一种同时提高n,o—双(三甲硅基)乙酰胺的纯度与收率的生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种同时提高N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的纯度与收率的生产方法， 属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] N，0-双（三甲硅基）乙酰胺（以下简称为BSA)，BSA产品作为重要的医药中间 体，用于制备头孢类药物及其中间体，如合成头孢匹胺酸、合成丙二醇头孢曲嗪、合成7-A 甲氧基-7-氨基-3-甲基四氨唑硫甲基头孢烷酸二甲基酯、合成70-氨基-7a-甲氧 基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯等；合成选择性 胆固醇吸收抑制剂原料药依泽替米贝；作为色谱载体的钝化和样品极性基团的改性剂，对 多种使用常规色谱分析不能进行定性、定量分析的化合物进行分析得到满意的结果。近些 年随着我国有机硅化学技术的迅速完善、发展，使有机硅化合物作为药物合成试剂以及中 间体的相关性研究得到了普遍重视。BSA在有机合成中日益得到广泛应用，特别是对化合物 结构中含不饱和键、羟基、羰基、羧基、氨基及其它官能团的保护，BSA发挥了更加重要的作 用。
[0003]BSA还是最常用的三甲基硅型保护剂，主要用于氨基酸、竣酸、醇和酰胺的硅烷化 保护，是中性硅烷化保护剂，具有低毒、易反应、易除去等性质，在分析化学、有机合成、药物 及天然物质改性等方面的应用日益受到重视。
[0004] 现有技术存在的不足，概括如下： (1) 反应时间长； (2) 反应温度高； (3) 产品BSA纯度低，纯度最高不超过99. 4% ;用于分离并检测癌细胞的MEMS细胞捕获 芯片在使用中必须使用纯度99. 5 (GC) %以上的BSA，否则检测结果没有任何意义；其它几个 注射用头孢类抗生素合成必须使用纯度99. 5(GC)%以上的BSA，否则肌体注射后副反应尤 其是重度副反应频频发生甚至出现死亡； (4) 产品中杂质含量高； (5 )产品收率较低，现有技术的收率最高不超过90%，原料转化率低； (6)产品贮存稳定性差，放置一段时间产品出现颜色变黄、有絮状物等。
【发明内容】
[0005] 本发明为解决以上技术问题，提供一种同时提高N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的纯 度与收率的生产方法，以实现以下发明目的： (1) 反应时间短； (2) 降低反应和精馏时的冷凝液温度，将反应温度降低为40°C以下；精馏时时接收成 品冷凝液温度降低至73°C; (3) 产品BSA纯度提高到99. 5%(GC)以上； (4) 减少杂质数量，减少杂质含量，尤其降低产品中胺含量； (5) 提高产品收率和原料转化率； (6) 产品贮存稳定性好。
[0006] 为解决以上技术问题，本发明采用的技术方案如下： 一种同时提高N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的纯度与收率的生产方法，包括三甲基氯硅 烷的准备、加料、合成反应、蒸馏；所述蒸馏包括蒸馏得前馏分、蒸馏得成品。
[0007] 以下是对上述技术方案的进一步改进： 所述蒸馏得前馏分，包括第一前馏分的收集和第二前馏分的收集，真空度达 0. 082-0. 086MPa时，温度〈68°C的冷凝液作为第一前馏分；保持真空度并截取真空度为 0. 096~0. 099MPa，再次开启蒸汽阀门后，所得68. 1-70°C的冷凝液为第二前馏分。
[0008] 所述蒸馏得成品，气相温度70. 1_73°C所得冷凝液为成品。
[0009] 所述三甲基氯硅烷的准备，按照三甲基氯硅烷与乙酰胺的摩尔比为2. 11-2.22:1， 将三甲基氯硅烷按照抽到三甲基氯硅烷高位槽，开始加料前保持三甲基氯硅烷高位槽的真 空度为 〇? 001-0. 〇〇5MPa。
[0010] 所述加料，将乙酰胺、三乙胺、催化剂加入合成釜，开启搅拌，搅拌器转速设定为 85-100RPM，搅拌45-55分钟后，调整合成釜真空度为0. 01-0. 025MPa。
[0011] 所述乙酰胺与三乙胺摩尔比1 :2. 24-2. 33。
[0012] 所述催化剂为2, 6-二甲基苯胺、咪唑；所述2, 6-二甲基苯胺用量为乙酰胺重量的 0. 17-0. 57%〇
[0013] 所述咪唑用量为乙酰胺重量的0? 18-0. 64%。
[0014] 所述合成反应，三甲基氯硅烷滴加完毕，继续保持反应温度为33_39°C，保持合成 釜真空度为0. 01-0. 〇25MPa，循环栗继续循环120-150分钟，反应结束。
[0015] 本发明催化剂的选择，经过多次试验，确定了使用二甲基苯胺为主催化剂，其中 2, 6-二甲基苯胺为优选使用，其它如2, 5-二甲基苯胺、3, 4-二甲基苯胺、2, 3-二甲基苯胺 亦可使用；同时，选定咪唑作为辅助催化剂，咪唑沸点较高，成品分离时与BSA沸点差距大， 易分离。
[0016] 本发明的有益效果为： (1)本发明方法，在低真空条件下反应，反应速度加快，本发明反应时间（从开始加料 到反应完毕），反应时间为4-4. 5小时，现有技术中工业化生产工艺一般为8-18小时。 [0017] (2)本发明方法，反应温度由现在的40-65°C降低为为33-39°C;精馏温度，接收成 品冷凝液温度由90°C降低至73°C，显著减少了成品BSA的分解、聚合等其它副反应。
[0018] (3)本发明制备的产品BSA，产品纯度提高到99. 58-99. 66%。
[0019] (4)本发明制备的产品BSA，杂质数量及含量减少，胺含量为0. 20-0. 25%。
[0020] (5)本发明方法，收率高，BSA的单程收率达93. 42-93. 7%，国内现有收率不超过 90% ;原料转化率高，原料转化率较现有技术提高3%以上。
[0021] (6)解决产品贮存稳定性差的问题 本发明制备的产品，贮存稳定性好，贮存一年后产品纯度为99. 47-99. 57%(GC)，外观为 无色透明液体，无絮状物。国内同类产品贮存稳定性差，贮存一年后纯度下降3%，且产品为 微黄到淡黄色，甚至出现絮状物。
[0022] ( 7 )在反应釜底部出口连接循环栗，在开始滴加三甲基氯硅烷后即开启循环栗，与 反应釜搅拌器协同作用，强化了物料混合的程度，促进了传热传质；在循环栗后接两台过滤 器，一台用于粗过滤(过滤精度100-200目），一台用于细过滤(过滤精度300-400目），滤除 生成的三乙胺盐酸盐，体系在均相条件下反应，物料接触更加充分，反应效果好。
[0023] (8)确定三甲基氯硅烷、三乙胺和乙酰胺原料最佳配比，确定其它两种催化剂的最 佳用量；确定三甲基氯硅烷加入方式，减少三甲基氯硅烷与水分等的接触，减少三甲基氯硅 烷水解。
[0024] (9)避免合成过程中BSA的分解：鉴于BSA合成时反应过程的特殊性以及成品BSA 和氯化氢作用易分解生成其它化合物或硅-氮-氧的聚合物，反应过程中必须尽快将氯化 氢中和掉或移出系统。
[0025] (10)减少管路的堵塞，并且克服因管路的堵塞造成的反应速度下降：反应生成的 三乙胺盐酸盐由于颗粒较细，易聚集，很容易堵塞管路，并且存在于反应体系中影响三甲基 氯硅烷和乙酰胺的反应速度。
【附图说明】
[0026] 以下结合附图及实施方法对本发明的工艺流程及设备做进一步的描述。
[0027] 图1为BSA合成工艺流程示意图； 图中：1_三甲基氯硅烷高位槽；2-第一管路视盅；3-合成釜；4-循环栗；5-第一过滤 器；6-第二过滤器；7-蒸馏釜；8-填料塔；9-冷凝器；10-前馏分接收罐；11-成品接收罐； 12-水力喷射真空栗；13-油封式机械真空栗；14-第一压力(真空度)就地指示装置；15-第 一温度就地指示装置；16-第二温度就地指示装置；17-第二管路视盅。18-第二压力（真空 度）就地指示装置；19-第三压力(真空度）就地指示装置。
【具体实施方式】
[0028] 以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用 于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0029] 实施例1 一种同时提高N，0-双（三甲硅基）乙酰胺的纯度与收率的生产方法 反应在1000LII内进行，合成步骤如下： (1)三甲基氯硅烷的准备 用真空将350kg(3222mol)三甲基氯硅烷抽到三甲基氯硅烷高位槽1，开始加料前保持 三甲基氯硅烷高位槽1微负压，保持真空度0. 001-0. 〇〇5MPa。
[0030] (2)加料 将 90kg(1524mol)乙酰胺、345kg(3409mol)三乙胺、0. 15kg2, 6-二甲基苯胺与 0. 25kg咪唑加入合成釜3,开启搅拌，搅拌器转速设定为85RPM，搅拌45分钟后，调整合成釜3真空 度为 0? 01-0. 015MPa。
[0031] (3)加入三甲基氯硅烷 将三甲基氯硅烷高位槽1调整为常压，向釜内滴加三甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷加料 口必须浸没在合成釜3液位以下20-35mm处，开始向合成釜