一种布佐林胺脂质体眼用制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及布林佐胺脂质体眼用制剂及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 青光眼是一种引起视神经损害的疾病。视神经由很多神经纤维组成，当眼内压增 高时，可导致神经纤维损害，引起视野缺损。控制青光眼的关键是降低眼压，而房水的生成、 排出是控制眼压的关键，如果房水生成、排出失衡，引起眼球壁压力太大，则导致视神经损 害。碳酸酐酶（CA)存在于包括眼组织在内的很多身体组织内，催化二氧化碳水化成碳酸， 以及碳酸脱水的可逆反应。睫状体通过此反应产生房水，故抑制眼部睫状体的碳酸酐酶可 以减少房水的分泌，从而降低眼压。布林佐胺主要抑制眼组织中占优势的碳酸酐酶II型同 工酶，从而减少房水的生成，适用于高眼压症，开角型高眼压及其他药物治疗无效的青光 眼。
[0003] EP2348026 和 EP1985618 公开 了布林佐胺的合成，US5461081、US5378703、 US5240923和US005948801A公开了布林佐胺的合成和作为滴眼剂的使用，其中有混悬剂 的处方，即为爱尔康公司的派立明滴眼液（Azopt)，其制剂为混悬剂，能达到缓释的作用， 但患者耐受性不佳，且与其他药物联合运用时只能做成混悬剂，对其应用有很大局限性； JP2010037327公开了布林佐胺水制剂的专利，但药物成盐后，其眼部滞留时间短，且角膜 透过性不佳，缓释作用差；W02009073216A1提出布林佐胺纳米混悬剂的处方，但需要制成 冻干制剂，对需要每天用药的青光眼患者来说，使用非常不便；CN2005100434124,其凝胶 基质选自甲基纤维素的多价酸盐，为腔体用温敏凝胶，但未提出布林佐胺制剂的详细处方； CN2010101485162公开了高压静电制备壳聚糖凝胶的方法，其凝胶基质选自壳聚糖，但没有 提出布林佐胺具体处方。CN2010100011309公开了一种温敏眼用凝胶，其凝胶基质为壳聚糖 等，其目的是延长制剂在眼中的保留时间，亦无布林佐胺的详细处方。总之，上述产品和专 利均未同时解决布林佐胺滴眼液在眼部保留时间短和防腐剂长期使用的刺激性问题，本领 域非常需要将布林佐胺制成安全、高效、稳定、可控的方便眼部滴用的液体制剂。
[0004] 眼用凝胶常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可 延长药物的作用时间，减少给药次数，能克服滴眼液生物利用度低、眼膏剂油腻不易涂抹以 及混悬剂眼部不适等缺点。而原位凝胶系统在结膜囊内的特定的理化条件（比如φΗ、温 度、离子等）下，自身将会产生溶胶一凝胶的相变，而由滴入时较稀的液体转变成较稠的凝 胶，因引起相转变的触变因素的不同，又分为PH敏感型、温度敏感型及离子敏感型三种。发 明人欲开发布林佐胺的原位凝胶剂以达到缓释作用长效控制眼压，并为与其他降眼压药物 的联合应用提供可能性，提高患者的顺应性。
[0005] 人角膜上皮为脂质层，亲水性的药物难透过角膜屏障，而亲脂性药物虽然能够通 过角膜，但其在制剂中的溶解度不高，常为难溶性物质，如布林佐胺，故药物要透过角膜并 达到治疗浓度，就需要较合适的亲脂性和亲水性，化学物质的亲脂亲水性常常通过油水分 配系数来表征，油水分配系数在2至3的药物或复合物则比较适于透过角膜屏障到达病灶， 布林佐胺的正辛醇-水分配系数生理pH为6. 6, pH为5时为0. 7,而将其制备成为脂质体 后，油水分配系数升高，能有效降低药物的有效剂量，故发明人拟使用布林佐胺脂质体作为 解决其难溶性的一种方案。
[0006] 如前文所述，发明人欲实施的各种布林佐胺滴眼制剂具有各自的特点，可以通过 一些特定的方法制成眼用制剂，若能够将制备的布林佐胺制剂与凝胶材料组合，能很好的 解决其稳定性问题，即使其成为稳定的溶液而不需制成冻干制剂，或者能够减少各制剂中 稳定剂的用量，或者具有原位凝胶的相转变特性。
【发明内容】
[0007] 本发明所解决的技术问题是提供几种布林佐胺眼用制剂，目的在于或延长其眼部 滞留时间，或提高其生物利用度，为降低眼压或治疗青光眼提供新的剂型选择。
[0008] -、本发明的提供的布林佐胺眼用制剂之一为眼用原位凝胶剂
[0009] 眼用原位凝胶剂包括温度敏感眼用原位凝胶剂（简称温敏原位凝胶剂）、pH敏感 眼用原位凝胶剂及离子敏感眼用原位凝胶剂三种类型。
[0010] 1、温敏原位凝胶剂（简称制剂1)
[0011] 温度敏感原位凝胶公开的处方较多，大多较为相似，用公开的处方直接装载布林 佐胺难以成型或达到质量要求，同时也难以达到增强的降眼压效果。
[0012] CN2005100434124公开了可逆性热凝胶化水性药物组合物的组方和制法，其特征 是温敏基质采用的是一定浓度的甲基纤维素和多价酸盐组成。本发明的温敏凝胶材料主要 选用泊洛沙姆、壳聚糖的一种或多种的任意组合，材料已经有商品化的产品可以获得，便于 产业化；同时用CN2005100434124的处方制备的布林佐胺温敏凝胶，其凝胶相转变没有本 发明公布的灵敏度高。
[0013] CN2010101485162公布了一种协同治疗型多物质缓释滴眼剂及制备方法，其特征 是凝胶基质由壳聚糖和透明质酸组成，制剂工艺比较复杂，需要在直流高压静电作用下方 能成型。本发明相比之下，制备工艺更简单，易于产业化。
[0014] CN2010100011309公开了温敏型原位凝胶药物组合物的处方和制法，其凝胶基质 采用的也是壳聚糖，但其辅助凝胶基质使用的是葡萄糖磷酸酯。用该处方制备的布林佐胺 温敏凝胶，其凝胶相转变没有本发明公布的灵敏度高。
[0015] 采用CN200710000552公开的喷昔洛韦眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法 中的实施例1制备布林佐胺的温敏原位凝胶，相转变温度为25°C，在贮存过程中就已形成 凝胶，无法像滴眼液一样使用，不能形成真正意义上的原位凝胶。用CN200910029314公开 的醋甲唑胺眼用温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法实施例3制备布林佐胺的温敏原位 凝胶，也在室温就相转变为凝胶了，无法形成原位凝胶。
[0016] 温敏凝胶材料与生物黏附性增稠剂高分子基质复合使用形成双系统，调节其相转 变温度在28~34°C之间，具有较高生物利用度和较低的刺激性。
[0017] 在100mL凝胶中，含有如下重量的组分：
[0018] 布林佐胺或布林佐胺盐通常为0. 1~10.0 g ;优选0. 1~5. Og ;最优选0. 5~ 2. Og ;
[0019] 凝胶基质通常为0. 1~40g ;优选5. 0~30g ;最优选10~30g ;
[0020] 稳定剂通常为0· 1~20g ;优选0· 1~15g ;最优选0· 1~12g ;
[0021] 渗透压调节剂通常为0· 01~8. Og ;优选(λ 1~6. Og ;最优选(λ 1~4. Og ;
[0022] pH调节剂通常为0. 01~2. Og ;优选0. 1~2. Og