N-羧烷基耳他汀类及其应用的制作方法
【专利摘要】本申请涉及N末端被羧基烷基取代的新型单甲基耳他汀E和单甲基耳他汀F衍生物、制备这些衍生物的方法、这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途，还涉及这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病更具体地是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病，例如癌症。这种治疗可以采用单一疗法的形式或者与其它药物或其它治疗性措施相结合。
【专利说明】N-羧烷基耳他汀类及其应用
【技术领域】
[0001]本专利申请涉及N末端被羧烷基取代的单甲基耳他汀
[0002]E (monomethylauristatin E)和单甲基耳他汀 F(monomethylauristatin F)的新型衍生物、合成这些衍生物的方法、这些衍生物用于治疗和/或预防疾病的用途、以及将这些衍生物用于制备治疗和/或预防疾病(例如，特别是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病，如各种形式的癌症)的药物的用途。这种治疗可采用单一疗法的形式或者结合其它药物或其它治疗措施。
【背景技术】
[0003]癌症是多种组织中不受控制的细胞生长的结果。在很多情况下，新细胞长入现有组织中(侵袭性生长)或者转移至远端器官。癌症发生于多种器官中并且病变通常具有组织特异性过程。因此术语“癌症”是描述各种器官、组织和细胞类型的一大群特定疾病的通称。
[0004]在一些情况下，早期肿瘤可通过手术和放疗措施加以去除。转移性肿瘤通常可以仅用化疗剂进行姑息治疗。本文的目标是寻找延长生命与改善生活质量的最佳组合。
[0005]目前大多数肠道外给药的化疗剂并非以靶向的方式被分布到肿瘤组织或肿瘤细胞，而是经全身给药被非特异性分布到患者全身，即与药物接触的部位常常是不需要药物的部位，例如健康的细胞、组织和器官。这会导致不良反应或者甚至导致严重的全身毒性作用，然后常常严重限制治疗上可使用的药物剂量范围或者必须完全停用药物。
[0006]因此多年来开发新化疗药物的工作重点是，一方面在肿瘤细胞或其外周组织中改进并选择性利用这些化疗剂以及作用的提高相关，另一方面使毒性副作用最小化。迄今为止人们已作出很多努力来开发把药物引导入靶细胞的有效方法。然而，，优化药物与胞内靶标的结合并且优化药物在细胞(如相邻细胞)内分布仍然是困难的任务。
[0007]例如，单克隆抗体适用于对肿瘤组织和肿瘤细胞的靶向定位。近年来，基于这种药物的活性，用于癌症临床治疗的这种抗体的重要性显著提升，所述药物例如是曲妥珠单抗(贺赛汀)、利妥昔单抗(美罗华)、西妥昔单抗(爱必妥)和贝伐单抗(阿瓦斯丁)，这些药物已被同时批准用于治疗单独的特定肿瘤疾病(参见例如G.P.Adams和L.M.Weiner, Nat.Biotechnol.23, 1147-1157 (2005))。因此，大幅提高了人们对所谓“免疫偶联物”的兴趣，在免疫偶联物中针对肿瘤相关抗原的内化抗体通过连接单元(“接头”)与细胞毒剂共价连接。在把将偶联物导入肿瘤细胞之后将抗体分离除去，细胞毒剂被释放到肿瘤细胞中，在其中细胞毒剂直接地和选择性地展现其作用。这样，对正常组织的损伤可保持在明显小于癌症常规化疗的范围内(例如,参见 J.M.Lambert, Curr.0pin.Pharmacol.5，543-549 (2005)；A.M.Wu 和 P.D .Senter, Nat.Biotechnol.23，1137-1146 (2005) ；P.D.Senter, Curr.0pin.Chem.Biol.13., 235-244 (2009) ； L.Ducry 和 B.Stump, BioconjugateChem.21, 5-13(2010))。
[0008]除了抗体，还可以将小分子药物领域的粘合子(binder)用作选择性结合特异性靶标(例如受体的)接头(例如，参见E.Ruoslahti等人，Science2I^，377-380 (1998)；D.Karkan等人，PLoS 0NE3 (6)，e2469 (2008年6月25日))。同样了解到细胞毒药物与定位配体的偶联物在配体和药物之间具有用于释放药物的限制性裂解位点。例如，这种“预定的断裂点”可由肽链组成，该肽链可在某个特定位点通过位于反应位点的特异性酶被选择性地裂解(参见例如，R.A.Firestone和L.A.Telan的美国专利申请US2002/0147138)。
[0009]耳他汀E(AE)和一甲基耳他汀E(MMAE)是海兔毒素的合成类似物，海兔毒素是一组特别的线性类肽，最初是从海洋来源中分离，其中的一些对肿瘤细胞具有非常强的细胞毒活性(例如参见综述 G.R.Pettit, Prog.Chem.0rg.Nat.Prod.70，1-79(1997)；G.R.Pettit 等人的《抗癌药物设计》(Ant1-Cancer Drug Design) 10, 529-544 (1995)；G.R.Pettit 等人的《抗癌药物设计》(Ant1-Cancer Drug Design) 13, 243-277 (1998))。
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物及其盐和溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐和溶剂合物以及所述盐的溶剂合物，其特征在于， L表示直链(C1-C8)-烷二基，其中(a)两个碳原子可以通过与位于所述两个碳原子之间的一个或两个碳原子一起形成苯基环而以1，3位或1，4位的形式彼此桥连，或者(b)最多两个彼此不相邻的CH2基团可被-O-代替， 并且 T代表下式的基团，
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物以及其盐和溶剂合物及所述盐的溶剂合物，其特征在于， L表示直链(C1-C6)-烷二基， T代表下式的基团，
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，式(II)的化合物在惰性溶剂中通过下述方式发生反应:
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物是用于治疗和/或预防疾病。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物是用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病的方法。
7.如权利要求1至3中任一项所述化合物在制备治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病的药物中的用途。
8.一种含有如权利要求1至3中任一项所述的化合物连同一种或更多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的药物。
9.一种含有如权利要求1至3中任一项所述的化合物连同一种或更多种其它活性成分的药物。
10.如权利要求8或9所述的药物，所述药物是用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病的药物。
11.一种使用有效量的至少一种如权利要求1至3中任一项所述的化合物或者如权利要求8至10中任一项所述的药物来治疗和/或预防人和动物的癌症和肿瘤疾病的方法。
【文档编号】A61P35/00GK103764667SQ201280019732
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年3月12日 优先权日:2011年3月16日
【发明者】H-G·莱尔臣, S·埃尔谢赫, B·斯泰尔特-路德维希, J·舒马赫, M·格诺特 申请人:西雅图基因公司