专利名称：新颖的哌啶-4-羧酸苯基-烷基-酰胺衍生物和它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的哌啶-4-羧酸苯基-烷 基-酰胺衍生物。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及包含本发明化合物 的药物组合物。5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRI)目前在几种CNS障碍、包括抑郁症和恐慌症 的治疗中提供效力。SSRI通常被精神病医师和初级保健医师认为有效、耐受良好且易于给 药。然而，它们与许多不期望的特性有关。因此，针对单胺神经递质5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取活性、例如 5-羟色胺再摄取与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取活性的比而言，对具有最佳药理学特征的 化合物仍然有着强烈需求。
发明内容
本发明的一个目的是，提供表现出作为单胺神经递质再摄取抑制剂的活性的新颖 的化合物。在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物 其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中 1^、铲和R。如下述定义。在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物， 其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种 药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在另一个方面中，本发明提供了本发明化合物、其任何立体异构体或其立体异构 体的任何混合物、或其药学上可接受的盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人类的 疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，所述疾病、障碍或病症对于中枢神经系统中单胺 神经递质再摄取的抑制有应答。在另一个方面中，本发明涉及用于治疗、预防或减轻包括人的活的动物体的疾病、 障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对于中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑
背景技术：
4制有应答，该方法包括给予有此需要的该活的动物体治疗有效量的本发明化合物、其任何 立体异构体或其立体异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐。从下面的详细描述及实施例，本发明的其它目的对于本领域技术人员来说将显而 易见。本发明的详细公开在一个方面中，本发明提供了式(I)化合物 其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra表示氢或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或C3_7_环烷基；Re表示苯基基团；该苯基基团任选被一个或者多个取代基取代，该取代基独立地 选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Ch6-烷氧基。在式(I)的本发明的一个实施方式中，Ra表示氢或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或 c3_7-环烷基；且Re表示苯基基团；该苯基基团被一个或者多个取代基取代，该取代基独立 地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Cp6-烷氧基。在式(I)的本发明的另一个实施方式中，Ra表示氢或CV6-烷基；Rb表示Cp6-烷基； 且Re表示苯基基团；该苯基基团被一个或者多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素和
三氟甲基。在式(I)的本发明的另一个实施方式中，Ra表示氢。在另一个实施方式中，1^表 示Cp6-烷基，例如甲基。在式⑴的本发明的另一个实施方式中，Rb表示CV6-烷基，例如Cu-烷基。在另 一个实施方式中，Rb表示甲基。在另一个实施方式中，Rb表示乙基。在另一个实施方式中， Rb表示丙基。在式(I)的本发明的另一个实施方式中，Re表示被一个或者多个独立地选自卤素， 三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代的苯基基团。在另一个实施方式中，Re表示被选自卤 素和三氟甲基的一个取代基取代的苯基基团。在另一个实施方式中，Re表示被独立地选自 卤素，三氟甲基和三氟甲氧基的三个取代基取代的苯基基团。在另一个实施方式中，Rc表示 二取代的苯基。在另一个实施方式中，Re表示二卤素取代的苯基。在另一个实施方式中，Re 表示3，4_ 二卤素取代的苯基，其中卤素独立地选自氯和溴。在另一个实施方式中，Re表示 二氯苯基，例如，3，4- 二氯苯基。在另一个实施方式中，Rc表示二溴苯基，例如3，4- 二溴苯 基。在式(I)的本发明的另一个实施方式中，Ra表示氢，Rb表示Cp6-烷基；且Re表示
二取代的苯基。在式(I)的本发明的另一个实施方式中，Ra表示氢，Rb表示乙基或丙基；且Re表示3，4-二取代的苯基，其中所述的取代基独立地选自氯和溴。在式⑴的本发明的另一个实施方式中，Ra表示CV6-烷基，Rb表示CV6-烷基；且 Rc表示二取代的苯基。在另一个实施方式中，本发明的化合物是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_乙基-酰胺；或其药学可接受的盐。 在另一个实施方式中，本发明的化合物是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_甲基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)_丙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(2，3- 二氯-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)_乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸乙基-(2，3，4-三氯-苯基)_酰胺；哌啶-4-羧酸(2，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(2，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸(3，4- 二溴-苯基)-乙基-酰胺；哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)_酰胺；哌啶-4-羧酸(4-氯-3-碘-苯基)_乙基-酰胺；1-甲基-哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；1-甲基-哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)_酰胺；或其药学可接受的盐。二个或更多个上述实施方案的任意组合被视为在本发明的范围之内。取代基定义如本说明书和附属的权利要求中所采用的，下列的术语具有指定的含义本文采用的术语"(V6-烷基”表示饱和的，支链的或直链的具有1-6个碳原子的 烃基团，例如Cu-烷基，Cy-烷基，Cp6-烷基，c2_6-烷基，c3_6-烷基等等。代表性的例子是 甲基，乙基，丙基(例如丙-1-基，丙-2-基(或异-丙基))，丁基(例如2-甲基丙-2-基 (或叔丁基)，丁 -1-基，丁 -2-基)，戊基(例如戊-1-基，戊-2-基，戊-3-基)，2-甲基 丁-1-基，3-甲基丁-1-基，己基(例如己-1-基)等等。术语“卤”或“卤素”应该意味着氟、氯、溴或碘。术语“氰基”应该意味着基团-CN。术语“三卤代甲基”应该意味着三氟甲基，三氯甲基，和类似的三卤素取代的甲基基团。本文所用的术语"(V6-烷氧基”指的是基团烷基-0-。代表性的例子是甲氧基， 乙氧基，丙氧基(例如1-丙氧基，2-丙氧基)，丁氧基(例如1- 丁氧基，2- 丁氧基，2-甲 基-2-丙氧基)，戊氧基(1-戊氧基，2-戊氧基)，己氧基(1-己氧基，3-己氧基)等等。
术语“三卤代甲氧基”应该意味着三氟甲氧基，三氯甲氧基，以及类似的三卤 素-取代的甲氧基基团。本文采用的术语“C3_7-环烷基”表示饱和的单环的具有3-7个碳原子的碳环，例如 c3_4-烷基，c3_5-烷基，c3_6-烷基，c3_「烷基等等。代表性的例子是环丙基，环丁基，环戊基， 环己基，环庚基等等。药学上可接受的盐本发明化合物可以任何适合打算给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物 的药学(即生理学)上可接受的盐以及前药(predrug)或药物前体(prodrug)形式。药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于非毒性无机和有机酸加成盐，例如 盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸 盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟 乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、酞酸盐、水杨酸 盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐等。这样的盐可通过本领域 中熟知和描述的方法形成。本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐的例子包括但不限于含有阴离子基团 的本发明化合物的钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锌盐，铝盐，锂盐，胆碱盐，赖氨酸盐和铵盐等。这 样的阳离子盐可通过本领域中熟知和描述的方法形成。在本发明上下文中，含氮化合物的“鐺盐”也被认为是药学上可接受的盐。优选的 “鐺盐”包括烷基_鐺盐、环烷基_鐺盐和环烷基烷基_鐺盐。本发明化合物的前药或药物前体形式的实例包括本发明物质适宜的药物前体的 实例，包括在母体化合物的一个或多个反应或衍生基团上被修饰的化合物。特别令人感兴 趣的化合物是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。适宜的衍生物实例为酯或酰胺。本发明化合物可以可溶或不溶形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起提 供。可溶形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合 物等。一般地，就本发明目的而言，认为可溶形式等同于不溶形式。立体异构体本领域技术人员将认识到，本发明化合物可以不同的立体异构形式存在，包括对 映异构体、非对映异构体或顺式_反式异构体。本发明包括所有这些异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。外消旋形式可以用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离对映体化合物 (包括对映体中间体)的方法是，在所述化合物是手性酸的情况下，使用光学活性胺，并通 过用酸处理来释放非对映体的经过拆分的盐。另一种将外消旋化合物拆分成光学对映体的 方法是基于光学活性基质上的色谱法。因此，例如通过例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐 或樟脑磺酸盐)盐的分步结晶，可以将本发明的外消旋化合物拆分成它们的光学对映体。本发明化合物还可以通过以下方法拆分使本发明化合物与光学活性的活化羧 酸，诸如由⑴或㈠苯基丙氨酸、⑴或㈠苯基甘氨酸、⑴或㈠樟脑酸衍生的羧酸反 应形成非对映的酰胺，或者使本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯或类似物反应形成非 对映的氨基甲酸酯。用于拆分光学异构体的其它方法在本领域中是已知的。这样的方法包括JaquesJ, Collet Α, & Wilen S 在〃 Enantiomers. Racemates, and Resolutions“，John Wiley and Sons, New York(1981)中所描述的那些方法。光学活性化合物还可以从光学活性原料制备。标记的化合物本发明化合物可以其标记或未标记的形式使用。在本发明上下文中，该标记化合 物的一或多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或 质量数的原子所置换。所述标记可使该化合物容易定量检测。本发明的标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射示踪剂或监测 剂，并可用于体内受体成像。本发明的标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放 射性核素均为使用候选物。在本发明上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、"C， 13C，14C，131I，125I，123I，和 18F。用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断层成像术 (PET)、单光子成像计算机断层成像术(SPECT)、磁共振光谱法(MRS)、磁共振成像(MRI)和 计算机辅助轴向X射线断层成像术(CAT)或者它们的组合。制备方法本发明的化合物可以通过用于化学合成的常规方法，例如在实施例中所述的方法 制备。用于本申请所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通过常规方法由商购可得到 的化学品制备。还可以用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。本文所述反应的终产物可以通过常规技术，例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱法等 进行分离。生物活性可以测试本发明化合物抑制突触体中单胺多巴胺、去甲肾上腺素和5_羟色胺再 摄取的能力，如在 WO9V3O997 (NeuroSearch A/S)或者 WO 97/16451 (NeuroSearch A/S)中 所述。基于这些测试中观察到的平衡活性，考虑将本发明化合物用于治疗、预防或减轻哺乳 动物、包括人的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中的单胺神经递 质再摄取的抑制有应答。在一个具体的实施方案中，考虑将本发明的化合物用于治疗、预防或减轻情感障 碍、抑郁、非典型抑郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、I 型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、循环型情感障碍、由一般医学病症导致的情感障 碍、物质诱导的情感障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、无广场 恐怖症的恐慌症、有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺 陷、记忆丧失、注意涣散多动症(ADHD)、肥胖、焦虑、泛化性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、 帕金森氏综合征、痴呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、获得性免 疫缺陷综合征痴呆复征、老化性记忆机能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创 伤后精神紧张障碍、急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向、可卡因滥用、烟碱 滥用、烟草滥用、酒精成瘾、酒精中毒、偷窃狂、终止使用上瘾物质造成的戒断症状、疼痛、慢 性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合 征、术后疼痛、乳房切除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病 性神经病、交感神经维持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前期 综合征、月经前焦虑障碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人 状态、尿失禁、压力性失禁、紧迫性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能 障碍、过早的女性性高潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡 眠障碍、全身性发育迟缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力 丧失、运动技能障碍、缄默症、拔毛发癖、发作性睡病、中风后抑郁、中风诱导的脑损伤、中风 诱导的神经元损伤、吉勒德拉图雷综合征、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍 或中风后残疾。在另一个特定的实施方案中，考虑将所述化合物用于治疗、预防或减轻抑 郁。在另一个特定的实施方案中，考虑将所述化合物用于治疗、预防或减轻注意涣散多动症 (ADHD)。目前预期活性药物成分(API)的适宜剂量范围为大约0. 1至大约IOOOmg API/天， 更优选大约10至大约500mg API/天，最优选大约30至大约IOOmg API/天，但取决于确切 的给药方式、其给药形式、考虑的适应症、患者和特别是所涉及的患者的体重，以及进一步 地，主治医师或兽医的偏好和经验。优选的本发明化合物表现出亚微摩尔和微摩尔范围的生物活性，即小于1至大约 100 μ Mo药物组合物在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化 合物。尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分、 任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/ 或其它常规的药物辅料一起引入于药物组合物中。在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上 可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知和 使用的治疗性和/或预防性成分混合。该载体必须是"可接受的"，即与制剂中的其它成 分相容且不会对其接受者有害。本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、局部(包括颊 内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼 内注射或输注)给药的药物组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末 和液体气雾剂给药、或通过缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含有 本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基质可以是成形的制品形式，例如薄 膜或微囊。因此可将本发明的化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物及其 单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片剂、填充胶囊、粉末和丸剂的形式、以及 液体，尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式 均用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。这样的药物组合物 及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有与预期每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性 成分。本发明化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人员来说，显而易 见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物或本发明化合物药学上可接受的盐。为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。 固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体 可以是一种或多种还能用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑齐 、悬浮齐 、粘合剂、防腐剂、片剂 崩解剂或包囊材料的物质。在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细分的活性组分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例混合并压缩成所 需的形状和大小。粉末剂和片剂可以含5%或10%至约70%的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、 硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、纤维素、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂 型，所述包囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由此与活性化 合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂 可以用作适合于口服给药的固体形式。为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并将 活性成分均勻地分散在其中，例如通过搅拌。然后将该熔化的均勻混合物倾入适当大小模 具中，使其冷却并由此固化。适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾 剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知的合适的载体。液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外 注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。因此，本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注或连续输注)的 制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射器、小体积输注液的单位剂量形式或 以多剂量容器提供。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含 有制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固 体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与合适的载体如无菌的、无热原的水进 行配制。适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的 着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性物质、如天然或 合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样 的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、 稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂，或洗剂，或透皮贴 齐U。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮齐U、 增稠剂或着色剂。适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖和金合欢胶或黄 蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成 分的软锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾直接施用到鼻腔。该组合 物可以单剂量或多剂量的形式提供。在滴管或吸管的后者的情形中，这可以将合适的预定 体积的溶液或者混悬液给予患者来获得。在喷雾的情形中，这可以例如通过定量喷成雾状 的喷雾泵来获得。呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起在加压包 装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟 乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的 剂量可通过配备计量阀控制。或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、 淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。适宜地，粉末 载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明 胶的胶囊或药筒)形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物具有小的粒径， 例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助本领域已知的方法、例如通过微粉化 获得。需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的 单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装含有个别量的制剂，如包装的片剂、胶 囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身， 或可以是适合数量的任何这些剂型的包装形式。在一个实施方式中，本发明提供用于口服给药的片剂或胶囊。在另一个实施方式中，本发明提供用于静脉给药以及连续输注的液体。关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的Remimrton ‘ s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.，Easton，PA)上找至丨J。给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以及给药途径、剂量 形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整，且确切的剂量当然应该由医师决定。实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判断范围之内，可 以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生所需的治疗效果。然而，目前预期含有 从约0. 1至约500mg、优选从约1至约lOOmg、更优选从约1至约IOmg的活性成分/单个剂 量的药物组合物对于治疗性治疗是合适的。活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0. Iyg/公斤(静脉内) 及Iyg/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。目前认为剂量范围的上限是约 IOmg/公斤(静脉内)及IOOmg/公斤(口服)。范围为从约0. 1 μ g/公斤至约IOmg/公斤 /日(静脉内)，且从约ι μ g/公斤至约IOOmg/公斤/日(口服)。
治疗方法在另一个方面中，本发明提供了治疗、预防或减轻活的动物体包括人的疾病，障碍 或病症的方法，其中该疾病，障碍或病症对于中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制 有应答，且该方法包括给予有此需要的活的动物体、包括人类有效量的本发明化合物。 目前预期，适当的剂量范围是每日0. 1至lOOOmg，每日10至500mg，及特别是每日 30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药形式，给药所针对的适应症，所涉及的患者及 所涉及患者的体重，及进一步地，医师或兽医的偏好及经验。
实施例下述实施例和一般操作是指和说明书中鉴定的式(I)的中间体化合物最终产物。 本发明的通式(I)的化合物的制备利用下面的实施例详细描述。偶尔地，反应可以不适用 于描述本发明公开的范围内包括的每一个化合物。这样产生的化合物将容易地被本领域技 术人员认可。这些情况下，反应可以成功地通过本领域技术人员已知的常规改变进行，通过 干扰基团的适当保护，通过改变成其它的常规试剂，或者通过反应条件的常规改变。或者， 本文公开的或常规的其他反应将可以应用于本发明的相应化合物的制备。在所有的制备性 方法中，所有的起始原料都是已知的或者可以容易从已知的起始原料制备。涉及空气敏感性试剂或者中间体的所有反应都在氮气和在无水溶剂中进行。在后 处理操作中，硫酸镁作为干燥剂使用，溶剂在减压下蒸发。实施例中可以使用的略语具有如下的含义DCM: 二氯甲烷DMSO 二甲亚砜EtOAc:乙酸乙酯THF:四氢呋喃DMF :N，N-二甲基甲酰胺方法A4-(3,4- 二氯-苯基氨基甲酰基)_哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0°C将1-丙烯膦酸环状酸酐(8. 33g，13. lmmol)滴加到哌啶_1，4_二羧酸单-叔 丁基酯(1.0g，4. 36mmol)和DCM(50ml)的混合物中。在室温下搅拌该混合物20min，然后 加入3，4-二氯苯胺且在室温下搅拌15h。用水(30ml)稀释反应混合物并用DCM(2X200ml) 提取，有机相用饱和氯化钠水溶液(20ml)洗涤。干燥和蒸发所述混合物并通过柱色谱法 (中性Al2O3)纯化，使用EtOAc和石油醚(30 70)的混合物作为洗脱液。分离纯产物 900mg(56% )。方法B4-「(3，4- 二氯-苯基)_乙基-氨基甲酰基1 -哌啶-1-羧酸_叔丁基酯向冷却到0°C的氢化钠(0. 080g，2. OOmmo 1)在DMF中的混悬液中，在IOmin内滴加 4-(3，4-二氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0. 50g，1. 34mmol)。滴加溴乙 烷(0.22g，2.01mmol)并且搅拌，且在室温下搅拌过夜。用水(IOml)将反应混合物淬灭并 用EtOAc (2x100ml)提取。在定量收率下分离产物。方法C
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哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺三氟乙酸盐(化合物C1)在0°C向4- [ (3，4- 二氯-苯基)-乙基-氨基甲酰基]-哌啶-1-羧酸-叔丁基 酯(0. 60g, 1. 49mmol) ^P DCM(20ml)的混合物中加入三氟乙酸(5ml)。在室温搅拌所述混 合物过夜。将所述混合物蒸发且从甲醇中重结晶。过滤白色的固体且用石油醚洗涤。产量 220mg(36% ) Mpl59. 3-160. 7°C。[M+H] + 的 LC-ESI-HRMS 显示 301. 0877Da。计算值 301. 087444Da，偏差 0. 9ppm。哌口定-4-羧酸(3，4-二氯苯某)_甲某-酰胺盐酸盐(化合物C2)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示287. 071Da。计算值 287. 071794Da，偏差-2. 8ppm。哌口定-4-羧酸(3，4-二氯苯某)_丙某-酰胺盐酸盐(化合物C3)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示315. 102Da。计算值 315. 103094Da，偏差-3. 5ppm。哌啶-4-羧酸(4-氯,-3-氟-苯某)-乙某-酰胺盐酸盐(化合物C4)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示285. 1182Da。计算值 285. 116994Da，偏差 4. 2ppm。_定-4-羧酸(3-氯,-4-氟-苯某)-乙某-酰胺盐酸盐(仆.合物C5)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示285. 1163Da。计算值 285. 116994Da，偏差-2. 4ppm。哌口定-4-羧酸(2，3-二氯苯某)_乙某-酰胺盐酸盐(化合物C6)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示301. 0869Da。计算值 301. 087444Da，偏差-1. 8ppm。哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)-乙基-酰胺盐酸盐(化合物C7)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示345. 0359Da。计算值 345. 036384Da，偏差-1. 4ppm。哌啶-4-羧酸乙基_(2，3，4-三氯-苯基)_酰胺盐酸盐(化合物C8)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示335. 047OTa。计算值 335. 047927Da，偏差-1. 3ppm。哌啶-4-羧酸(2，5-二氯-苯基)_乙基-酰胺盐酸盐(化合物C9)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示301. 0869Da。计算值 301. 086899Da，偏差 Oppm0哌啶-4-羧酸(3，5- 二氯-苯基)-乙基-酰胺盐酸盐(化合物C10)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示301. 087OTa。计算值 301. 086899Da，偏差 2ppm。哌啶-4-羧酸(2，4_ 二氯-苯基)_乙基-酰胺盐酸盐(化合物Cll)根据方法C 进行制备。M+ 的 GC-EI-HRMS 显示 300. 081Da。计算值 300. 079619Da, 偏差 4. 6ppm。哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺盐酸盐(化合物C12)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示345. 0359Da。计算值 345. 036384Da，偏差-1. 4ppm。
哌口定-4-羧酸(3，4-二、遼-苯某)_乙某-酰胺盐酸盐(化合物C13)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示388. 9855Da。计算值 388. 985869Da，偏差-0. 9ppm。哌口定-4-羧酸乙某-(4-三氟甲某-苯某)_酰胺盐酸盐(化合物C14)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示301. 1518Da。计算值 301. 152227Da，偏差-1. 4ppm。哌口定-4-羧酸(4-氯,-3-碘-苯某)-乙某-酰胺盐酸盐(化合物C15)根据方法C进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示393. 0218Da。计算值 393. 022546Da，偏差-1. 9ppm。方法D1-甲某-哌啶-4-羧酸(3,4- 二氯,-苯某)-乙某-酰胺盐酸盐(化合物Dl)在90°C搅拌哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)_乙基-酰胺三氟乙酸盐(0. 50g， 1. 66mmol)，甲醛(37% ), (5ml, 182mmol)和甲酸(5ml, 133mmol)的混合物 15h。加入冰和 过量的氨水。用乙醚提取所述的混合物并且通过加入在EtOH中的HCl (0.65ml，3M)沉淀产 物。过滤所述固体。产量0.44g(75% )。[M+H] + 的 LC-ESI-HRMS 显示 315. 1036Da。计算值 315. 102549Da，偏差 3. 3ppm。1-甲某-哌啶-4-羧酸乙某-(4-三氟甲某-苯某)_酰胺盐酸盐(化合物D2)根据方法D进行制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示315. 1676Da。计算值 315. 167877Da，偏差-0. 9ppm。体外抑制活性如WO 97/16451 (NeuroSearch A/S)所述，测试了化合物的抑制突触小体中单胺神 经递质多巴胺(DA)，去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的再摄取的能力。将实验值给出为IC5tl (将3H-DA, 3H-NA,或3Η_5_ΗΤ的特异性结合抑制50 %的实验 物质的浓度(μΜ))。从下表可见通过测试本发明化合物得到的实验结果表1 从以上可以理解，虽然为了示例的目的本文中已经描述了本发明的特定实施方 式，但是可以进行各种改变而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明并不受到附属的权 利要求的限定。以上的说明书、权利要求和/或附图
中公开的特征，可能独立的和其任何组合，对于以其各种形式实现本发明都是实质性的。本发明的特征1.式(I)的化合物 其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra表示氢或Cp6-烷基；Rb表示Cp6-烷基或C3_7_环烷基；Re表示苯基基团；该苯基基团任选被一个或者多个取代基取代，该取代基独立地 选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和Cp6-烷氧基。2.根据第1项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物。或其 药学上可接受的盐，其中Ra表示氢。3.根据第1或2项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或 其药学上可接受的盐，其中Rb 表示 Cp6-烷基。4.根据第1-3的任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合 物，或其药学上可接受的盐，其中Re表示二卤代苯基。5.根据第1项的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)_乙基-酰胺；其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。6.药物组合物，其包含治疗有效量的第1-5中任一项的化合物，其任何立体异构 体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的 载体、赋形剂或稀释剂。7.根据第1-6中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合 物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。8.根据第7项的用途，用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人类的疾病或障 碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的 抑制有应答。9.根据第8项的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为情感障碍、抑郁、非典型抑 郁、继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、 II型双相性精神障碍、循环型情感障碍、由一般医学病症导致的情感障碍、物质诱导的情 感障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、 有广场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意涣散多动症(ADHD)、肥胖、焦虑、泛化性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴 呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复 征、老化性记忆机能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张障碍、 急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精 成瘾、酒精中毒、偷窃狂、终止使用上瘾物质造成的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨 关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切 除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维 持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前期综合征、月经前焦虑障 碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性 失禁、紧迫性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高 潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟 缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、缄 默症、拔毛发癖、发作性睡病、中风后抑郁、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉 勒德拉图雷综合征、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或中风后残疾。10.治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障 碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括给予有此需要 的该活动物体治疗有效量的根据第1-5中任一项的化合物、或其任何立体异构体或其立体 异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐的步骤。11.根据第1-5中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混 合物、或其药学上可接受的盐，用作药物。12.根据第1-5中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混 合物、或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病 症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
1权利要求
式(I)的化合物其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra表示氢或C1 6 烷基；Rb表示C1 6 烷基或C3 7 环烷基；Rc表示苯基基团；该苯基基团被一个或者多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和C1 6 烷氧基。FPA00001183276300011.tif
2.根据权利要求1的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其 药学上可接受的盐，其中Ra表示氢。
3.根据权利要求1或2的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或 其药学上可接受的盐，其中Rb表示 Ci-6~焼基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合 物，或其药学上可接受的盐，其中Rc表示二卤代苯基。
5.根据权利要求1的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其是哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-甲基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-丙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(4-氯-3-氟-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3-氯-4-氟-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(2，3- 二氯-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3-溴-4-氯-苯基)-乙基-酰胺；哌啶ι-羧 1I乙基-(2,3,4-三氯_苯基)-酰胺哌啶ι-羧 1I (2,δ-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶ι-羧 1ι (3, δ-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶-Lι-羧 1ι (2,4-二氯~苯基)~乙基_酰胺；哌啶-4-羧酸(4-溴-3-氯-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸(3，4- 二溴-苯基)-乙基-酰胺； 哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺； 哌啶-4-羧酸(4-氯-3-碘-苯基)-乙基-酰胺； 1-甲基_哌啶-4-羧酸(3，4- 二氯-苯基)-乙基-酰胺；1-甲基_哌啶-4-羧酸乙基-(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，其任何立体异 构体或其立体异构体的任何混合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受 的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1-6中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合物 或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
9.权利要求8的用途，用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人类的疾病或障碍或 病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制 有应答。
10.权利要求9的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为情感障碍、抑郁、非典型抑郁、 继发于疼痛的抑郁、重度抑郁症、心境恶劣障碍、双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II 型双相性精神障碍、循环型情感障碍、由一般医学病症导致的情感障碍、物质诱导的情感障 碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、强迫观念与行为障碍、恐慌症、无广场恐怖症的恐慌症、有广 场恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的广场恐怖症、惊恐发作、记忆缺陷、记忆丧失、注意涣 散多动症(ADHD)、肥胖、焦虑、泛化性焦虑症、进食障碍、帕金森氏病、帕金森氏综合征、痴 呆、衰老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、获得性免疫缺陷综合征痴呆复 征、老化性记忆机能障碍、特异恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑障碍、创伤后精神紧张障碍、 急性应激障碍、药物成瘾、药物滥用、药物滥用倾向、可卡因滥用、烟碱滥用、烟草滥用、酒精 成瘾、酒精中毒、偷窃狂、终止使用上瘾物质造成的戒断症状、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 经性疼痛、偏头痛、紧张型头痛、慢性紧张型头痛、与抑郁有关的疼痛、纤维肌痛、关节炎、骨 关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、癌痛、肠易激性疼痛、肠易激综合征、术后疼痛、乳房切 除术后疼痛综合征(PMPS)、中风后疼痛、药物诱导的神经病、糖尿病性神经病、交感神经维 持性疼痛、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、贪食症、月经前期综合征、月经前焦虑障 碍、晚黄体期综合征、创伤后综合征、慢性疲劳综合征、持续性植物人状态、尿失禁、压力性 失禁、紧迫性失禁、夜间失禁、性功能障碍、早泄、勃起困难、勃起功能障碍、过早的女性性高 潮、多动腿综合征、周期性肢体运动障碍、进食障碍、神经性厌食、睡眠障碍、全身性发育迟 缓、孤独症、阿斯波哥尔障碍、雷特障碍、童年瓦解性障碍、学习能力丧失、运动技能障碍、缄 默症、拔毛发癖、发作性睡病、中风后抑郁、中风诱导的脑损伤、中风诱导的神经元损伤、吉 勒德拉图雷综合征、耳鸣、抽动障碍、躯体变形障碍、对立违抗性障碍或中风后残疾。
11.治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或 病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括给予有此需要的该 活动物体治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项的化合物、或其任何立体异构体或其立 体异构体的任何混合物、或其药学上可接受的盐的步骤。
12.权利要求1-6中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合 物、或其药学上可接受的盐，用作药物。
13.权利要求1-6中任一项的化合物、其任何立体异构体或其立体异构体的任何混合 物、或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾病、障碍或病症， 所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
全文摘要
本发明涉及可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新颖的哌啶-4-羧酸苯基-烷基-酰胺衍生物。在其它方面，本发明涉及这些化合物在治疗方法中的用途以及包含本发明化合物的药物组合物。
文档编号C07D211/62GK101910132SQ200980102209
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月15日
发明者D·彼得斯, E·O·尼尔森, J·P·雷德罗伯 申请人:神经研究公司