一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于光动力药物或光敏剂制备领域，具体涉及一种轴向醋键连接脈巧或吗 晰衍生物的娃駄菁及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 駄菁配合物是一类重要的功能材料，通过不同的结构修饰可W发展为不同用途的 功能材料。在駄菁环上引入合适取代基和中也离子，便有可能开发为氧化催化剂、脱硫催化 剂、非线性光学材料、光敏药物、液晶材料、光记录材料或光导材料，但是如何调控取代基和 中也离子来获得目标功能化合物，却是需要创造性的工作。
[0003] 駄菁配合物作为光敏剂在光动力治疗（Photodynamic化erapy)中的应用前景引 人瞩目。所谓的光动力治疗(或称光动力疗法)，实质上，是光敏剂(或称光敏药物）的光敏 化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后(该段等待 时间是让药物在祀体中相对富集)，用特定波长的光照射祀体(对体腔内的目标可借助光纤 等介入技术导入光源)，富集在祀体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反 应，产生活性氧，进而破坏祀体(例如癌细胞和癌组织)。
[0004] 在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法， 如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏 而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。
[0005] 同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄 斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染W及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可W用于光动力消 毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的英光性质进 行光动力诊断，也是光敏药物的一个重要用途。
[0006] 光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治 疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要 医疗方法，那么，作为光动力治疗核也的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。
[0007] 至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血扑晰衍生物。在美国、加拿大、德 国、日本等国，使用的是化oto化in (美国抑A于1995年正式批准化oto化in用于临床治疗 癌症)，它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血扑晰低聚物的混合物。血扑晰衍生物 显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点；最大吸收波长（380-420皿）不在对人体组织透 过率较佳的红光区化50-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受 到限制，所W开发新一代光动力药物(光敏剂）是国际上的研究热点。
[0008] 由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域和光敏化能力强等特点， 駄菁配合物作为光敏剂的应用已引起重视。在各种駄菁配合物中，由于W下原因娃駄菁作 为新型光敏剂的应用受到高度重视；（0娃駄菁可W在轴向引入二个取代基，从而能更有 效地阻止駄菁环聚集，保证駄菁光敏化能力的发挥；（2)娃的生物相容性较高、无暗毒性。 美国化se Western Reserve大学研制的轴向取代駄菁娃（Pc4)显示了较高光动力活性，已 进入I期临床试验。但是，Pc4的合成路线复杂，制备成本高，稳定性差。因此，迫切需要筛 选新的光敏活性高、制备简便、成本低的轴向修饰娃駄菁光敏剂。另外，目前临床试验的駄 菁光敏剂最大吸收光谱大都位于670nm附近，如何使駄菁光敏剂最大吸收峰进一步红移， 从而进一步提高作用光谱的组织穿透能力，也是当前需要重点克服的问题。
[0009] 专利号为化200410013289. 7和化200610200598. 4的中国发明专利介绍了一系列 轴向取代娃駄菁配合物、它的制备及其在光动力治疗中的应用（该发明与本申请为同一发 明人)。但是，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大经济社会价值、极大的应用范围W及治 疗病灶的细化，制备出更多具有光敏活性的轴向取代娃駄菁配合物作为候选药物是十分必 要的。
[0010] 特别值得一提的是，欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的 渗透力度，在该种情况下，只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步 伐，才能保证我国在光动力治疗该一重要医疗领域的自主权和制高点。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种轴向醋键连接脈巧或吗晰衍生物的娃駄菁及其制备 方法和应用。本发明提供的娃駄菁可做为光敏剂用于光动力抗菌、光动力抗癌、光动力治疗 其他疾病、光动力消毒和光动力诊断，其具有制备简单、最大吸收光谱位于近红外区、光敏 作用强等优势，属于光动力药物或光敏剂制备领域。
[0012] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种轴向醋键连接脈巧或吗晰衍生物的娃駄菁的结构式如下：
【主权项】
1. 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁，其特征在于：其结构式如下：
其中轴向取代基R分别选自以下基团：
2. -柙制备如仪利要求
1所还的钿冋酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁的方法，其 特征在于：包括以下步骤： (1) 以二氯硅酞菁和含哌啶或吗啉基团的酸为反应物，两者的投料摩尔比为1:4~10 ; (2) 以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，溶剂用量为1mmol二氯硅酞菁需50~125mL溶 剂，在氮气的保护下，l〇〇~130°C下反应16~48小时，通过溶剂清洗和萃取分离去除过量的 原料和杂质，得到所述的轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1)中二氯硅酞菁和含哌啶或吗啉基 团的酸的投料摩尔比为1:8。
4. 一种如权利要求1所述的轴向酯键连接哌陡或吗啉衍生物的娃酞菁的应用，其特征 在于：用于制备光动力药物或光敏剂。
5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于：制备光动力药物或光敏剂的方法是：用 水，或水和其它物质的混合溶液，其中其它物质的质量分数不高于10 %，作为溶剂，溶解硅 酞菁，配制成光敏药剂，硅酞菁的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、 缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性； 所述的其它物质是蓖麻油衍生物、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二 醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明提供的硅酞菁可做为光敏剂用于光动力抗菌、光动力抗癌、光动力治疗其他疾病、光动力消毒和光动力诊断，其具有制备简单、最大吸收光谱位于近红外区、光敏作用强等优势。
【IPC分类】A61P9-10, A61P35-02, A61K41-00, A61K49-00, A61P1-02, A61P27-02, A61P31-12, C07F7-10, A61P35-00, A61P17-00, A61P31-04
【公开号】CN104650129
【申请号】CN201510113177
【发明人】黄剑东, 蔡奕滨, 柯美荣, 郑碧远
【申请人】福州大学
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月16日