一种度他雄胺软胶囊制剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种度他雄胺软胶囊制剂及其制备工 〇
【背景技术】
[0002] 度他雄胺是一种5α还原酶抑制剂，5α还原酶有两个亚型，即I型和II型，I型 同工酶对生殖系统发挥作用，II型同工酶主要作用于皮肤和肝脏的睾酮转化。度他雄胺对 抑制I型5α还原酶作用是非那雄胺的60倍，对II型的作用也很强，度他雄胺可抑制睾酮 转变为二氢睾酮（DHT)，进而抑制雄性DHT的生成，因此抑制ΒΡΗ患者前列腺的生长。临床 上主要用于前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发的治疗。
[0003] 上市的度他雄胺剂型为软胶囊，商品名为AV0DART安福达，是将度他雄胺溶解在 辛酸单/二甘油酯中与丁羟甲苯的混合物，再灌装入软胶囊中而得；但其溶出度不高或体 外溶出线不理想。
[0004] 在已经公开的CN103655470A，名称为一种度他雄胺自微乳组合物中国专利中，公 开了将度他雄胺制备成微乳的方法，在该专利中，将中链甘油三酸酯作为油相，聚氧乙烯氢 化蓖麻油40为乳化剂，丙二醇为助乳化剂。该专利公开微乳组合物可以制备成硬胶囊、软 胶囊、口服液制剂或者片剂。在将其制备成软胶囊制剂后，由于软胶囊内容物中丙二醇的添 加，很容易在干燥和储存过程中引起药物活性化合物迀移至胶皮内，从而影响制剂的稳定 性及生物利用度。
[0005] 由于添加丙二醇会对药物活性迀移、制剂稳定性以及生物利用度具有一定影响， 因此采用常规选择未添加丙二醇的软胶囊制剂的溶出行为较好，常规稀释剂并不能显著 改善含有度他雄胺的软胶囊的溶出度，其在45分钟时溶出度难以达到80%以上。例如 CN103830201A公开的中国专利文献中，辛酸甘油酯与中链甘油三酸酯混合溶液作为油项制 备软胶囊，可以较好地提高度他雄胺溶出度和稳定性，特别是可以提高溶出前时段如前35 分钟的溶出速率。然而在CN103655470A中采用的微乳方法，未添加有丙二醇；所制备的度 他雄胺自微乳固体制剂与上市度他雄胺软胶囊（商品名：AV0DART)以及该专利比较实施例 3的制剂，在含有2%十二烷基硫酸钠的0.lmol/L盐酸溶液中溶出行为相当。由此可见，当 制备处方不相同时，对主药的溶出行为有相当大的影响。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种度他雄胺软胶囊制剂。
[0007] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种度他雄胺软胶囊制剂，包括软 胶囊和内容物，内容物处方为：
[0008] 度他雄胺原料〇· 5g;
[0009] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;
[0010] 聚甘油油酸酯30g~60g;
[0011] 中链甘油三酸酯50g~lOOg;
[0012] 2,6-二叔丁基对甲酚0.028~0.058。
[0013] 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
[0014] 度他雄胺原料0.5g;
[0015] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g;
[0016] 聚甘油油酸酯40g~50g;
[0017] 中链甘油三酸酯60g~90g;
[0018] 2,6-二叔丁基对甲酚0.038~0.048。
[0019] 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
[0020] 度他雄胺原料〇· 5g;
[0021] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
[0022] 聚甘油油酸酯45g;
[0023] 中链甘油三酸酯75g;
[0024] 2,6-二叔丁基对甲酚 0.0358。
[0025] 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：
[0026] 度他雄胺原料0·5g;
[0027] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g;
[0028] 聚甘油油酸酯48g;
[0029] 中链甘油三酸酯78g;
[0030] 2,6_二叔丁基对甲酚0.048。
[0031] 本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
[0032] 明胶 140mg~180mg;
[0033] 甘油 70mg~100mg;
[0034] 黄氧化铁 0·lmg~0· 4mg;
[0035] 二氧化钛lmg~3mg。
[0036] 本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
[0037] 明胶 160mg;
[0038]甘油 85mg;
[0039] 黄氧化铁 0· 28mg;
[0040] 二氧化钛 2mg。
[0041] 本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：
[0042]明胶 155mg;
[0043]甘油 92mg;
[0044] 黄氧化铁0· 3mg;
[0045] 二氧化钛 2. 5mg。
[0046] 本发明的另一个目的是提高一种制备度他雄胺软胶囊制剂的工艺，包括以下步 骤：
[0047](1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘 油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的度他雄胺原料药和2, 6-二叔丁基对甲酚，继续搅 拌均匀后降至室温，得到内容物；
[0048] (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入 过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60°C~80°C;继续搅拌 至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；
[0049] (3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶 囊。
[0050] 本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油 三酸酯搅拌均匀，升温至40°C后加入度他雄胺原料药和2, 6-二叔丁基对甲酚。
[0051] 本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为8%~12%。
[0052] 本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。
[0053] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0054] 本发明的度他雄胺软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在 前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优 化选择，降低了丙二醇对主药迀移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。
【附图说明】
[0055] 图1为本发明其中一个实施例与市售产品溶出度对比表。
【具体实施方式】
[0056] 实施例1
[0057] 度他雄胺软胶囊制剂内容物处方：
[0058] 度他雄胺原料0. 5g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;
[0059] 聚甘油油酸酯45g;中链甘油三酸酯75g;
[0060] 2,6-二叔丁基对甲酚 0.0358。
[0061] 软胶囊处方：
[0062]明胶160mg;甘油85mg;
[0063] 黄氧化铁0.28mg;二氧化钛2mg。
[0064] 制备方法：
[0065] (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘 油三酸酯搅拌均匀，升温到40°C后加入处方量的度他雄胺原料药和2, 6-二叔丁基对甲酚， 继续搅拌lh至均匀后降至室温，得到内容物；
[0066] (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入 过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70°C;继续搅拌 lh至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0. 09Mpa使胶液脱气 30min，脱气完毕后降温60C，静置24h后备用；
[0067](3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸 为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容 物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在 滚筒定型后取出，置于30°C，RH50%以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮 水分在8 %~12 %时，停止干燥。
[0068] 实施例2
[0069] 度他雄胺软胶囊制剂内容物处方：
[0070] 度他雄胺原料0. 5g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g;
[0071] 聚甘油油酸酯50g;中链甘油三酸酯72g;
[0072] 2,6_二叔丁基对甲酚 0.0388。
[0073] 软胶囊处方：
[0074]明胶 165mg;甘油 83mg;
[0075] 黄氧化铁0·27mg;二氧化钛2. 2mg。
[0076] 制备方法：
[0077] (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘 油三酸酯搅拌均匀，升温到40°C后加入处方量的度他雄胺原料药和2, 6-二叔丁基对甲酚， 继续搅拌lh至均匀后降至室温，得到内容物；
[0078] (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入 过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70°C;继续搅拌 lh至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0. 09Mpa使胶液脱气 30min，脱气完毕后降温60C，静置24h后备用；
[0079] (3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸 为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容 物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在 滚筒定型后取出，置于30°C，RH50%以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮 水分在8 %~12 %时，停止干燥。