳酸盐的投料摩尔比为1:2-3. 5:3-7 ;
[0020] 步骤二：化合物II在pH值为1~4的酸性有机溶剂/水溶液中脱去硅烷基得到 化合物III。
[0021] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是在〇~5°C下，化合物I的有机溶液与mCPBA和碳酸盐的混合有机溶液反 应得到化合物II。
[0022] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是所述的碳酸盐选自KHC03、NaHC03、K2CO 3或Na2CO315
[0023] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是所述的酸性有机溶剂/水溶液选自盐酸、醋酸、硫酸或磷酸的有机溶剂/ 水溶液，所述的有机溶剂选自Cl~C5的烷基醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃。
[0024] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是所述化合物I的有机溶液采用5~30倍的有机溶剂溶解化合物I得到； 所述mCPBA和碳酸盐的混合有机溶液采用10~40倍的有机溶剂溶解mCPBA，然后加入碳酸 盐得到；上述倍数以体积/重量比计算。
[0025] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是所述化合物I的有机溶液采用10倍的有机溶剂溶解化合物I ;所述mCPBA 和碳酸盐的混合有机溶液采用20倍的有机溶剂溶解mCPBA，然后加入碳酸盐得到。
[0026] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是步骤一中所述的有机溶液为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的溶液；步骤二中 所述的有机溶剂选自Cl~C5的烷基醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃。
[0027] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是：
[0028] 步骤一：在0_5°C下将化合物I的二氯甲烷溶液与mCPBA和碳酸盐的二氯甲烷混 合溶液反应得到化合物π，化合物I、mCPBA和碳酸盐的投料摩尔比为1:2-3. 5:3-7,所述的 碳酸盐选自 KHCO3、NaHCO3、K2CO3 或 Na2CO3 ;
[0029] 步骤二：化合物II在pH值为1~4的酸性有机溶剂/水溶液中脱去硅烷基得到 化合物III，所述的酸性有机溶剂/水溶液选自盐酸、醋酸、硫酸或磷酸的有机溶剂/水溶 液，所述的有机溶剂选自Cl~C5的烷基醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃。
[0030] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是：
[0031] 步骤一：在0_5°C下将化合物I的5~30倍二氯甲烷溶液与mCPBA和碳酸盐的 10~40倍二氯甲烷混合溶液反应得到化合物II，化合物I、mCPBA和碳酸盐的投料摩尔比 为1:2-3. 5:3-7,所述的碳酸盐选自KHCO3、NaHC03、K2CO 3或Na2CO3 ;上述倍数以体积/重量 比计算。
[0032] 步骤二：化合物II在pH值为1~4的酸性有机溶剂/水溶液中脱去硅烷基得到 化合物III，所述的酸性有机溶剂/水溶液选自盐酸、醋酸、硫酸或磷酸的有机溶剂/水溶 液，所述的有机溶剂选自Cl~C5的烷基醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃。
[0033] 所述的一种以留体烯醇硅醚化合物I为起始物制备17, 21-双羟留体化合物III 的方法，其特征是：
[0034] 步骤一：在0_5°C下将化合物I的10倍二氯甲烷溶液与mCPBA和碳酸盐的20 倍二氯甲烷混合溶液反应得到化合物II，化合物I、mCPBA和碳酸盐的投料摩尔比为 1:2-3. 5:3-7,所述的碳酸盐选自KHCO3、NaHCO3、K2CO 3或Na2CO3 ;上述倍数以体积/重量比 计算。
[0035] 步骤二：化合物II在pH值为1~4的酸性有机溶剂/水溶液中脱去硅烷基得到 化合物III，所述的酸性有机溶剂/水溶液选自盐酸、醋酸、硫酸或磷酸的有机溶剂/水溶 液，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环或四氢呋喃。
[0036] 在本发明中所述的mCPBA为间氯过氧苯甲酸。
[0037] 在实验研究中发现，步骤一中反应温度在0-25 °C范围，反应都可以进行，但是在 0~5°C下，反应效果更好，最终产物的收率和含量更高，例如实施例1-1、实施例1-2和实施 例 1-3。
[0038] 在实验研究中发现，步骤二中化合物II在pH值为1~4酸性溶液中脱去硅烷基得 到化合物III，酸性溶液的pH范围对反应的进程几乎影响，产率基本一致，例如实施例3-1 和实施例3-2。
[0039] 在实验研究中发现，在步骤一中，当采用10倍以上的有机溶剂溶解留体烯醇硅醚 化合物I以及采用20倍以上的的有机溶剂溶解mCPBA时，反应的效果更好，例如实施例 4-1、实施例4-2和实施例4-3。
[0040] 在实验研究中发现，无论是将起始物的有机溶液加入间氯过氧苯甲酸（mCPBA)与 碳酸盐混合溶液还是将间氯过氧苯甲酸（mCPBA)与碳酸盐混合溶液加入到起始物的有机 溶液，对反应