采用快速滴定递增剂量方案用于降低与肌肉内施用干扰素有关的流感样症状的方法
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗多发性硬化（MS）、以及用于降低与向MS患者施用干扰素有关的流感样症状的方法。该方法涉及按照递增剂量方案在第1至3周向MS患者肌肉内施用干扰素，在第4周施用全治疗有效剂量的干扰素。在本发明的一个实施方式中，递增剂量方案包括在第1周施用四分之一的治疗有效剂量、在第2周施用半治疗有效剂量、以及在第3周施用四分之三治疗有效剂量。还提供了用于在一段时间内遵守改变干扰素剂量的方案的滴定包。
【专利说明】采用快速滴定递增剂量方案用于降低与肌肉内施用干扰素有关的流感样症状的方法
【技术领域】
[0001]本发明一般涉及用于治疗多发性硬化症(MS)、以及用于降低与干扰素施用有关的流感样症状的方法。特别是，该方法使用肌肉内施用干扰素的快速滴定递增剂量方案。本发明还涉及促进遵守剂量滴定的滴定包。
【背景技术】
[0002]多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的慢性神经和炎症性疾病，其标志是病灶的自身反应性T细胞和巨噬细胞通过血脑屏障浸润，而导致脱髓鞘、以及轴突和神经元的缺失。在患有MS的人当中，称为斑块(plaque)或病变的损伤斑块(patches),表面上看似出现在CNS白质中随意的地方。在病变部位，神经绝缘物质，髓鞘，在脱髓鞘中缺失。炎症、脱髓鞘、少突细胞死亡、膜损伤和轴突死亡均导致MS的症状。
[0003]尽管MS病因不明，经典的假设是MS是一种辅助性Tl (THl)细胞介导的自身免疫性疾病。病变发展的特征在于活化的小胶质细胞和巨噬细胞的积累。急性斑块的特征在于血脑屏障损伤、识别CNS自身抗原的活化CD4+T细胞和克隆型CD8+T细胞的浸润、以及存在反应性星形胶质细胞和增殖的少突细胞。还存在促炎性细胞因子，如白细胞介素12(IL-12)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。有进一步的证据表明其它适应性免疫细胞(如TH17细胞和外周B淋巴细胞)和固有免疫细胞(树突细胞、自然杀伤T细胞和常驻型(resident)小胶质细胞)在MS的发病机制中发挥作用。
[0004]复发缓解型(relapse-remitting)MS,该疾病的最常见形式,其特点是随着时间的推移而多次恶化。恶化危及视觉、运动、感觉和括约肌控制以及认知过程。患有复发缓解型MS的患者不能从这些恶化中完全恢复并且随着每次后续恶化而发生神经障碍。
[0005]天然的人类成纤维细胞干扰素(IFN-β )是治疗复发缓解型MS的第一个药物。IFN- β具有免疫调节作用，包括调节细胞因子的水平(例如，诱导Thl (Τ-辅助细胞I)相关细胞因子和Th2相关的细胞因子)、抑制T细胞的活化和增殖、抑制自身反应性T细胞迁移至CNS、增加T细胞凋亡以及降低抗原提呈所需分子的表达。IFN-β具有明确的临床效果和研究证据表明IFN-β通过免疫调节对抗多发性硬化症。
[0006]目前有两种不同的重组干扰素_β用于MS治疗:干扰素β -1a (IFN-β la)和干扰素β-lb (IFN-^lb)0 IFN-0&和IFN-13lb是两种不同的分子，采用不同的推荐剂量、施用途径和剂量间隔。IFN-β la是166个氨基酸的糖蛋白，预测分子量约为22，500道尔顿。它是通过重组DNA技术，利用引入有人干扰素β基因的遗传工程化的中国仓鼠卵巢细胞所生产的。其氨基酸序列和天然人干扰素β的氨基酸序列相同。IFN-βlb有165个氨基酸，近似分子量为18，500道尔顿。它不包括天然物质中存在的碳水化合物侧链。IFN-13lb通过大肠杆菌(Escherichia coli)株的细菌发酵物所生产,大肠杆菌携带有遗传工程化的包含人干扰素β_17基因的质粒。IFN-βla和 IFN-Plb的特异性活性是不同的，其基于重组干扰素β的不同世界卫生组织(WHO)参考标准并采用不同的分析测量活性。[0007]当前的IFN-@ la 治疗包括 Avonex ?'、CinnoVex?、Rebif 和 Resigene (无对应中译文)。当前的IFN-P lb治疗包括美国的Betaseron ?;和欧洲的Betaferoru?.、以及Extavia ? Avonex?和CinnoVex?是肌肉内施用，而用于MS的其它干扰素治疗是皮下施用。
[0008]尽管两种类型干扰素在特异性活性上存在区别，IFN-Pla和IFN-Plb有着类似的副作用谱。例如，与干扰素疗法有关的常见不良事件是在施用后几个小时内发展并在24小时内减退的流感样症状。与干扰素施用相关的流感样症状包括发热、肌肉疼痛(肌痛)、打冷颤、出汗、疲劳、头痛和全身乏力。产生流感样症状的确切机制不是很清楚，但在服用干扰素的患者中发生，而不论患者的疾病状态如何。据推测，干扰素刺激丘脑底核，从而影响体温，以及局部细胞因子产生其它症状。
[0009]一般来说，2-3个月后流感样症状将显著降低。然而，在治疗开始时与施用干扰素相关的流感样症状可成为开始或维持MS疗法的重大障碍，甚至在任何治疗益处显现之前。使用递增剂量方案(也被称为剂量滴定)已成为在疗法开始时为控制副作用而施用干扰素疗法的常规操作。剂量滴定的目标是改善疗法的接受性和坚持性(adherence),从而影响多发性硬化症患者的长期健康益处。目前，只有两种干扰素-P产品，Betaseron?和Rebif?，其在标签中提供剂量滴定说明。Betaseron R和Rebif ?均为皮下注射。
[0010]Betaseron ? (10/07)标签包括为期六周的IFN-P lb皮下施用的滴定说明，以及在第7周开始全剂量:
[0011]第1-2 周-1/4 剂量(0.0625mg/0.25ml)
[0012]第3-4 周-1/2 剂量(0.125mg/0.5ml)
[0013]第5-6 周-3/4 剂量(0.1875mg/0.75ml)
[0014]第7 周-全剂量(0.25mg/lml)
[0015]Betaseron ?行签表明滴定剂量可以降低流感样症状。欧洲Betaferon ?;标签
(1-8-24)包括为期三周的皮下施用的滴定说明，以及在第4周开始全剂量:
[0016]第I 周-1/4 剂量(0.0625mg/0.25ml)
[0017]第2 周-1/2 剂量(0.125mg/0.5ml)
[0018]第3 周-3/4 剂量(0.1875mg/0.75ml)
[0019]第4 周-全剂量(0.25mg/lml)
[0020]尽管欧洲Betaferon ?标签有1/4剂量增量的三周滴定期，标签推荐治疗开始时
的剂量滴定，以增加耐受性和降低副作用，一般只在疗法开始时。与表明6周滴定期以及降低流感样症状可能性的美国Betaseron⑧标签不同，欧洲Betaferon rR标签的3周滴定期未提及治疗流感样症状。两个临床研究表明，相较于慢滴定方案，为期三周的1/4剂量增量不提供流感样症状的显著降低。
[0021]Rice 等人(Rice GPA, Ebers GC, Lublin FD, Knobler RL.1buprofen Treatmentversus Gradual Introduction of Interferon beta—lb in Patients withMS.Neurologyl999; 52:1893-1895)评价了联合布洛芬的剂量滴定在49位复发缓解型及继发进展型多发性硬化症(RR和SPMS)患者中降低皮下施用Betaseron通的流感样副作用的有效性。这是一项随机的、开放式标签的研究，其比较了没有滴定Betaseron ?但采取了布洛芬预防(A组)的患者以及滴定Betaseixm?并有布洛芬治疗的患者(B组)和滴定Betaseron ?、没有布洛芬治疗的患者(C组)。A组在0_4周期间每两天接受8百万IU(MIU)的Betaseron ? (标准剂量)。B和C组按照滴定计划各接受Betaseron.? ,以2MIU开始(标准剂量的25%)，在0-4周期间以2MIU (标准剂量的25%)的增量增加。在0_4周期间，11% (18分之2)的A组患者出现了流感样症状，6% (6分之I)的B组患者出现了流感样症状，和40%的C组患者出现了流感样症状(Rice等人的表1)。仅接受布洛芬治疗的组(A组)与接受剂量递增和布洛芬治疗的组(B组)流感样症状发病率之间的差异看似不是显著的。
[0022]此外，Rice等人报道，研究中49名患者中5名(A组3名，B组I名和C组I名)(10%)在IFN-Plb剂量递增时遇到困难，这些患者需要剂量降低或延迟递增计划。
[0023]根据Bayas 等人(Bayas A 和 Rieckmann P.Managing the Adverse Effects ofInterferon-β Therapy in Multiple Sclerosis.Drug Safety 2000 Feb:22(2):149-159)这是常见的做法。Bayas等人描述了 IFN-β lb施用的剂量滴定(只皮下施用)，其中以20-25%的剂量开始，维持I周，在第二周增加至50%的剂量，如果治疗耐受则增加至全剂量。根据Bayas等人，干扰素_β剂量应该降低，或在一段较长时间内保持在同一水平直到药物耐受性改进而允许增加。Walther 等人(Walther EU, Hohlfeld R.Multiple SclerosisSide Effects of Interferon beta Therapy and their Management.Neurology1999; 53:1622-1627)推荐一个剂量降低(在25-50%之间)，而不是递增，应维持4_6周。因此，这是在扩展滴定计划上常见做法存在误差。
[0024]Wroe (Wroe SJ.Effects of dose titration on tolerability and efficacyof interferon beta-lb in people with multiple sclerosis.T Int Med Res2005; 33:309-18)评价了更慢的、四阶段的、4周滴定至250 μ g皮下IFN-β lb的最终剂量是否比更快速的两阶段的、2周滴定在复发缓解型MS患者中在3个月期间改善耐受性。在慢滴定组，皮下施用IFN- β lb，以62.5 μ g (1/4剂量)开始，每隔一天持续9天，然后在第11和21天以1/4的剂量增量(分别125 μ g`和187.5 μ g)，以及从第31天开始全剂量(250 μ g)(即第5周的中间)，持续3个月治疗的剩余时间。见Wroe等人的图1。在快速滴定组，皮下施用IFN-13lb，以125 μ g (1/2剂量)开始，每隔一天持续2周，然后全剂量持续3个月治疗的剩余时间。评估的主要不良事件之一是流感样症状。Wroe报道两个治疗组之间的不良事件的发生没有明显差异，例如，在慢(32.4%)和快速滴定(41.9%)组中流感样症状的发病率相似(Wroe等人的图3)。Wroe得出的结论是快速滴定方案(1/2剂量递增，第3周开始全剂量)导致临床益处的更快产生，慢滴定(1/4剂量递增，第5周的中间开始全剂量)相较于快速滴定方案显示不显著的流感样症状降低。
[0025]Rebif ?标签包括为期4周的每周三次的皮下施用IFN-β la的滴定说明、以及在第5周施用全剂m:
[0026]第1-2周-1/5剂量-皮下注射3X/周
[0027](33“8的滴定剂量=4.4“8)
[0028](44 μ g 的滴定剂量=8.8 μ g)[0029]第3-4周-1/2剂量-皮下注射3X/周
[0030](33μ g 的滴定剂量=11μ g)
[0031](44 μ g 的滴定剂量=22 μ g)
[0032]第5周-全剂量-皮下注射3X/周
[0033]欧洲Rebif ?标签建议在4周的时间内逐渐增加以降低不良反应。头两周期间1/5
的剂量有助于允许发展快速耐受(tachyphylaxis)的目的,从而降低副作用。美国和欧洲的标签均未提及治疗与施用干扰素_β有关的流感样症状。迄今为止讨论的所有产品和临床研究与皮下施用IFN- β la或IFN- β lb有关。
[0034]Brandes 等人(Brandes Dff, Bigley K, Hornstein W，Cohen H, Au ff, ShubinR.Alleviating Flulike Symptoms with Dose Titration and Analgesics in MSPatients on Intramuscular Interferon beta-la Therapy:a pilot study.Curr MedResearch and Opinions 2007; 23:7:1667-1672)似乎首次探讨了 IFN-^la 肌肉内施用(IM)的剂量滴定。Brandes等人评价了在47位复发缓解型多发性硬化症患者中联合对乙酰氨基酚或布洛芬的剂量滴定在降低Avonex ? (IFN-^la)的流感样副作用中的有效性。
[0035]Brandes等人的研究是多地点的、随机的、开放式标签的、12周的研究。组I患者每周一次接受(頂)30 μ g剂量的IFN-13la，没有滴定。组2和3在第I和2周期间接受(IM) 1/4的剂量的IFN-β la，第3和4周是1/2的剂量，在第5和6周是3/4的剂量，以及第7-12周是全剂量UOyg)。组I和2在每次(頂)IFN_i3la注射I小时前接受对乙酰氨基酚650mg，然后根据需要每4小时一次。组3在每次(頂)IFN-β la注射I小时前接受布洛芬400mg，注射后6小时再次注射，然后根据需要每6小时一次。在三个时间点记录流感样症状:基线(第一镇痛剂量，注射前I小时)；时间A (第二镇痛剂量，注射后4小时);和时间B (注射后12-15小时)。
[0036]Brandes等人发现，头两周期间只在注射后4小时与没有滴定相比，四分之一滴定(组2和3)显著降低了流感样症状评分中距基线≤2的平均增加的患者比例(Brandes等人图1A，p=0.015以*表示)。在第3-12周期间在4小时时，四分之一滴定(组2和3)与没有滴定(组I)之间，随着剂量的增加，没有显著差异。这些数据表明1/4的剂量递增没有降低流感样症状，这表明进一步延长的滴定，即更慢的滴定，是必要的。
[0037]此外，任何周(包括前两周)的12-15小时，四分之一滴定(组2和3)与没有滴定(组I)之间没有显著差异。这些数据表明以1/4剂量开始(IM) IFN-Pla注射在降低流感样症状中效果有限，因为1/4剂量只推迟了流感样症状的发作，且只在头两周如此。[0038]Frohman 等人(Frohman E 等人.Disease-Modifying Therapy in MultipleSclerosis:Strategies for Optimizing Management.Neurologist 2002;8:227-236)在MS疗法管理的全面综述中，推荐在类固醇方案的减量期(tapering phase)期间开始治疗并在用Avonex ?、Rebif⑧或Betaseron ?联合非类固醇抗炎剂治疗的患者中采用分级剂量方案。特别是，患者以25%的推荐剂量开始，以每周至每隔一周剂量增加25%的增量增加。Frohman等人将25%的剂量描述为“通常和最小至无副作用有关的剂量”，考虑到干扰素相关的副作用是剂量-反应有关的。显然，Frohman等人表示“如果患者随着剂量的增加经历严重且限制的副作用，我们通常将延长滴定，每2-4周按照相同的增量递增。采用这种方法，我们很少有患者药物起始失败”。因此，Frohman教导在扩展滴定计划上犯错误。
[0039]因此，需要提供进一步降低和肌肉内施用干扰素有关的流感样症状的方法，这将促进遵守和维持对MS的干扰素疗法。
【发明内容】
[0040]本发明人惊奇地发现，通过减少肌肉内施用干扰素的剂量滴定计划的期间(“快速滴定”)，相比更长的剂量滴定计划(“缓慢滴定”)，流感样症状的出现明显降低。
[0041]因此，本发明提供了一种用于治疗多发性硬化症的方法，其包括每周一次向患者肌肉内施用干扰素，并具体包括初始滴定期间，其中按递增的剂量方案施用干扰素(“滴定期间”)。特别是，滴定期间包括第一周四分之一的剂量，第二周半剂量，第3周四分之三的剂量，第4周和其后的全治疗有效剂量。
[0042]本发明还提供一种用于降低与向多发性硬化症患者施用干扰素有关的流感样症状的方法，包括(a)在第1-3周按照递增剂量方案向患者肌肉内施用干扰素；及(10在第4周肌肉内施用全治疗有效剂量的干扰素。
[0043]本发明还涉及用于确保遵守这些方法的滴定包，其中干扰素的剂量在一段时间内发生变化。滴定包包括含有干扰素的干扰素递送装置，以及患者在滴定期间按递增剂量方案施用干扰素的说明书。
[0044]通过以下的本发明优选实施方式更具体的描述，本发明的上述和其它目的、特征和优点将显而易见。
【专利附图】
【附图说明】
[0045]并入此处并构成说明书一部分的附图，说明本发明的实施方式，连同描述一起进一步解释本发明的原理。
[0046]图1是显示“快vs慢”滴定试验设计的流程图。注意下面的实施例，研究了额外的受试者。
[0047]图2是临床研究中滴定计划的表。治疗组I的患者每周接受全肌肉内剂量的Avonex ? ,持续8周。治疗组2的患者按照快速滴定计划接受肌肉内剂量的Avonex ? (第I周1/4剂量，第2周半剂量，第3周3/4剂量，以及4-8周全剂量)。治疗组3的患者按照缓慢滴定计划接受肌肉内剂量的Avonex ? C第1_2周1/4剂量，第3_4周半剂量，第5_6周3/4剂量，以及第7-8周全剂量)。所有患者群接受预防性投药。
[0048]图3描述了根据本发明的流感样症状(FLS)评分的方法。
[0049]图4是初级结果变量的线图，显示为期8周的从注射前到注射后4-6小时的总流感样症状(FLS)分数的变化。
[0050] 图5是二级结果变量的线图，显示为期8周的从注射前到注射后12-15小时的总流感样症状(FLS)分数的变化。
[0051]图6是二级结果变量的表，提供为期8周的注射后4-6小时和12-15小时的流感样症状(FLS)分数发病率的优势比。
[0052]图7提供比较无滴定、快速滴定和缓慢滴定对流感样症状的作用的数据。
[0053]图8是比较4-6小时的流感样症状(FLS)的变化的条形图，比较了无滴定至快速滴定。
[0054]图9提供了比较无滴定至快速滴定对流感样症状的作用的数据。
【具体实施方式】
[0055]本发明提供一种通过采用初始递增剂量方案或滴定期间向肌肉内施用干扰素用于治疗患有多发性硬化症的受试者的方法。治疗优选每周一次。递增的剂量方案通常涉及第一周施用四分之一的剂量，第二周半剂量，第3周四分之三的剂量，以及第4周和其后全治疗有效剂量。
[0056]在优选的实施方式中，第一周的剂量约7.5微克，第二周的剂量约15微克，第三周的剂量约22.5微克，和第四周的剂量约30微克。
[0057]在优选的实施方式中，干扰素是干扰素β。在更优选的实施方式中，干扰素是干扰素β1Ι5在最优选的实施方式中，干扰素是干扰素3la。
[0058]本发明还提供了一种用于降低肌肉内施用干扰素所伴随的流感样症状的方法。特别是，本发明提供了一种方法，其涉及在第I至3周按照递增剂量方案向患者肌肉内施用干扰素；然后在第4周施用全治疗有效剂量的干扰素。
[0059]可以通过症状严重程度的降低、和/或流感样症状发病率的降低测量流感样症状的降低。可以在注射后各时间点，例如注射后4-6小时和注射后12-15小时,测量降低。
[0060]优选地，在4-6小时流感样症状严重程度的降低是至少40%，更优选至少50%，甚至更优选至少60%，并且最优选至少70%。在12-15小时流感样症状严重程度的降低优选是至少10%，更优选至少20%，甚至更优选至少25%，且最优选至少30%。
[0061]在4-6小时流感样症状发病率的降低优选是至少5%，更优选至少10%，甚至更优选至少15%，和最优选约20%。优选地，在12-15小时流感样症状发病率的降低是至少10%，更优选至少15%，甚至更优选至少20%，和最优选约25%。
[0062]在优选的实施方式中，本发明包括在第I周施用四分之一治疗有效剂量，在第2周施用半治疗有效剂量，和在第3周施用四分之三治疗有效剂量。
[0063]在最优选的实施方式中，全治疗有效剂量是30微克。
[0064]流感样症状可以包括，例如，发热、肌肉疼痛(肌痛)、打冷颤、出汗、疲劳、头痛和全身乏力，并可以按照图3的方法评分。
[0065]本发明的方法还可以包括施用镇痛或抗炎药，或其混合物。药物可以是类固醇，或非类固醇抗炎药。优选药物包括对乙酰氨基酚和布洛芬。
[0066]本发明还提供了滴定包，其中干扰素以促进遵守递增剂量方案以及最终使用干扰素长期治疗的方式存在。
[0067]在优选的实施方式中，包包括干扰素和用于干扰素的递送装置。干扰素可以是冻干的形式，因此包装在罐子或小瓶里。在这种情况下，包还优选包含装置，如注射器，注射器预先装有冻干干扰素的稀释剂。
[0068]或者，干扰素可以是液体的形式。在这种情况下，可以在预装型注射器中提供干扰素。注射器可提供有第1-4周及其后的精确剂量。或者，还可提供递送装置的附件，当与注射器组合使用时，其能够为递增剂量方案(滴定期间)的特定周滴定正确体积或剂量。
[0069]当干扰素在注射器中提供时，注射器也可提供有防针刺装置。这种防护装置可包括针罩(shield),针罩可以是自动化的。罩可以是完全自动的(即，无需由患者进行任何操作)，或者可由患者激活。
[0070]也可以在其它递送装置(例如笔)中提供干扰素。
[0071]滴定包还优选含有用于滴定期间由患者肌肉内施用干扰素的说明书，其中优选在第一周施用四分之一剂量，第二周施用半剂量，第3周施用四分之三剂量，以及第4周施用全治疗有效剂量的干扰素。
[0072]此处使用下列术语:
[0073]干扰素-“干扰素”(也称为“IFN”)是一种小的、物种特异性单链多肽，其由哺乳动物细胞对暴露于各种诱导剂(如病毒、多肽、有丝分裂原等)反应而产生。本发明中所用最优选的干扰素是糖基化的、人类、干扰素-3，其在残基80 (Asn 80)处被糖基化，并优选由重组DNA技术衍生。该优选的糖基化干扰素-P称为“干扰素-Pla”。术语“干扰素-@la”也旨在包括所有的突变形式(即，实施例1)，只要突变体也在Asn 80残基处被糖基化。
[0074]生产蛋白质的重组DNA方法是已知的。
[0075]可用于本发明方法的优选干扰素-P la多核苷酸源自各种脊椎动物优选哺乳动物的野生型干扰素P基因序列，并使用本领域普通技术人员众所周知的方法获得，例如如下 US 专利中所述方法:U.S.Pat.N0.5，641，656 (1997 年 6 月 24 日发出的:DNA encodingavian type I interferon proprotein and mature avian type I interferon)>U.S.Pat.N0.5,605, 688 (1997 年 2 月 25 日-recombinant dog and horse type I interferons)；U.S.Pat.N0.5, 231, 176 (1993 年 7 月 27 日，DNA molecule encoding a human leukocyteinterferon) ；U.S.Pat.N0.5, 071, 761 (1991 年 12 月 10 日，DNA sequence codingfor sub-sequences of human lymphoblastoid interferons LyIFN-alpha-2 andLyIFN-alpha-3)；U.S.Pat.N0.4, 970, 161 (1990 年 11 月 13 日，DNA sequence coding forhuman interferon-gamma) ；U.S.Pat.N0.4, 738, 931 (1988 年 4 月 19 日，DNA containinga human interferon beta gene) ；U.S.Pat.N0.4, 695, 543 (1987 年 9 月 22 日 humanalpha-1nterferon Gx-1 gene 和 U.S.Pat.N0.4, 456, 748( 1984 年 6 月 26 日，DNA encodingsub-sequences of different, naturally, occurring leukocyte interferons)。
[0076]干扰素la突变体可用于本发明。采用本领域普通技术人员已知的定点诱变的常规方法产生突变。此外，本发明提供编码功能同等的干扰素-P-1a多肽的功能同等的干扰素-Pla多核苷酸。
[0077]总之，术语“干扰素”包括并不限于上面列出的试剂及其功能等同物。如此处所用，术语“功能等同物”因此指对哺乳动物受体具有与干扰素(被视为是它的功能等同物)相同的或改进的有益效果的干扰素la蛋白或编码干扰素-P -1a蛋白的多核苷酸。本领域普通技术人员将会理解，可通过重组技术生产功能等同的蛋白，如通过表达“功能等同DNA”。因此，本发明涵盖由天然存在的DNA所编码的、以及由非天然存在的DNA所编码的干扰素-P la蛋白，其中非天然存在的DNA编码和天然存在的DNA所编`码的蛋白相同的蛋白。由于核苷酸编码序列的简并性，也可以使用其它多核苷酸编码干扰素-Pla。这些包括别不同密码子取代所改变的所有或部分上述序列，其中不同密码子编码序列内的相同氨基酸残基,从而产生沉默的改变。这种改变的序列被视为这些序列的等同物。例如,Phe (F)由两个密码子TTC或TTT编码，Tyr (Y)由TAC或TAT编码以及His (H)由CAC或CAT编码。另一方面，Trp (W)由单一密码子TGG编码。因此，可以理解对于编码特定干扰素的给定DNA序列，会有许多DNA简并序列进行编码。
[0078]干扰素可以其本身、以及以其药学上可接受的酯、盐和其它生理功能衍生物的形式施用。在这些药学和药物制剂中，干扰素优选连同一种或多种药学上可接受的载体以及任选任何其它治疗成分一起使用。在和制剂的其它成分兼容以及对其受体不过度有害的意义上，载体必须是药学上可接受的。以有效达到预期药理作用的量，如上所述，以达到预期每日剂量的适当的量，提供干扰素。
[0079]制剂包括适于肌肉内施用的那些。
[0080]制剂可方便地以单位剂量形式呈现，以及可通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法一般包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常情况下，通过将活性成分与液体载体均匀紧密地结合制备制剂。
[0081]制剂可以单位剂量或多剂量的形式呈现。
[0082]除了上述成分外，制剂还可包括选自稀释剂、缓冲剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等的一种或多种辅助成分。
[0083]更详细地，通过代表其额外实施方式的以下各项描述本发明。
[0084]1、一种治疗多发性硬化症的方法，该方法包括每周一次向患者肌肉内施用干扰素，其中以滴定期间起始治疗，其中在第I周以四分之一剂量，在第2周以二分之一剂量，在第3周以四分之三剂量，以及在第4周和此后以全治疗有效剂量施用干扰素。
[0085]2、根据项目I所述的方法，其中第I周的剂量为约7.5微克，第2周的剂量为约15微克，第3周的剂量为约22.5微克，以及第4周的剂量为约30微克。
[0086]3、根据项目I所述的方法，其中干扰素是干扰素β la。
[0087]4、一种用于降低与向多发性硬化症患者施用干扰素有关的流感样症状的方法，包括:
[0088](a)在第1-3周按照递增剂量方案向患者肌肉内施用干扰素；和
[0089](b)在第4周肌肉内施用全治疗有效剂量的干扰素。
[0090]5、根据项目4所述的方法，其中递增剂量方案包括:在第I周施用四分之一治疗有效剂量，在第2周施用二分之一治疗有效剂量，和在第3周施用四分之三治疗有效剂量。
[0091]6、根据项目4所述的方法，其中干扰素是干扰素i3la。
[0092]7、根据项目4所述的方法，其中全治疗有效剂量是30微克。
[0093]8、根据项目4所述的方法，其中流感样症状包括发热、肌肉疼痛、打冷颤、出汗、疲劳、头痛和全身乏力。
[0094]9、一种用于在一段时间内遵守改变干扰素剂量的方案的滴定包，所述包包括:含有干扰素以及滴定期间用于由患者施用的说明书的干扰素的递送装置，其中在第I周以四分之一剂量，在第2周以二分之一剂量，在第3周以四分之三剂量，以及在第4周以全治疗有效剂量施用干扰素。
[0095]10、根据项目9所述的滴定包，其中说明书指明第I周的剂量为约7.5微克，第2周的剂量为约15微克，第3周的剂量为约22.5微克，以及第4周的剂量为约30微克。 [0096]11、根据项目9所述的滴定包，其中在小瓶中以冻干形式提供干扰素。
[0097]12、根据项目11所述的滴定包，还包括小瓶接头和注射器，其中注射器预装有用于所述冻干干扰素的稀释剂。
[0098]13、根据项目9所述的滴定包，其中以液体制剂提供干扰素。
[0099]14、根据项目13所述的滴定包，其中在预装型注射器中提供液体干扰素制剂。
[0100]15、根据项目14所述的滴定包，其中预装型注射器装有用于第1-4周的正确剂量。
[0101]16、根据项目9所述的滴定包，其中递送装置包括自动进样器。
[0102]17、根据项目9所述的滴定包，其中递送装置是无针的。
[0103]18、根据项目9所述的滴定包，其中递送装置是笔。
[0104]19、根据项目9所述的滴定包，还包括防针刺装置。
[0105]20、根据项目19所述的滴定包，其中防针刺装置包括针罩。
[0106]21、根据项目20所述的滴定包，其中罩由患者人工激活。
[0107]22、根据项目20所述的滴定包，其中罩是自动的。
[0108]23、根据项目22所述的滴定包，其中自动罩由患者激活。
[0109]24、根据项目22所述的滴定包,其中针是被自动地加罩,无需患者的任何行动。
[0110]25、根据项目22所述的滴定包，其中针被加罩，无需患者的任何行动。
[0111]26、根据项目9所述的滴定包，其中包还包括限定剂量的滴定装置。
[0112]27、根据项目1-8任一项所述的方法，还包括施用镇痛或抗炎药物、或其混合。
[0113]28、根据项目27所述的方法，其中药物是类固醇。
[0114]29、根据项目27所述的方法，其中药物是非类固醇抗炎剂。
[0115]30、根据项目27所述的方法，其中药物是对乙酰氨基酚。
[0116]31、根据项目27所述的方法，其中药物是布洛芬。
[0117]实施例:
[0118]结合如下实施例，可以更好地理解本发明的组合物和方法，实施例仅旨在说明，不限制本发明的范围。所公开的实施方式的各种变化和修改对于本领域技术人员是显而易见的，在不脱离本发明精神和所附权利要求范围的情况下，可以做出包括但不限于涉及本发明方法、制剂和/或方法的那些的变化和修改。
[0119]在随机、三组的(three-arm)、剂量双盲、平行组的研究中研究Avonex ?以确定肌肉内施用的Avonex ?剂量滴定在健康志愿者中对IFN- β la相关的流感样症状严重程度和发病率的效果。批准的Avonex ?治疗剂量是每周IM施用30微克。
[0120]在这个双盲、平行组研究中，受试者被随机分配到3个治疗组之一:第I组-无滴定(每周頂IFN-β la30微克持续8周)，第2组-快速剂量滴定(每周以四分之一剂量的增量持续3周直至30微克，全剂量至第8周)和第3组-缓慢剂量滴定(每两周以四分之一剂量的增量持续6周直至30微克，全剂量至第8周)。请参阅图1。为了评估受控条件下的流感样症状(FLS)且为了避免偏倚，所有受试者，不考虑症状，给予预防性投药(Avonex⑧:注射前I小时内、并在注射后4-6小时、8-10小时、和12至15小时口服对乙酰氨基酚650毫克(mg))。
[0121]每周，在注射前、注射后4-6小时和12至15小时记录发热、肌肉疼痛(肌痛)、打冷颤和疲劳症状的存在和强度。由研究者按照如下给每个FLS指定从O至3的分数:0=没有；1=轻微，不干扰每日的活动；2=中度，足以干扰每日的活动；3=严重，需要卧床休息。采用如下尺度记录体温以确定是否发热:0(<99.1 °F);1≥99.1下但< 100.1 °F);2(≥100.1 0F但< 101.1T);3 (≥101.1T)。数据分析期间所计算的3个时间点(注射前、4-6小时和12-15小时)每一个的总分数(三种症状的分数和发热分数的总和)。对于各时间点，最大总分数为12，最小总分数为O。比注射前分数高2个点或以上的总分数将被视为FLS存在阳性。
[0122]共有234位受试者参与，每个组78位，且195位(83%)完成了研究。大部分受试者是女性(62 % )，平均年龄为32.9岁。8周期间，与全剂量组中的受试者相比，在快与慢滴定组中的受试者在注射后4-6小时(0.132[P<0.001]和0.267[P<0.001]vs0.539)(见图 2)以及注射后 12-15 小时(0.475[P<0.001]和 0.515[P=0.002]vs0.753)(见图 3)，具有显著更不严重的FLS。当和注射后4-6小时无滴定组比较时，快速滴定组(优势比[OR]:0.179[0.075,0.429], P<0.001)和缓慢滴定组(OR:0.414[0.194,0.994], P=0.023)的FLS发病率显著更低(见图4)。注射后12-15小时显示相似的结果(快速滴定:0R:0.469[0.272，0.907], P=0.006 ;缓慢滴定 0R:0.562[0.338，0.936], P=0.027)(见图 4)。
[0123]此处所引用的专利和科学文献构成本领域技术人员可获得的常识。此处引用的所有美国专利以及公布或未公布的美国专利申请并入此处作为参考。此处引用的所有公布的外国专利和专利申请并入此处作为参考。此处引用的所有其它公布的文献、文件、稿件和科学文献并入此处作为参考。
[0124] 尽管通过参考其优选的实施方式具体显示并描述了本发明，本领域技术人员可以理解，在不脱离所附权利要求包含的本发明范围的情况下，可进行各种形式和细节上的改变。
【权利要求】
1.一种治疗多发性硬化症的方法，方法包括每周一次向患者肌肉内施用干扰素，其中以滴定期间起始治疗，其中在第I周以四分之一剂量，在第2周以二分之一剂量，在第3周以四分之三剂量，以及在第4周和此后以全治疗有效剂量施用干扰素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中第I周的剂量为约7.5微克，第2周的剂量为约15微克，第3周的剂量为约22.5微克，以及第4周的剂量为约30微克。
3.根据权利要求1所述的方法，其中干扰素是干扰素3la。
4.一种用于降低与向多发性硬化症患者施用干扰素有关的流感样症状的方法，包括: Ca)在第1-3周按照递增剂量方案向患者肌肉内施用干扰素；和 (b)在第4周肌肉内施用全治疗有效剂量的干扰素。
5.根据权利要求4所述的方法，其中递增剂量方案包括:在第I周施用四分之一治疗有效剂量，在第2周施用二分之一治疗有效剂量，和在第3周施用四分之三治疗有效剂量。
6.根据权利要求4所述的方法，其中干扰素是干扰素ela。
7.根据权利要求4所述的方法，其中全治疗有效剂量是30微克。
8.根据权利要求4所述的方法，其中流感样症状包括发热、肌肉疼痛、打冷颤、出汗、疲劳、头痛和全身乏力。
9.一种用于在一段时间内遵守改变干扰素剂量的方案的滴定包，所述包包括:干扰素、所述干扰素的递送装置、以及滴定期间用于由患者肌肉内施用所述干扰素的说明书，其中在第I周以四分之一剂量，在第2周以二分之一剂量，在第3周以四分之三剂量，以及在第4周以全治疗有效剂量施用 干扰素。
10.根据权利要求9所述的滴定包，其中说明书指明第I周的剂量为约7.5微克，第2周的剂量为约15微克，第3周的剂量为约22.5微克，以及第4周的剂量为约30微克。
11.根据权利要求9所述的滴定包，其中在小瓶中以冻干形式提供干扰素。
12.根据权利要求11所述的滴定包，还包括小瓶接头和注射器，其中注射器预装有所述冻干干扰素的稀释剂。
13.根据权利要求9所述的滴定包，其中以液体制剂提供干扰素。
14.根据权利要求13所述的滴定包，其中在预装型注射器中提供液体干扰素制剂。
15.根据权利要求14所述的滴定包，其中预装型注射器装有用于第1-4周的正确剂量。
16.根据权利要求9所述的滴定包，其中递送装置包括自动进样器。
17.根据权利要求9所述的滴定包，其中递送装置是无针的。
18.根据权利要求9所述的滴定包，其中递送装置是笔。
19.根据权利要求9所述的滴定包，还包括防针刺装置。
20.根据权利要求19所述的滴定包，其中防针刺装置包括针罩。
21.根据权利要求20所述的滴定包，其中罩由患者人工激活。
22.根据权利要求20所述的滴定包，其中罩是自动的。
23.根据权利要求22所述的滴定包，其中自动罩由患者激活。
24.根据权利要求22所述的滴定包，其中针是被自动加罩的，无需患者的任何行动。
25.根据权利要求22所述的滴定包，其中针被加罩，无需患者的任何行动。
26.根据权利要求9所述的滴定包，其中包还包括限定剂量的滴定装置。
27.根据权利要求1-8任一项所述的方法，还包括施用镇痛或抗炎药物、或其混合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中药物是类固醇。
29.根据权利要求27所述的方法，其中药物是非类固醇抗炎剂。
30.根据权利要求27所述的方法，其中药物是对乙酰氨基酚。
31.根据权利要求27所述的方法，其中药物是布洛芬。
【文档编号】A61M5/00GK103702680SQ201280019863
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月15日
【发明者】A·戴肯 申请人:比金戴克股份有限公司