专利名称：提高生物利用度的度他雄胺制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种提高了溶出度和生物利用度的度他雄胺制剂，本发明还涉及该药物组合物的制备方法。
背景技术：
度他雄胺(Dutasteride)是一种用于治疗前列腺增生的药物。度他雄胺水溶解性很差，因此生物利用度低。葛兰素公司制备的度他雄胺制剂AV0DART 是将主药度他雄胺用辛/癸酸甘油酯溶解，形成液体后封装于软胶囊中，制备成软胶囊剂，希望能提高其生物利用度。但是该产品生物利用度仍然不高，仅约为60% (参见FDA的AVODART 说明书中记载)。因此，有必要进行研究，开发出新的制剂配方，提高度他雄胺溶解性，得到进一步提高生物利用度的度他雄胺制剂。
发明内容
本发明的目的是解决度他雄胺溶出度低的问题，提供一种提高了生物利用的度他雄胺组合物。本发明人发现，如果使度他雄胺形成乳化系统，可以有效提高其溶出度，进而提高其生物利用度。而在制备度他雄胺制剂中添加表面活性剂，则可使溶解在油性介质中度他雄胺形成一个自乳化系统，增加溶解性，达到发明的目的。发明人通过 反复试验和探索，筛选了度他雄胺制剂合适的油性介质、表面活性剂、助表面活性剂等，得到了适用于度他雄胺的上述辅剂的种类及各自的适宜用量，经过实验证实，可以显著提高制剂中度他雄胺的生物利用度。制剂中度他雄胺完全溶解在油性介质中，并在表面活性剂的作用下，形成一个自乳化系统，不仅使度他雄胺得到有效的分散，还大大增加了其溶解性。具体的组合物如下:一种度他雄胺组合物，含有度他雄胺、30% 70% (W/W)油性介质和0% 0.3%(W/W)的抗氧化剂，其特征是还含有25% 66% (W/W)的表面活性剂和0% 10% (W/W)的助表面活性剂；所述的油性介质不需要特别的限定，只要能溶解度他雄胺且药物可接受即可，如可以是中链脂肪酸甘油酯、长链脂肪酸甘油酯或者中链脂肪酸甘油酯与长链脂肪酸甘油酯的混合物。优选长链脂肪酸甘油酯。其中，中链脂肪酸甘油酯选自CS ClO的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物，优选辛酸甘油酯或癸酸甘油酯；长链脂肪酸甘油酯选自C12 C18的脂肪酸甘油单、双、三酯或其混合物，优选单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、大豆油、玉米油或芝麻油；油性介质的含量为30% 70% (W/W)。上述组合物中添加10% (W/W)以下的助表面活性剂，能够更好地形成自乳化系统。所述助表面活性剂选自乙醇、丙二醇或甘油中的一种或多种。上述组合物中添加0.3% (W/W)以下的抗氧化剂，制剂的稳定性则更好；所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或特丁基对苯二酚中的一种或多种。上述组合物中度他雄胺的含量可根据临床需要而定，如可含0.02% 0.5% (ff/W)的度他雄胺。本发明还提供了上述度他雄胺组合物的一种制备方法:将度他雄胺、油性介质和表面活性剂混合，加热溶解，搅拌使均匀，即得。根据需要，在所述混合前还可以加入助表面活性剂和/或抗氧化剂。上述的度他雄胺组合物，可以根据给药方式的需要制备成具体的剂型。如制备成软胶囊剂:将度他雄胺、油性介质和表面活性剂(必要时可以有助表面活性剂和/或抗氧化剂)混合，加热溶解，搅拌使均匀，再按照常规方法制备软胶囊，即得到度他雄胺软胶囊。本发明的优点是:1.显著提高了度他雄胺体外溶出度试验证实(见试验例1、2)，本发明的度他雄胺组合物与市售AVODART 软胶囊相t匕，体外溶出度得到明显提高。2.显著提高了度他雄胺的生物利用度试验证实(见试验例3)，本发明度他雄胺组合物与AVODART 软胶囊相比，生物利用度显著提高，其相对生物利用度达144%。
图1 图3是实施例1度他雄胺软胶囊与市售AVODART 软胶囊的效果比较，其中:图1是在水中的体外溶出度对比图；图2是在盐酸中的体外溶出度对比图；图3是血药浓度/时间对比图。
具体实施例方式下面实施例中所述仅为度他雄胺制剂配方的举例说明，但本发明并不限于实施例中所用的成分及含量，可以有多种选择。实施例1 5度他雄胺软胶囊的制备1、配方:见表I;表I实施例1 5制备度他 雄胺软胶囊的配方
权利要求
1.一种含度他雄胺的药物组合物，含有度他雄胺、30% 70% (W/W)油性介质和0% 0.3% (W/W)的抗氧化剂，其特征是还含有25% 66% (W/W)的表面活性剂和0% 10%(W/W)的助表面活性剂； 所述油性介质选自可溶解度他雄胺且药物可接受的中链脂肪酸甘油酯、长链脂肪酸甘油酯或者中链脂肪酸甘油酯与长链脂肪酸甘油酯的混合物； 所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或特丁基对苯二酚中的一种或多种； 所述表面活性剂选自司盘、吐温、卵磷脂、大豆磷脂或胆留醇中的一种或多种； 所述助表面活性剂选自乙醇、丙二醇或甘油中的一种或多种。
2.权利要求1所述的组合物，所述油性介质选自CS ClO的脂肪酸甘油单酯、双酯或三酯中的一种或几种，或选自C12 C18的脂肪酸甘油单酯、双酯或三酯中的一种或几种。
3.权利要求2所述的组合物，所述油性介质选自辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、单油酸甘油酯、三油酸甘油酯、大豆油、玉米油或芝麻油中的一种或多种。
4.权利要求1的组合物，所述油性介质选自以下任一种: 三辛酸甘油酯+单癸酸甘油酯+芝麻油； 单癸酸甘油酯； 大豆油、大豆油+玉米油； 三辛酸甘油酯+单癸酸甘油酯+单油酸甘油酯+芝麻油。
5.权利要求1所述的组合物，所述的表面活性剂选自以下任一种: 大豆磷脂+胆留醇+卵磷脂； 吐温65+大豆磷脂+胆甾醇+卵磷脂； 吐温65 ； 司盘20+大豆磷脂+胆留醇+卵磷脂； 司盘20+胆甾醇。
6.权利要求1 5中任一所述的组合物，度他雄胺的含量是0.02% 0.5% (W/W)。
7.权利要求6所述的组合物是度他雄胺软胶囊剂。
8.一种含度他雄胺的药物组合物的制备方法:将度他雄胺、油性介质和表面活性剂混合，加热溶解，搅拌至均匀； 所述的表面活性剂选自司盘、吐温、卵磷脂、大豆磷脂或胆甾醇中的一种或多种；所述油性介质选自可溶解度他雄胺的中链脂肪酸甘油酯、长链脂肪酸甘油酯或者中链脂肪酸甘油酯与长链脂肪酸甘油酯的混合物。
9.权利要求8所述的制备方法，在所述混合前加入助表面活性剂和/或抗氧化剂。
10.权利要求9所述的制备方法，所述助表面活性剂选自乙醇、丙二醇或甘油中的一种或多种；所述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或特丁基对苯二酚中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一种提高了生物利用的含度他雄胺的药物组合物及其制备方法，含有0.02％～0.5％(W/W)的度他雄胺、30％～70％(W/W)油性介质和25％～66％(W/W)的表面活性剂；所述表面活性剂选自司盘、吐温、卵磷脂、大豆磷脂或胆甾醇中的一种或多种。本发明的组合物所制的制剂与现有技术制剂相比，显著提高了度他雄胺体外溶出度，生物利用度达144％。
文档编号A61K47/28GK103169712SQ20111043044
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月20日 优先权日2011年12月20日
发明者虞忠, 鲁定国, 杨春维 申请人:重庆华邦制药有限公司