制备依泽替米贝的方法
【专利摘要】本发明涉及依泽替米贝的制备方法。该制备方法是基于用于制备依泽替米贝中的一种新颖醇类中间物的出乎意料的发现，其结构如下所示：该醇类中间物可藉由廉价的方法，例如结晶化，被纯化，且可在噁唑烷酮中间物形成前使用一种廉价的立体选择性还原剂而制备。
【专利说明】制备依泽替米贝的方法
[0001]发明背景
[0002]依泽替米贝(ΕΖΕ--ΜΙΒΕ)为一种降低血浆胆固醇位准之药物，其具有包括多达三个手性中心的化学结构。因此，其合成为具有挑战性者。
[0003]制备依泽替米贝的一个低效率方法被叙述于Thiruvengadam et al., U.S.专利5，561，227号中。其涉及一低产率的立体选择性还原反应，即于最后步骤中氮杂环丁酮(azetidinone)中间物的羰基还原至羟基的还原反应。
[0004]藉由揭示于Thiruvengadam et al., U.S.专利6，207，822号的方法，可达成依泽替米贝的较高产率。于此更为有效的方法中，在氮杂环丁酮中间物形成前而在噁唑烷酮(oxazolidinone)中间物形成之后,该羰基被立体选择性还原成一醇类产物。然而,此方法使用昂贵的Corey-Baksh1-Shibata ( “CBS”)立体选择性还原剂。另外，难以藉由习知方法，例如结晶化而纯化该醇类产物。见People et al.，国际申请公开2005/066120号。其藉由昂贵方法的纯化，例如手性层析，不但增加成本亦降低产率。
[0005]有需要开发一立体选择性制备依泽替米贝的高产率且具成本效益的方法。
发明概要
[0006]本发明的方法是基于用于制备依泽替米贝中的一种新颖醇类中间物的出乎意料
的发现，其结构如下所示:
[0007]
【权利要求】
1.一种制备式(I)的化合物的方法:
2.如权利要求1所述的方法，其中A1是O或S。
3.如权利要求2所述的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；且各个&、1?4，及1?5为!1。
4.如权利要求3所述的方法，其中R2是异丙基或苯基。
5.如权利要求4所述的方法，其中该式(II)的化合物是藉由下述步骤制备:
6.如权利要求2所述的方法，其中各个A1及A2是O。
7.如权利要求6所述的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各个r3、r4，&r5Sh。
8.如权利要求7所述的方法，其中R2是异丙基或苯基。
9.如权利要求8所述的方法，其中该式(II)的化合物是藉由下列步骤而制备:
10.如权利要求1所述的方法，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基，或二苯基甲基；及各个R3、R4、R5及R6为H。
【文档编号】C07C235/34GK103450065SQ201310296900
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年7月15日 优先权日:2013年7月15日
【发明者】李文森, 刘来悦, 唐艾臣, 王艳敏, 王海龙, 於万松 申请人:和鼎（南京）医药技术有限公司