醋酸苯卓昔芬制剂及其生产方法

专利名称：：醋酸苯卓昔芬制剂及其生产方法醋酸苯卓昔芬制剂及其生产方法发明领域本发明涉及选择性雌激素受体调节剂醋酸l-[4-(2-氮杂环庚烷-l-基-乙氧基)-苄基-2-(4-羟基-苯基)-3-曱基-lH-吲哚-5-醇(醋酸苯卓昔芬(bazedoxifene))的制剂及其组合物。发明背景具有以下所示的化学式的醋酸苯卓昔芬(醋酸1_4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-千基卜2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-lH-吲哚-5-醇)属于通常称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类药物与其分类相符合，苯卓昔芬显示出对雌激素受体(ER)的亲和性，但是显示出组织选择性雌激素作用。例如，在临床前子宫刺激模型中，醋酸苯卓昔芬几乎不显示出或不显示出刺激子宫响应。相反地，在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中，醋酸苯卓昔芬在阻止骨丢失和降低胆固醇方面显示出雌激素激动剂样作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，醋酸苯卓昔芬表现为雌激素拮抗剂。这些数据表明，醋酸苯卓昔芬对骨和心血管脂质参数是雌激素的，而对子宫和乳腺组织是抗雌激素的，因此其可能用于治疗多种其中涉及雌激素受体的不同疾病或疾病样状态。美国专利5，998，402和6，479，535报道了醋酸苯卓昔芬的制备并表征了盐的熔点为174-178。C。醋酸苯卓昔芬的合成制备也已经在一般文献中述及。例如参见Miller等人，丄C7^附.，2001，W，1654-1657,其报道了晶状固态的盐的熔点为170.5-172.5。C。该药物的生物活性的进一步描述也已经在一般文献中述及(例如Miller等人，ZV"^F","re，2002,27(2)，117-121)。众所周知，特定药物的结晶多晶型物形式通常是药物的制备容易性、稳定性、溶解度、保存稳定性、配制容易性和体内药理学的重要决定因素。当组成相同的物质以不同晶格排列结晶时，出现多晶型物形式，从而产生对具体多晶型物形式而言特异的不同热力学性质和稳定性。当可以产生两种或更多种多晶型物物质时，需要有制备纯形式的两种多晶型物的方法。当决定哪一种多晶型物是优选的时，必须比较多晶型物的多种性质并根据多种物理性质变量来选择优选的多晶型物。在其中某些方面如制备容易性、稳定性等被认为是关键的一些情况中，完全有可能优选一种多晶型物形式。在其它情况中，一种不同的多晶型物可能因为溶解度较高和/或药物动力学较佳而是优选的。由于一种纯多晶型物所伴有的可能优点，所以当一种物质可以存在两种或更多种多晶型物时，需要阻止多晶型转化(即一种晶形转化为另一种晶形)或使多晶型转化减到最少。多晶型转化可以在含有多晶型物的制剂的制备过程中以及在含有多晶型物的药物剂型的贮存过程中发生。均于2005年4月6日提交的美国专利申请11/100，983和11，100，998中已经公开了无水醋酸苯卓昔芬的两种不同的结晶多晶型物晶形A和晶形B，这些美国专利申请各自整体引入本文作为参考。晶形A在下文列表的多个物理性质方面与晶形B不同。由表中的数据可以看出，晶形B在热力学方面比晶形A表现得更稳定，这产生了多种优点。例如，晶形B的稳定性增加将有助于制备和纯化过程。与晶形A或非晶形物质相比，晶形B还将被期望对由例如与高温和/或高湿度接触后所引起的降解具有更好的抵抗性和具有更长的贮存期。相比而言，晶形A在水性和有机溶剂系统中显示出具有比晶形B高的溶解度，这对于其中特定组合物的溶解性具有重要性的特定配制或给药而言是有利的。例如，更高的溶解度可以有助于药物更好地在生物学方面被吸收和分布以及有助于在液体载体中配制。表测定晶形A晶形B熔点1760C1810C熔化热94.6J/G108.4J/G溶解度-水0.49mg/mL0.23mg/mLi溶解度-有机溶剂24.5mg/mL12.4mg/mL(EtOH/EtOAc/甲苯)特性溶出速率0.125mg/cm2-min0.09mg/cm-min(intrinsicdissolutionrate)DSC单一熔化吸热176.1。C单一熔化吸热i8i.rcTGA类似类似X-射线粉末12.70，16.0o，18.50,20.70，13.30，20.80，21.6Q，25.0022.3。(20)(26)拉曼/IR1511，1467cm11513，1449，1406cm1鉴于单一的多晶型物的可能优点，可以看出，多晶型转化减少的制剂可以提供显著的益处。本文所述的醋酸苯卓昔芬的制剂和组合物有助于满足这些和其它需要。发明概述在一些实施方案中，本发明提供了包含醋酸苯卓昔芬和可药用的载体或赋形剂系统的药物组合物、例如片剂。在一些实施方案中，载体或赋形剂系统包括a)笫一种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;b)任选的第二种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;c)任选的抗氧化剂組分，占药物制剂重量的最多约15%;d)助流剂/崩解剂组分，占药物制剂重量的约0.01%至约10%;和e)润滑剂组分，占药物制剂重量的约0.01%至约10%。在一些实施方案中，组合物通过非水方法如干法制粒、滚压法或直接混合方法来制备。在一些实施方案中，本发明的组合物是通过直接混合方法制备的片剂。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬占药物制剂重量的约0.1%至约30%或占药物制剂重量的约10%至约30%。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以结晶多晶型物形式存在，优选基本上以A多晶型物形式存在。在另外的实施方案中，至少约卯％的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在一些另外的实施方案中，至少约80。/o的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在另外的实施方案中，本发明提供了制备本发明的组合物的方法和这些方法的产物。附图简述图l描绘了醋酸苯卓昔芬A多晶型物的粉末X-射线衍射图。图2描绘了在KBr片中的醋酸苯卓昔芬A多晶型物的IR光^普。图3描绘了醋酸苯卓昔芬A多晶型物的差示扫描量热法(DSC)迹线。图4描绘了醋酸苯卓昔芬B多晶型物的粉末X-射线衍射图。图5描绘了在KBr片中的醋酸苯卓昔芬B多晶型物的IR光i普。图6描绘了醋酸苯卓昔芬B多晶型物的差示扫描量热法(DSC)迹线。图7显示了单次口服施用作为直接混合片剂和湿法制粒片剂的10mg苯卓昔芬后雌性犬的平均(SD)血浆苯卓昔芬水平，如实施例7中所述。图8显示了单次口服施用10mg苯卓昔芬直接混合片剂后各犬的血浆苯卓昔芬水平。图9显示了单次口服施用10mg苯卓昔芬湿法制粒片剂后各犬的血浆苯卓昔芬水平。详述本发明还提供了具有与减少、消除或阻止醋酸苯卓昔芬多晶型转化有关的、得以改善的性质的醋酸苯卓昔芬制剂及其组合物。在一些实施方案中，组合物通过非水方法如干法制粒、滚压法或直接混合方法来制备。在一些实施方案中，本发明提供了醋酸苯卓昔芬的直接混合制剂，与其它更复杂的制剂相比，该直接混合制剂可以减少醋酸苯卓昔芬的多晶型转化、例如由晶形A转化为晶形B的可能性。与其它更费时的方法如湿法制粒或滚压法相比，使用直接混合配制是简单而划算的，尽管在本发明的一些实施方案中可以采用滚压法。多种复杂的配制如滚压法在混合、研磨和压制过程中需要大量能量输入。此外，需要长时间输入能量的方法还可以增加可能的多晶型转化。因此，与直接混合配制有关的另一个优点是在该方法中使用较低的能量。虽然不希望受任意特定的理论所限制，但是据信由于醋酸苯卓昔芬可能溶解，所以在湿法制粒中水的使用可能在处理和贮存过程中增加多晶型转化。干燥后，醋酸苯卓昔芬重结晶可以导致多晶型转化、例如由晶形A转化为晶形B。因此，一方面，本发明提供了用于制备本文所述的药物组合物的非水方法(即不采用水的方法)。这类非水方法的实例包括如本领域已知的千法制粒和滚压法。在一项具体的实施方案中，非水方法是直接混合方法，该方法用于制备醋酸苯卓昔芬的直接混合制剂并且不需要使醋酸苯卓昔芬与水接触。当需要使醋酸苯卓昔芬的一种多晶型物形式向另一种多晶型物形式的转化减到最少、例如^f吏多晶型物A向多晶型物B的转化减到最少时，这类非水方法可以是有利的。本组合物的另一个优点是不需要使用表面活性剂如月桂硫酸钠。虽然不希望受任意特定的理论所限制，但是据信使用表面活性剂可以增加润湿性、溶解度和溶出度，溶解度增加可使得不同多晶型物形式之间可能的多晶型转化变得容易。在一些实施方案中，本发明提供了包含药物有效量的醋酸苯卓昔芬和载体或赋形剂系统的药物组合物，所述的载体或赋形剂系统包含包含药物有效量的醋酸苯卓昔芬和载体或赋形剂系统的药物组合物，所述的载体或赋形剂系统包含a)第一种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;b)任选的第二种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;c)任选的抗氧化剂组分，占药物制剂重量的最多约15%;d)助流剂/崩解剂組分，占药物制剂重量的约0.01%至约10%;和e)润滑剂组分，占药物制剂重量的约0.01%至约10%。在一些实施方案中，组合物通过非水方法如干法制粒、滚压法或直接混合方法来制备。在一些实施方案中，本发明的组合物含有基本上是一种纯的结晶多晶型物、优选基本上是A多晶型物的醋酸苯卓昔芬。在另外的实施方案中，至少约卯o/o的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在一些另外的实施方案中，至少约80。/。的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。本发明少、消除或阻止醋酸苯卓昔芬的多晶型转化、例如晶形A向晶形B的转化有关的、得以改善的性质。因此，本发明的制剂更有效地保留了与单一多晶型物形式有关的优点。本领域技术人员将能够容易地确定醋酸苯卓昔芬的药物有效量。通常，基于百分率，醋酸苯卓昔芬以本发明的药物组合物重量的约0.1%至约30%的量存在。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬以组合物重量的约10%至约30%的量存在。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬以组合物重量的约10%至约25%的量存在。应当理解，本发明的组合物可以被制备成多种剂型、例如片剂和胶嚢剂或被加入到其中。在一些实施方案中，本发明提供了含有或包括本发明的组合物的片剂。通常，本发明的片剂剂型可以含有约0.1mg至约300mg量的醋酸苯卓昔芬。在另外的实施方案中，该剂型可以包括约0.5至约230mg、约l至约170mg、约5至约115mg或约l至约30mg量的醋酸苯卓昔芬。在一些实施方案中，本发明提供了含有本发明的组合物的剂型、例如片剂，所述的本发明的组合物包括约15mg至约25mg量的醋酸苯卓昔芬。通常，第一种填充剂/稀释剂组分和任选的第二种填充剂/稀释剂组分(当存在时)可以以药物制剂重量的约5%至约85%或药物制剂重量的约25%至约50%的量存在。在一项实施方案中，第一种填充剂/稀释剂组分和任选的第二种填充剂/稀释剂組分以药物制剂重量的约25%至约40%或更多、例如至约42。/。的量存在。第一种填充剂/稀释剂组分和任选的第二种填充剂/稀释剂组分均可以选自已知可用于本领域的填充剂和稀释剂，例如包括一种或多种糖如蔗糖、甘露醇、乳糖等和/或其它填充剂如粉状纤维素、麦芽糖糊精合剂(malodextrin)、山梨醇、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、磷酸钾如无水磷酸氢钾、淀粉羟乙酸钠、金属硅铝酸盐如硅铝酸镁(Neusilin)及其混合物。在一些实施方案中，第一种填充剂/稀释剂组分包括或包含微晶纤维素如AvicelPHIOI，第二种填充剂/稀释剂包括或包含乳糖如乳糖NF。如本文所用的术语"糖，，指任意类型的简单碳水化合物、例如单糖或二糖，它们可天然获得、从天然来源中精制或人工制备，非限制性地包括蔗糖、右旋糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖和木糖。如本文所用的术语"糖"还包括制备固体剂型领域的普通技术人员普遍已知的多种"糖取代物"，例如多元醇(有时称为"糖醇"或氢化糖)如山梨醇、甘露醇、木糖醇和赤藓醇以及多元醇的糖衍生物如麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)和聚多羟糖醇(polyalditol)。因此，术语"糖"的描述一般应被解释为包括这类特定的化合物以及没有被清楚描述的其它物质。在某些实施方案中，糖是单糖或二糖，例如蔗糖、右旋糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖或乳糖。在一些实施方案中，本发明的组合物的第二种填充剂/稀释剂组分包括或包含乳糖。通常，助流剂/崩解剂组分以药物制剂重量的约O，Ol%至约10%或药物制剂重量的约1%至约10%或药物制剂重量的约3%至约5%的量存在。助流剂/崩解剂可以选自已知可用于药物制剂的助流剂和崩解剂。适宜的助流剂/崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、絮状纤维素(cellulosefloc)、离子交换树脂、基于食品用酸的泡腾系统、Aerosil200、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钓、硅石、二氧化硅、二氧化硅气凝胶及其混合物。在一些实施方案中，助流剂/稀释剂包括或包含淀粉羟乙酸钠。润滑剂组分通常以药物制剂重量的约0.01%至约10%、药物制剂重量的约0.01%至约3%或药物制剂重量的约0.01%至约2%的量存在。在一些实施方案中，润滑剂组分以药物制剂重量的约1%的量存在。润滑剂组分可以选自可用于药学领域的多种润滑剂。适宜的润滑剂的实例包括金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200、氯化钠及其混合物。在一些优选的实施方案中，润滑剂是金属硬脂酸盐、例如硬脂酸镁。在一些实施方案中，本发明的药物制剂和赋形剂系统还含有抗氧化剂组分，该抗氧化剂組分可以是单一化合物如抗坏血酸或者抗氧化剂的混合物。各种抗氧化剂化合物是本领域已知的并且适用于本发明。可以用于本发明的这类抗氧化剂的实例包括抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、BHT(丁羟甲苯)和BHA(丁幾茴醚)，其各自任选与一定量的抗坏血酸联合。通常，抗氧化剂组分(当存在时)以药物制剂重量的最多约15%、例如药物制剂重量的约1°/。至约10%或药物制剂重量的约2%至约8%的量4吏用。另外的适宜的填充剂/稀释剂、抗氧化剂、助流剂/崩解剂和润滑剂可以例^口在ie附zVigtow'si^tfr附ff"wric"/5Wew"s(第17版，马克(Mack)出版公司，伊斯顿，Pa.，1985)中找到，该文献整体引入本文作为参考。在一些实施方案中，第一种填充剂/稀释剂组分包括糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、无水磷酸氢4丐、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐中的一种或多种；任选的第二种填充剂/稀释剂组分包括糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐中的一种或多种；任选的抗氧化剂组分(当存在时)包括抗坏血酸、抗坏血酸钠或棕榈酸抗坏血酸酯中的一种或多种；助流剂/崩解剂组分包括交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、絮状纤维素、离子交换树脂、基于食品用酸的泡腾系统、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金属硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钧、硅石、二氧化硅和二氧化硅气凝胶中的一种或多种；并且润滑剂组分包括金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化钠中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，第一种填充剂/稀释剂组分包括或包含^t晶纤维素、例如AvicelPH101;任选的第二种填充剂/稀释剂组分存在并且包括或包含糖、例如乳糖NF;任选的抗氧化剂组分存在并且包括或包含抗坏血酸；助流剂/崩解剂组分包括或包含淀粉羟乙酸钠；并且润滑剂组分包括或包含金属硬脂酸盐、例如硬脂酸镁。在一些实施方案中，本发明还提供了制备包含药物有效量的醋酸苯卓昔芬和载体或赋形剂系统的药物组合物的非水方法，所述的载体或赋形剂系统包含a)第一种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;b)任选的第二种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5%至约85%;c)任选的抗氧化剂组分，占药物制剂重量的最多约15%;d)助流剂/崩解剂组分，占药物制剂重量的约0，01%至约10%;和e)润滑剂组分，占药物制剂重量的约0.01%至约10%。适宜的非水方法的实例包括直接混合、干法制粒和滚压法。在一些实施方案中，非水方法是直接混合方法。在一些这类实施方案中，该方法包括i)将醋酸苯卓昔芬、第一种填充剂/稀释剂、第二种填充剂/稀释剂、助流剂和任选的抗氧化剂合并，形成第一种混合物；ii)将第一种混合物掺合，形成掺合的第一种混合物；iii)将润滑剂加入到掺合的第一种混合物中，形成第二种混合物；和iv)任选地将第二种混合物掺合，形成掺合的第二种混合物；和v)任选地将至少一部分所迷的第二种混合物或所述的#^的第二种混合物压制，由此形成片剂；或者用所述的第二种混合物或所述的掺合的第二种混合物填充胶囊，提供填充有所述的第二种混合物或所述的掺合的第二种混合物的胶嚢剂。通常，优选在与制剂的其它组分合并之前将醋酸苯卓昔芬进行微粉化。组分(即醋酸苯卓昔芬、第一种和第二种填充剂/稀释剂、抗氧化剂、润滑剂和助流剂)的加入顺序不是关键的，尽管通常优选在与润滑剂混合之前将醋酸苯卓昔芬、第一种和第二种填充剂/稀释剂、抗氧化剂和助流剂合并并掺合。片剂还可以包括一种或多种表面包衣，例如澄清包衣和/或有颜色的包衣。各种包衣及其应用方法是本领域已知的，包括在上文的/^/mVigtow's尸A"r附flce"ric"/iSWe"ces中公开的那些。型，所述的组合物包:醋酸苯卓昔芬的占优势的一种多晶型物形式。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以结晶多晶型物形式存在。在一些实施方案中，醋酸苯卓昔芬基本上以A多晶型物形式存在；即没有可检测到的B多晶型物形式存在，如通过拉曼光谦或X-射线衍射所测定的那样。在一些实施方案中，至少约90Vo的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。在另外的实施方案中，至少约80。/。的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。A或B多晶型物的量的测定可以通过例如拉曼光谱或X-射线衍射来完成。本发明还提供了本文所述的方法的产物。应当理解，对本文公开的组合物的醋酸苯卓昔芬、第一种填充剂/稀释剂组分、任选的第二种填充剂组分、抗氧化剂组分、助流剂/崩解剂组分和润滑剂组分所提出的重量百分数是各組分占最终药物组合物的百分数，而不涉及任意表面覆盖物、例如片剂包衣(如任意澄清或有颜色的包衣)或胶嚢。含有本固体分散体的口服制剂可以包含任意常规使用的口服形式，包括片剂、胶嚢剂、口腔形式、糖锭剂(troches)、锭剂(Iozenges)、混悬剂等。在一些实施方案中，该剂型是片剂。还可以将含有本固体分散体的胶嚢剂或片剂与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂、例如可药用的淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物合并。在一些优选的实施方案中，制剂是被压制成片剂的直接混合固体^t体。片剂制剂可以通过常规的压制、湿法制粒或干法制粒方法来制备，并且可以采用可药用的稀释剂(填充剂)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、硅酸络盐、碳酸钩、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氬钩、硫酸钩、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。本文所用的口服制剂可以采用标准的延迟或限时释放制剂或緩释胶嚢剂。栓剂制剂可以由传统材料来制备，所述的传统材料包括可可脂(添加或未添加用以改变栓剂熔点的蜡)和甘油。还可以使用水溶性的栓剂基质、例如不同分子量的聚乙二醇。在一些实施方案中，本发明的剂型是直接混合片剂。这类片剂通常可以在约50mg至约1000mg之间，这取决于治疗用途所需的剂量。在一些实施方案中，剂型是含有足以提供20mg苯卓昔芬(基于游离酸的重量)的量的醋酸苯卓昔芬的200mg片剂。在一些另外的实施方案中，本发明的组合物和剂型包括足以提供10mg、20mg、50mg、75mg、100mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg或250mg苯卓昔芬(基于游离酸的重量)的量的醋酸苯卓昔芬。可用于本制剂的薄膜包衣是本领域已知的并且通常包含聚合物(通常是纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂。另外的成分如糖、矫味剂、油和润滑剂可以包括在薄膜包衣配制物中以给予薄膜衣某些特性。还可以将本文的组合物和制剂合并和处理为固体，然后置于胶嚢形式如明胶胶嚢中。应当理解，本发明的制剂的一些組分可以具有多重功能。例如，给定的组分既可以用作稀释剂，又可以用作崩解剂。在一些这类情况中，给定组分的功能可以被认为是单一的，尽管其性质可以允许多功能性。适于与本发明的固体分散体一起使用的另外的多种不同的赋形剂、剂型、分散剂等是本领域已知的并且在例如7^附/MgtoW尸/^/7fltf"WftV7"/5We"ces(第17版，马克(Mack)出版公司，伊斯顿，Pa.，1985)中有描述，该文献整体引入本文作为参考。本文提出的材料、方法和实例意欲是说明性的，而非意欲限制本发明的范围。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献整体引入作为参考。实施例l含有20mg苯卓昔芬(作为醋酸盐)的100mg片剂的制备方法A.在翻转式混合器中将醋酸苯卓昔芬(2，256g)、AvicdPH101(3,276g)、乳糖NF(速流；3，276g)、抗坏血酸(680g)和淀粉羟乙酸钠(412g)合并并掺合，形成混合物；B.将硬脂酸镁(100g)加入到掺合的第一种混合物中，形成第二种混合物，然后将其再次掺合；C.然后将掺合的混合物压制，形成最终重量为100mg的片剂。片剂组成示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>醋酸苯卓昔芬的效能可以改变，处方中的量必须用Avicel量的相应调节进行相应地调节。22.56mg醋酸苯卓昔芬提供了20mg苯卓昔芬。实施例2含有20mg苯卓昔芬(作为醋酸盐)的200mg片剂的制备方法该方法与实施例l的方法类似，不同的是组分的用量为醋酸苯卓昔芬(1，128g)、AvicelPHlOl(4，036g)、乳糖NF(速流；4，036g)、抗坏血酸(300g)、淀粉羟乙酸钠(400g)和硬脂酸镁(100g)。片剂组成示于下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>醋酸苯卓昔芬的效能可以改变，处方中的量必须用Avicel量的相应调节进行相应地调节。22.56mg醋酸苯卓昔芬提供了20mg苯卓昔芬。实施例3晶形A的制备方法向带有搅拌器的2加仑氢化容器中加入六亚甲基亚氨基千氧基吲哚(250g，0.3841mol;制备参见美国专利5，998,402)、乙醇(用5%体积乙酸乙酯进行变性)(1578g，2000mL)和10。/o披钯炭(25g)。于25。C和50psi将反应物氢化20小时。通过HPLC(柱CSC-SODS2,25cm;流动相20%0.02MNH4H2P04(2mLTEA/L，pH=3)和80%MeCN;流速2mL/min;检测器:220nm)监测反应进程。当检得六亚曱基亚氨基千氧基吲咪(保留时间为18.2分钟)或其单脱节基衍生物(保留时间为5.1分钟)少于l。/。时，认为反应完全。将混合物通过短柱过滤，随后将短柱用乙醇(用5%体积乙酸乙酯进行变性)(2xl98g，2x250mL)沖洗。将滤液在氮气下转移到加有L-抗坏血酸(2.04g,0.0116mols)的带有搅拌器的5L多颈瓶中。在搅拌下于20。C加入醋酸(34.6g，0.5762moles)。将所得反应混合物搅拌2小时(pH约为5，在加入醋酸约10分钟内开始结晶)。然后将反应混合物冷却至0。C，于该温度保持2小时。通过布氏漏斗过滤收集所得固体，于0。C用乙醇(用5。/。体积乙酸乙酯进行变性)(2xl50g，2xl90mL)洗涤。通过向3L多颈瓶(带有搅拌器、温度计和冷凝器，在氮气下)中加入过滤的固体、乙醇(用5。/。体积乙酸乙酯进行变性)(1105g，1400mL)和L-抗坏血酸(1.73g，O.Olmols)而将固体产物进一步纯化。将所得混合物加热至75。C，历经2小时冷却至20。C。将所得混悬液进一步冷却至0。C，于该温度保持2小时。通过用布氏漏斗过滤收集所得固体产物，于0。C用乙醇(用5%体积乙酸乙酯进行变性)(2x79g，2xl00mL)洗涤。于60。C、5mmHg将产物真空干燥24小时，得到151.3g醋酸苯卓昔芬晶形A(产率74.2%)。实施例4晶形A的表征X-射线粉末衍射(XRPD)在(ScintagX2)X-射线粉末衍射计上使用CuKot放射进行了XRPD分析。该仪器装配有功率管(tubepower),电流强度设定在45kV和40mA。发散和散射狭缝设定在1°，接收狭缝设定在0,2mm。使用了以37分钟(0.4秒/0.02。步长)从3至4o。2e进行的e-2e连续扫描。下表中提供了XRPD数据。图1中提供了相应的XRPD图。晶形A的XRPD数据<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>红外(IR)光傳学IR光谱(例如参见图2)如下获得。将样品制备成溴化钾(KBr)圆片(或片)。将少量各样品(约3mg)在硬表面研钵中研磨直至表面平滑。将半克(0.5g)KBr加入到样品中，将该混合物继续研磨直至混合充分。然后将该混合物转移到模中，使用水压机将其压成圆片。使用DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000FT-IR光谱仪、以4cm1分辨率和在400-4000cm"之间扫描16次进行操作，得到了图2的IR光谱。差示扫描量热法(DSQ使用来自珀金-埃尔默(Perkin-Elmer)公司的PyrisIDSC、在氮气清洗下以10。C/分钟的扫描速度从25。C至200。C在封闭盘和开口盘中进行了DSC测定(参见图3)。实施例5晶形B的制备方法由醋酸苯卓昔芬晶形A制备晶形B在氮气下向594g乙醇(用5%丙酮和3%环己烷进4亍变性)和184g乙酸乙酯的搅拌的溶液中加入400g純醋酸苯卓昔芬晶形A(例如参见实施例2)。将该非均匀混合物保持在30。C，在氮气下搅拌过夜。通过DSC分析确定了结晶转化的完成。将该混合物冷却至0。C，在氮气下搅拌2小时。将产物过滤，用如上的变性乙醇和乙酸乙酯的混合物洗涤，于60。C在真空下干燥过夜，得到391g(产率97.7%)醋酸苯卓昔芬8多晶型物。使用无水乙醇或用5%曱苯变性的乙醇得到了基本上相同的结果。由晶形A和晶形B的混合物制备醋酸苯卓昔芬晶形B将醋酸苯卓昔芬晶形A(298g)和醋酸苯卓昔芬晶形B(2g)混悬于乙酸乙酯(400mL)和乙醇(2400mL)的脱气混合物中。于回流温度将所得混合物加热2小时。历经1小时将该混悬液冷却至50。C,然后历经3小时冷却至20。C。于20。C将该混合物保持13小时，通过过滤并用乙醇(78.9g，分2批)洗涤回收产物。于60。C在真空下将湿物质干燥，得到276.8g醋酸苯卓昔芬晶形B。实施例6晶形B的表征X-射线粉末衍射(XRPD)在(ScintagX2)X-射线粉末衍射计上使用CuKa放射进行了XRPD分析。该仪器装配有功率管，电流强度设定在45kV和40mA。发散和散射狭缝设定在1°，接收狭缝设定在0.2mm。使用了以3°/分钟(0.4秒/0.02°步长)从3至4(ne进行的e-2e连续扫描。下表中提供了XRPD数据。图4中提供了相应的XRPD图。晶形B的XRPD数据<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>红外(IR)光谱学IR光镨(例如参见图5)如下获得。将样品制备成溴化钾(KBr)圆片(或片)。将少量各样品(约3mg)在硬表面研钵中研磨直至表面平滑。将半克(0.5g)KBr加入到样品中，将该混合物继续研磨直至混合充分。然后将该混合物转移到模中，使用水压机将其压成圆片。使用DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000FT-IR光傳仪、以4cm1分辨率和在400-4000cm"之间扫描16次进行操作，得到了图5的IR光傳。差示扫描量热法(DSC)使用来自珀金-埃尔默公司的PyrisIDSC、在氮气清洗下以10。C/分钟的扫描速度从25。C至200。C在封闭盘和开口盘中进行了DSC测定(参见图6)。实施例7本发明的直接混合制剂在犬中的药物动力学分析-脱^-"剂制剂与通ita片剂制剂在雌性比格犬(BeagleDogs)中进行了比较。湿法制粒制剂的组成示于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>作为游离碱，根据实际效能调节量。用乳糖进行相应的调节,在非随机交叉设计中，六只雌性犬(7.2-11.0kg)在禁食过夜后各自接受来自两种制剂的10mg单剂量醋酸苯卓昔芬。将如上所述的20mg湿法制粒片剂分成两半，作为该制剂的10mg剂量。在0时(给药前)和给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时取血样，分离血浆，测定醋酸苯卓昔芬的含量。将各犬的血浆苯卓昔芬浓度-时间图进行非房室药物动力学分析(WinNonlin，200型)。测定了各犬的以下药物动力学参数，计算了描述统计学以在两种制剂之间进行比较AUC(m、Cmax、tmax。结果总结于下表雌性犬单剂量口服施用作为直接混合片剂和通过湿法制粒方法制备的片剂的10mg醋酸苯卓昔芬后的药物动力学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>由于在该方案中通常观察到血浆苯卓昔芬水平的变异，所以对大部分血浆苯卓昔芬浓度-时间图而言不能测定末端消除半衰期；因此，在两种片剂制剂之间比较了AUC(M值。同样，来自直接混合片剂的苯卓昔芬暴露水平显示比来自湿法制粒片剂的苯卓昔芬暴露水平略低。图7显示了雌性犬单剂量口服施用作为实施例1的直接混合片剂和上述湿法制粒片剂的10mg苯卓昔芬后平均(SD)血浆苯卓昔芬水平。图8显示了单剂量口服施用10mg苯卓昔芬直接混合片剂后个体犬的血浆苯卓昔芬水平，图9显示了单剂量口服施用来自上述湿法制粒片剂的10mg苯卓昔芬后个体犬的血浆苯卓昔芬水平。由这些数据可以看出，按照本发明制备的直接混合制剂提供了与通过湿法制粒方法制备的片剂相当的苯卓昔芬施用。本申请要求于2005年8月24日提交的美国临时申请序列号60/710，761的优先权，该文件的全部内容整体引入作为参考。除了本文所述的那些外，本发明的各种变通方式对于本领域技术人员而言也将是显而易见的。这些变通方式也意欲落入所附的权利要求的范围内。本申请中引用的出版物和参考文献、包括书籍和专利各自整体引入本文作为参考。权利要求1.包含药物有效量的醋酸苯卓昔芬和载体或赋形剂系统的药物组合物，所述的载体或赋形剂系统包含a)第一种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5％至约85％；b)任选的第二种填充剂/稀释剂组分，占药物制剂重量的约5％至约85％；c)任选的抗氧化剂组分，占药物制剂重量的最多约15％；d)助流剂/崩解剂组分，占药物制剂重量的约0.01％至约10％；和e)润滑剂组分，占药物制剂重量的约0.01％至约10％。2.权利要求l的药物组合物，其中所述的醋酸笨卓昔芬占药物制剂重量的约0.1%至约30%。3.权利要求l的药物组合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬占药物制剂重量的约10%至约30%。4.权利要求l的药物组合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬占药物制剂重量的约10%至约30%;所述的第一种填充剂/稀释剂组分占药物制剂重量的约25%至约50%;所述的任选的第二种填充剂/稀释剂组分占药物制剂重量的约25%至约50%;所述的任选的抗氧化剂組分占药物制剂重量的约1%至约10%;所述的助流剂/崩解剂组分占药物制剂重量的约1%至约10%;并且所述的润滑剂组分占药物制剂重量的约O.Ol%至约3%。5.权利要求4的药物组合物，其中所述的第一种填充剂/稀释剂组分占药物制剂重量的约25%至约42%;并且所述的任选的第二种填充剂/稀释剂组分占药物制剂重量的约25%至约42%。6.根据权利要求1至5任一项的药物组合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬基本上以结晶多晶型物形式存在。7.权利要求6的药物组合物，其中所述的醋酸苯卓昔芬基本上以A多晶型物形式存在。8.权利要求6的药物组合物，其中至少约卯％的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。9.权利要求6的药物组合物，其中至少约80。/。的所述的醋酸苯卓昔芬以A多晶型物形式存在。10.根据权利要求1至9任一项的药物组合物，其中所述的第一种填充剂彿释剂组分包含糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、淀粉、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水磷酸氢《丐、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐中的一种或多种。11.根据权利要求1至10任一项的药物组合物，其中所述的任选的第二种填充剂彿释剂组分包含糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、淀粉、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无7K磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐中的一种或多种。12.根据权利要求l至ll任一项的药物组合物，其中助流剂/崩解剂组分包含交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉幾乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、絮状纤维素、离子交换树脂、基于食品用酸的泡腾系统、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金属硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钩、硅石、二氧化硅和二氧化硅气凝胶中的一种或多种。13.根据权利要求1至12任一项的药物组合物，其中所述的润滑剂组分包含金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二坑酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化钠中的一种或多种。14.根据权利要求1至13任一项的药物组合物，其中所述的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸、抗坏血酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、BHT或BHA中的一种或多种。15.根据权利要求1至9任一项的药物組合物，其中所述的第一种填充剂/稀释剂组分包含糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、淀粉、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水磷酸氢4丐、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐中的一种或多种；所述的任选的第二种填充剂彿释剂組分包含糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糖糊精合剂、淀粉、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、无水磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐中的一种或多种；所述的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸、抗坏血酸钠或棕榈酸抗坏血酸酯中的一种或多种；所述的助流剂/崩解剂组分包含交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土、絮状纤维素、离子交换树脂、基于食品用酸的泡腾系统、Aerosil200、滑石粉、乳糖、金属硬脂酸盐、磷酸氢钓、碳酸镁、氧化镁、硅酸钩、硅石、二氧化硅和二氧化硅气凝胶中的一种或多种；并且所述的润滑剂组分包含金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、Aerosil200和氯化钠中的一种或多种。16.根据权利要求10至15任一项的药物组合物，其中所述的一种或多种糖选自蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇和木糖醇。17.根据权利要求1至16任一项的药物組合物，其中第一种填充剂/稀释剂组分包含^:晶纤维素。18.根据权利要求1至17任一项的药物组合物，其中所述的任选的第二种填充剂/稀释剂组分包含乳糖。19.根据权利要求1至18任一项的药物组合物，其中所述的助流剂/崩解剂组分包含淀粉雍乙酸钠。20.根据权利要求1至19任一项的药物组合物，其中所述的润滑剂组分包含硬脂酸镁。21.根据权利要求1至20任一项的药物组合物，其中所述的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸。22.根据权利要求1至15任一项的药物组合物，其中所述的第一种填充剂/稀释剂组分包含微晶纤维素；所述的任选的第二种填充剂/稀释剂组分包含糖；所迷的任选的抗氧化剂组分包含抗坏血酸；所述的助流剂/崩解剂组分包含淀粉羟乙酸钠；并且所述的润滑剂组分包含金属硬脂酸盐。23.权利要求22的药物组合物，其中所述的第一种填充剂/稀释剂组分包含AvicelPH101;所述的任选的第二种填充剂/稀释剂组分包含乳糖NF;所迷的任选的抗氧化剂组分包舍抗坏血酸；所述的助流剂/崩解剂组分包含淀粉羟乙酸钠；并且所述的润滑剂组分包含硬脂酸镁。24.根据权利要求1至23任一项的药物组合物，其中该组合物含有约0.1mg至约300mg所述的醋酸苯卓昔芬。25.根据权利要求1至23任一项的药物组合物，其中该组合物含有约0.5mg至约230mg所述的醋酸苯卓昔芬。26.根据权利要求1至23任一项的药物组合物，其中该组合物含有约lmg至约170mg所述的醋酸苯卓昔芬。27.根据权利要求1至23任一项的药物组合物，其中该组合物含有约5mg至约115mg所述的醋酸苯卓昔芬。28.根据权利要求1至23任一项的药物组合物，其中该组合物含有约lmg至约30mg所述的醋酸苯卓昔芬。29.包含根据权利要求1至28任一项的组合物的片剂。30.权利要求29的片剂，还包含一种或多种包衣。31.含有根据权利要求1至28任一项的组合物的胶嚢剂。32.制备根据权利要求1至28任一项的药物组合物的非水方法，该方法包括直接混合、干法制粒或滚压法。33.权利要求32的方法，该方法是干法制粒方法。34.权利要求32的方法，该方法是滚压方法。35.权利要求32的方法，该方法是直接混合方法。36.权利要求35的方法，其中所述的直接混合方法包括i)将所述的醋酸苯卓昔芬、第一种填充剂/稀释剂、任选的所述的第二种填充剂/稀释剂、助流剂和任选的抗氧化剂合并，形成第一种混合物；ii)将第一种混合物掺合，形成掺合的第一种混合物；叫将润滑剂加入到#^的第一种混合物中，形成第二种混合物；和iv)任选地将第二种混合物掺合，形成掺合的第二种混合物；和v)任选地将至少一部分所迷的第二种混合物或所述的#^的第二种混合物压制，由此形成片剂；或者用所述的第二种混合物或所述的掺合的第二种混合物填充胶嚢，提供填充有所述的第二种混合物或所述的掺合的第二种混合物的胶嚢剂。37.权利要求36的方法，其中所述的醋酸苯卓昔芬是被微粉化的。38.权利要求32至37任一项的方法的产物。全文摘要本发明涉及具有多晶型转化减少的醋酸苯卓昔芬的制剂、含有其的组合物、其制备及其用途。文档编号A61K31/404GK101304731SQ200680039474公开日2008年11月12日申请日期2006年8月23日优先权日2005年8月24日发明者C·R·迪奥里奥,E·C·埃恩施佩格,K·A·阿里,S·M·夏申请人:惠氏公司