一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17α-乙炔基-17β-硝基酯衍生物（I）在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应，脱去17β-硝基酯得到，反应温度：25℃~溶剂回流温度；有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一种或多种。
【专利说明】-种17-乙炔基-16-烯留体衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于甾体合成【技术领域】，涉及17α-乙炔基-17β-硝基酯甾体衍生物脱 17 β -硝基酯制备17-乙炔基-16-烯甾体衍生物。
【背景技术】
[0002] 16, 17-环氧-孕留-4-烯-3,20-二酮及其衍生物是合成留体化合物的关键中间 体，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等留体药物，具有较高 的经济价值。现在工业生产16, 17-环氧-孕留-4-烯-3, 20-二酮及其衍生物常用的方法 是以孕留-5,16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯（简称双烯物）为原料制备。双烯物则 是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生产过程需要大量的硫酸，易对环境 产生大量污染；第二，随着我国环保意识的不断提高，近年来，国家加大了对皂素生产企业 的环保监管力度，淘汰了部分中小皂素生产企业，皂素供给趋紧，致使阜素价格2007年以 来持续上涨，已由2007年初的每吨13万元上涨至2012年每吨90余万元。皂素价格 的提高对皮质激素生产厂家的成本和生产经营带来极大影响；第三，薯蓣皂素的种植需大 量长时间的占用土地。因此，开发新的天然资源，寻找一种可替代双烯物的原料，能够以更 低的成本和更加环保的方法制备16, 17-环氧-孕留-4-烯-3, 20-二酮，对留体工业来说 具有重要的意义。
[0003] 上世纪七十年代，Marsheck，W. J.等（Appl. Microbiol. 23, 72,1972)及 Sih， C. J.等（J. Am. Chem. Soc. 87,1387,1965)利用大豆榨油后的下脚料--植物甾醇经过生物 法发酵以很高收率获得可用于生产留体药物的重要中间体1，4-雄留二烯-3,17-二酮（简 称ADD)和4-烯雄甾-3,17-二酮（简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比，4AD和 ADD原料基于工业废料，来源更为丰富稳固，价格更加便宜，生产过程中污染很小，是一种很 有优势的原料。同时，以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高，有利于提高甾体药物成品的 质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法，对于许多留体药物的生产技术水平 将会出现革命性的变革和大幅度的提高。
【权利要求】
1. 一种17-乙块基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征是将17 α -乙块 基-17 β-硝基酯留体衍生物（I)在含有一价银盐或一价铜盐的有机溶剂中反应，脱去 17 β -硝基酯得到，反应温度：25°C ~溶剂回流温度；有机溶剂选自非质子有机溶剂中的一 种或多种
2. 如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征是 所述的17 α -乙炔基-17 β -硝基酯甾体衍生物（I)为11 β -羟基-17 α -乙炔基-17 β -硝 基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11 β -羟基-17 α -乙炔基-17 β -硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、 11 α-羟基-17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11α-羟基-17 α-乙炔 基-17 β-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-4-烯-雄甾-3， 11-二酮或17 α-乙炔基-17 β-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3,11-二酮。
3. 如权利要求1所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征 是所述一价银盐或一价铜盐选自 AgN03、AgCl、AgF、AgBr、Agl、Ag2C03、CF 3C02Ag、CF3S03Ag、 Cufc、CuCl 或者 Cul。
4. 如权利要求3所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征 是所述一价银盐为AgN03。
5. 如权利要求1~4所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特 征是所述一价银盐或一价铜盐与17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留体衍生物（I)的投料比按 摩尔比计算为1 :50至1 :1。
6. 如权利要求5所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征 是所述一价银盐或一价铜盐与17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留体衍生物（I)的投料比按摩 尔比计算为3 :7。
7. 如权利要求1、2、3、4、6任一所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II)的制备 方法，其特征是所述反应温度为6(T70°C。
8. 如权利要求1、2、3、4、6任一所述的一种17-乙炔基-16-烯甾体衍生物（II)的制备 方法，其特征是所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈和四氢 呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚等醚类溶剂。
9. 如权利要求8所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征 是所述有机溶剂为四氢呋喃。
10. 如权利要求9所述的一种17-乙炔基-16-烯留体衍生物（II)的制备方法，其特征 是所述17 α -乙炔基-17 β -硝基酯留体衍生物（I)与溶剂四氢呋喃的投料比按重量体积 比计算为1:10至1 :3。
【文档编号】C07J75/00GK104292287SQ201310297684
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】王淑丽, 郑彤, 谢淑凤 申请人:天津金耀集团有限公司