作为mglur5的正变构调节剂的乙炔基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的乙炔基衍生物，其中X是N或C-R，其中R是氢或卤素；G是N或CH；条件是G或X中最多一个可以是氮；R1是苯基或吡啶基，其任选被卤素取代；R2是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或C(O)O-苄基；R3，R3’，R4，R4’，R6，R6’彼此独立地为氢或低级烷基；或者R6和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C4-6-环烷基环，前提是m是0并且n是1或2；R5是氢或低级烷基；n是0，1或2；m是0或1；条件是n和m不同时是0；或涉及其药用酸加成盐、外消旋混合物或相应的对映体和/或旋光异构体和/或立体异构体。现在令人惊讶地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的正变构调节剂(PAM)。它们可以用于治疗精神分裂症或认知疾病。
【专利说明】作为MGLUR5的正变构调节剂的乙炔基衍生物
[0001]本发明涉及式I的乙炔基衍生物
[0002]
【权利要求】
1.式I的化合物
2.式IA的根据权利要求1所述的化合物，
3.式IA的根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，所述化合物是 (RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷_2_酮， (RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷_2_酮， (RS)-3-(5-((3-氯苯基)乙炔基)吡唳-2-基)-1, 5, 5-二甲基吡咯烧-2-酮， (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡唳-2-基)-1, 5, 5-二甲基吡咯烧-2-酮， (RS)-3-羟基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷_2_酮， (RS) -3-甲氧基-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶_2_基)吡咯烷_2_酮， (RS)-1，3，5，5-四甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)吡咯烷_2_酮， (3RS, 3aSR, 6aSR)-1-甲基_3_ (5_苯乙炔基-吡唳_2_基)-六氧-环戍二稀并[b]批咯-2-酮， (3R, 3aS, 6aS)或(3S, 3aR, 6aR) -1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡淀~2~基)-六氢-环戍二烯并[b]吡咯-2-酮， (3RS, 3aSR, 6aSR) -3-[5- (4-氣-苯乙炔基)-吡唳~2~基]-1-甲基-六氧_环戍二稀并[b]吡咯-2-酮， (3RS, 3aSR, 6aSR) -3-[5- (3-氣-苯乙炔基)-吡唳~2~基]-1-甲基-六氧_环戍二稀并[b]吡咯-2-酮，
(3R，3aS，6aS)或(3S，3aR，6aR) _3_ [5_ (3_ 氣-苯乙炔基)_ 批淀 ~2~ 基]_1_ 甲基 _ TK氢-环戊二烯并[b]吡咯`-2-酮，
(3S，3aR，6aR)或(3R，3aS，6aS) _3_ [5_ (3_ 氣-苯乙炔基)_ 批淀 ~2~ 基]_1_ 甲基 _ TK氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮， (3RS，6SR，7SR)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶_2_基)-八氢-吲哚-2-酮， (3SR，6SR，7SR)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶_2_基)-八氢-吲哚-2-酮， (3R，6S，7S)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶_2_基)-八氢-吲哚-2-酮，和(3S，6R，7R)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-八氢-吲哚-2-酮， (3RS, 6SR, 7SR) -3-[5- (3-氣-苯乙炔基)-批P定~2~基]-1-甲基-八氢-吲噪-2-丽, (3SR, 6SR, 7SR) -3-[5- (3-氣-苯乙炔基)-批唳~2~基]-1-甲基-八氧_吲噪-2-丽， (3R，6S，7S) -3-[5- (3-氟-苯乙炔基)-吡啶_2_基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮， (3S，6R，7R) -3-[5- (3-氟-苯乙炔基)-吡啶_2_基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮， (3R，6S，7S) -3-[5- (4-氟-苯乙炔基)-吡啶_2_基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮， (3S，6R，7R) -3-[5- (4-氟-苯乙炔基)-吡啶_2_基]-1-甲基-八氢-吲哚-2-酮， (RS) -3- [5- (2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮， (S)或(R)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮，或 (R)或(S)-3-[5-(2-氯-吡啶-4-基乙炔基)-吡啶-2-基]-1，5，5-三甲基-吡咯烷-2-酮。
4.式IB的根据权利要求1所述的化合物，
5.式IB的根据权利要求1或4中任一项所述的化合物，所述化合物是 (RS)-1，5，5-三甲基-2-氧代-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶_2_基)吡咯烷_3_甲酸苄酯， (RS)-1，5，5-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)吡咯烷_2_酮， (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮， (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，或(3RS，3aSR，6aSR)-l-甲基-3-(5-苯乙炔基-嘧啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-酮。
6.式IC的根据权利要求1所述的化合物，
7.式IC的根据权利要求1或6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 (RS)-3-(6-((3-氟苯基)乙炔基)咕嗪-3-基)-1, 5, 5-二甲基吡咯烧-2-酮， (RS)-3-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷-2-酮，或 (RS) -3- (6-(苯乙炔基)哒嗪-3-基)-1，5，5-三甲基吡咯烷_2_酮。
8.式ID的根据权利要求1所述的化合物，
9.式ID的根据权利要求1或8中任一项所述的化合物，其中所述化合物是 (RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)吡啶-2-基)哌啶-2-酮， (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮， (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮， (RS)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮， (RS) -3-[5- (4-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮， (RS) -3-[5- (3-氟-苯乙炔基)-吡啶-2-基]-1-甲基-氮杂环庚烷-2-酮， (S或R)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮，或 (R或S)-1-甲基-3- (5-苯乙炔基-吡啶-2-基)-氮杂环庚烷-2-酮。
10.式IE的根据权利要求1所述的化合物，
11.式IE的根据权利要求1或10中任一项所述的化合物，所述化合物是 (RS)-1，6，6-三甲基-3-(5-(苯乙炔基)嘧啶-2-基)哌啶_2_酮， (RS)-3-(5-((4-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮，或 (RS)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-1，6，6-三甲基哌啶-2-酮。
12.—种用于制备如权利要求1至11中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括以下反应的变化形式: a)使式3的化合物
13.通过如权利要求12中所述的方法制备的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和治疗活性载体。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病的用途。
17.如权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗精神分裂症或认知疾病。
19.一种用于治疗精神分裂症或认知疾病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-11中任一项所述的化合物。
20.如前文所述的发明。
【文档编号】A61K31/44GK103492373SQ201280019903
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年4月23日 优先权日:2011年4月26日
【发明者】乔治·耶施克, 西内塞·若利多, 洛塔尔·林德曼, 海因茨·施塔德勒, 埃里克·维埃拉 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司