作为mglur5变构调节剂的乙炔基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中U是N或CH，R8是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；Y是-N(R4)-、-O-或-C(R5R5’)-；其中，R4是氢或低级烷基，且R5／R5’独立地是氢、羟基、低级烷基或低级烷氧基；V是-N(R6)-或-C（R7R7’)，其中，R6是氢或低级烷基，且R7／R7’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；R1是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代；m是0或1；在m是1的情况下，R3／R3’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；n是0或1；在n是1的情况下，R2／R2’彼此独立地是氢、低级烷基、CH2-低级烷氧基或者可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基；或者如果m是1且n是0，则R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；或者如果m是1且n是1，则R2和R3或R3和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基；或涉及它们的药用酸加成盐，外消旋混合物，或其对应的对映体和／或光学异构体和／或立体异构体。发现了通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体亚类型5（mGluR5)的变构调节剂。
【专利说明】作为MGLUR5变构调节剂的乙炔基衍生物
[0001]本发明涉及式I的乙炔基衍生物
[0002]
【权利要求】
1.式I的乙炔基衍生物
2.根据权利要求1的式1-1的乙炔基衍生物
3.根据权利要求1或2的式1-1的乙炔基衍生物，所述化合物是 4，4- 二甲基-1- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮 6，6- 二甲基-3- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)- [1，3]噁嗪烷_2_酮 3，4，4-三甲基-1- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮 1-[6- (4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮 1-[6- (3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮 3，4，4-三甲基-1- (6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮 1-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4，4- 二甲基-吡咯烷-2-酮 5，5- 二甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)_吡唑烷-3-酮 4，4- 二甲基-1 - (6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮 3，4，4-三甲基-1- (2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)-咪唑啉-2-酮 3-乙基-4，4- 二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)_咪唑啉-2-酮 1，5，5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮 2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)_吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮 2-[6-(2，5- 二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮 2- [6- (3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5- 二甲基-吡唑烷-3-酮，或 2-[6- (2，5- 二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5- 二甲基-吡唑烷-3-酮。
4.根据权利要求1的式IA的乙炔基衍生物，
5.根据权利要求1或4的式IA的乙炔基衍生物，所述化合物是: 4，4- 二甲基-1- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡咯烷-2-酮 3，4，4-三甲基-1- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮 1-[6- (4-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮 1-[6- (3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-3，4，4-三甲基-咪唑啉-2-酮 3，4，4-三甲基-1- (6-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-咪唑啉-2-酮 1-[6- (3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-4，4- 二甲基-吡咯烷-2-酮 4，4- 二甲基-1- (6-苯基乙炔基-嘧啶-3-基)-吡咯烷-2-酮 3，4，4-三甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)_咪唑啉-2-酮，或 3-乙基-4，4- 二甲基-1-(2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基)_咪唑啉-2-酮。
6.根据权利要求1的下式的乙炔基衍生物，
7.根据权利要求1和6的式IB的乙炔基衍生物，所述化合物是6，6-二甲基-3-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-[1，3] 1聽嗪烷-2-酮。
8.根据权利要求1的式IC的乙炔基衍生物
9.根据权利要求1和8的式IC的乙炔基衍生物，所述化合物是5，5-二甲基-2- (6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)_吡唑烷-3-酮。
10.根据权利要求1的式ID的乙炔基衍生物，
11.根据权利要求1和10的式ID的乙炔基衍生物，其中，所述化合物是 1，5，5-三甲基-2-(6-苯基乙炔基-吡啶-3-基)-吡唑烷-3-酮 2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)_吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮 2-[6-(2，5- 二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-1，5，5-三甲基-吡唑烷-3-酮 2-[6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5- 二甲基-吡唑烷-3-酮，或2-[6- (2，5- 二氟-苯基乙炔基)-吡啶-3-基]-5，5- 二甲基-吡唑烷-3-酮。
12.—种制备如在权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下变型: a)使下式的化合物
13.根据权利要求1至11中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含:根据权利要求1至11中任一项所述的化合物以及它的药用盐中的至少一种。
15.可作为对映体的混合物、非对映体的混合物，或处于对映纯形式应用的权利要求1-11中任一项的化合物；以及它的药用盐，其用作药剂。
16.根据权利要求1至11中任一项的化合物以及它的药用盐用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。
17.根据权利要求16的化合物的用途，用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
18.根据权利要求1至11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
19.一种用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至11中任一项所定义的化合物。
20.如上所述的本发明。
【文档编号】A61P25/08GK103857668SQ201280049430
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】乔治·耶施克, 洛塔尔·林德曼, 安东尼奥·里奇, 丹尼尔·吕厄, 海因茨·施塔德勒, 埃里克·维埃拉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司