专利名称：非那雄胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种制备非那雄胺的方法。
背景技术：
非那甾胺(fmasteride,商品名Proscar，代号MK-906)是美国默克公司开 发研制的良性前列腺增生症的治疗药物，已于1992年上市。良性前列腺增 生症(BPH)是老年男性的常见疾病，也是导致男性排尿困难最常见的病因。 研究发现二氢睾酮含量的升高是引起BPH的原因。5a-还原酶抑制剂可抑制 睾酮转化为二氢睾酮而达到治疗BPH的目的。使增生的前列腺得不到双氢 睾酮而萎縮，从而显示疗效。此药疗效确切，副作用小。其结构式如下-
(1)
目前，已有的技术中关键步骤为3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17(3-叔丁基酰 胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-l-烯-17p-叔丁基酰胺(非那雄胺)的过 程。
如美国专利US5116983，提供了一种制备非那雄胺的方法，在其关键步骤3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17p-叔丁基酰胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂-5a-雄 甾-l-烯-17p-叔丁基酰胺(非那雄胺)的过程中时，使用了价格昂贵的N,O-双(三甲基硅垸基)三氟乙酰胺(BSTFA)，且该试剂因其对水敏感易分解在运 输储存过程中都有问题。限制了其在工业化生产中的使用。
J. Med. Chem., 1984, 27(12), 1690提供了一种方法,该方法以苯亚硒酸酐 为氧化剂由3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17p-叔丁基酰胺脱氢获得3-羰基-4-氮杂 -50-雄甾-1-烯-17^-叔丁基酰胺(非那雄胺)，该方法以氯苯为溶剂，回流 温度高，副产物较多，不仅分离纯化困难，需用色谱柱分离，而且收率较 低，使用试剂昂贵，毒性大。不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供非那雄胺的合成方法，以克服现有技术存在的上 述缺陷。
本方法的方法包括如下步骤
(1)将三氟乙酰胺在有机碱或者无机碱存在下，于溶剂中与三甲基氯 硅烷(TMSC1)反应2 24h，反应温度为20 100。C,然后从反应产物中 将白色固体过滤出，滤液为N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)的溶 液，不经纯化直接用于下步反应，收率为80 99.5%，反应方程式如下
。Si(CH3)3
CF3CONH2+ 2(CH3)3SiCl有丰鹏，碱CF3C(
NSi(CH3)3
有机碱为吡啶、三甲基胺、三乙基胺、N， N-二甲基-4-氨基吡啶、三 丁胺、三辛胺或DBU等，优选为吡啶或三乙基胺；
无机碱为金属的碳酸盐，包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钡、碳酸铯、碳酸锶或碳酸钙，优选的碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠；
所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1， 4-二氧六环、 乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊垸、 正己烷、石油醚、正庚垸、甲苯或二甲苯的一种以上；
在反应中三甲基氯硅垸与三氟乙酰胺的摩尔比为1 5: 1;
有机碱或者无机碱与三氟乙酰胺的摩尔比为1 5: 1;
溶剂中，三氟乙酰胺的含量为0.1 1.5mol/mL; (2)将步骤(1)的滤液，于溶剂中加入式(2)所示的3-羰基-4-氮杂 -5(1-雄甾-17卩-叔丁基酰胺和脱氢试齐1」，20 120。C反应0.1 24小时，然后 从反应产物中收集目标产物(1)，收率为80 99%,反应方程式如下
■NHC(CH3)3
所说的脱氢试剂为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或2，3，5，6-四氯对苯 酉昆(chloranil);
所述的溶剂选自所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、 1， 4-二氧六环、乙二醇二甲醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊垸、正己烷、石油醚、正庚垸、甲苯或二甲苯的一种以上; 步骤(1)所制备得到的溶液中的BSTFA与化合物(2)的摩尔比为2
5 : 1脱氢试剂与化合物(2)的摩尔比为1 5 : 1。 溶剂中，化合物(2)的含量为0.1 1.0mol/mL;
化合物(2)可根据文献J. Med. Chem., 1984, 27, 1690; J. Med. Chem., 1986, 29, 2298中有详细报道，此处不再赘述。
本发明能以较高收率及高选择性得到纯度较高产物，所使用的方法简 单，安全， 一锅法制备BSTFA不经纯化直接用于式(2)制备非那雄胺。 本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化 困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。同时避免了所使用试剂毒性 大、不稳定、副产物对环境污染严重等问题。其生产工艺中"三废"排放大幅 度降低。这是其他方法无法达到的。以本发明所述及的方法制备得到的非 那雄胺由于其反应条件温和，反应比较完全，经简单纯化后其纯度可达到 99%以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高， 反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
具体实施例方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
在一干燥充满氮气的装配有恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管、磁 力搅拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)，无水三乙胺(24.29 g;Fw: 101.19; 240 mmol);随后体系在室温下搅 拌10 min，将三甲基氯硅烷(20.64 g; Fw: 108.64; 190 mmol)转移至恒压滴液 漏斗。将体系温度升至50。C，将三甲基氯硅垸缓慢滴加至体系中，控制体 系温度不超过50 。C，滴加约2 h完毕。滴加完毕后，体系在50 °C继续搅拌10h，反应完毕，反应过程中会有大量三乙胺盐酸盐从体系中析出。
反应完毕后待体系冷却至室温后，可用无水甲苯50mL稀释体系，过滤 除去三乙胺盐酸盐后用无水甲苯50 mL洗涤滤饼，合并有机相得无色清液 用于下步反应。
实施例2
在一干燥充满氮气的装配有恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管、磁力 搅拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)，无水三乙胺(50.60 g;Fw: 101.19; 500 mmol);甲苯1000mL，随后 体系在室温下搅拌10 min，将三甲基氯硅垸(54.32 g; Fw: 108.64; 500 mmol) 转移至恒压滴液漏斗。将体系温度升至50。C，将三甲基氯硅垸缓慢滴加至 体系中，控制体系温度不超过5(TC，滴加约2h完毕。滴加完毕后，体系 在ll(TC继续搅拌2h，反应完毕，反应过程中会有大量三乙胺盐酸盐从体 系中析出。
反应完毕后待体系冷却至室温后，可用无水甲苯50mL稀释体系，过滤 除去三乙胺盐酸盐后用无水甲苯50 mL洗涤滤饼，合并有机相得无色清液 用于下步反应。
实施例3
在一干燥充满氮气的装配有恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管、磁 力搅拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)， 1，4-二氧六环67mL,无水吡啶(7.91 g; Fw: 79.10; 100 mmol);随 后体系在室温下搅拌10 min，将三甲基氯硅垸(10.86 g; Fw: 108.64; 100 mmol)转移至恒压滴液漏斗。将体系温度保持在20 °C，将三甲基氯硅烷缓 慢滴加至体系中，控制体系温度不超过2(TC，滴加约2h完毕。滴加完毕后，体系在20 °C继续搅拌24 h,反应完毕，反应过程中会有大量吡啶盐酸 盐从体系中析出。
反应完毕后待体系冷却至室温后，可用1， 4-二氧六环50mL稀释体系， 过滤除去吡啶盐酸盐后用无水l， 4-二氧六环50mL洗涤滤饼，合并有机相 得无色清液用于下步反应。
实施例4
在一干燥充满氮气的装配有恒压滴液漏斗、温度计、回流冷凝管、磁 力搅拌的250 mL三口瓶中依次加入三氟乙酰胺(11.30 g; Fw: 113.04; 100 mmol)， 1,4-二氧六环50mL，无水碳酸钾(33.17 g; Fw: 138.20; 240 mmol); 随后体系在室温下搅拌10 min，将三甲基氯硅垸(20.64 g; Fw: 108.64; 190 mmol)转移至恒压滴液漏斗。将体系温度保持在50 。C，将三甲基氯硅烷缓 慢滴加至体系中，控制体系温度不超过50 °C，滴加约2h完毕。滴加完毕 后，体系在50。C继续搅拌12h。
反应完毕后待体系冷却至室温后，可用1， 4-二氧六环50 mL稀释体系， 过滤除去无机盐后用无水l， 4-二氧六环50mL洗涤滤饼，合并有机相得无 色清液用于下步反应。
实施例5
非那雄胺的制备
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌、恒压滴液漏斗以及回 流冷凝管的50 mL四口烧瓶中加入3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17卩-叔丁基酰胺 (1,00 g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，随后加入DDQ (0.78 g; Fw: 227.01; 3.4 mmol)。将无水甲苯20 mL加入体系中，25 。C搅拌20 min。随后缓慢将上 步制备得到的BSTFA溶液(5.4mmo1)滴加入体系，约5min滴加完毕，在滴加过程中体系温度控制在25eC。滴加完毕之后，体系在25。C继续搅 拌反应18h。之后体系升温至11(TC继续回流搅拌4h，待反应完毕之后冷 却至室温。
反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿15mL，将10 %亚硫酸氢钠水溶液15 mL加入恒压滴液漏斗中滴加入体系中，待加入完 毕之后，继续搅拌1.5 h;随后将析出的氢醌过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤 溶物以确证无产物)、合并有机相，有机相再用10 %碳酸钠水溶液洗涤3次， 饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液 体，浓縮至干，乙酸乙酯精制得产物0.94g,HPLC含量〉99。/0。
实施例6
非那雄胺的制备
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌、恒压滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口烧瓶中加入3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，随后加入DDQ (3.06 g; Fw: 227.01; 13.5 mmol)。将无水1,4-二氧六环20mL加入体系中，升温到35 。C搅拌20min。 随后缓慢将上步制备得到的BSTFA溶液(13.50 mmol)滴加入体系，约5 min滴加完毕，在滴加过程中体系温度控制在35 40°(:。滴加完毕之后， 体系在110 °C继续搅拌反应24 h。待反应完毕之后冷却至室温。
反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿15mL，将10 %亚硫酸氢钠水溶液15 mL加入恒压滴液漏斗中滴加入体系中，待加入完 毕之后，继续搅拌1.5 h;随后将析出的氢醌过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤 溶物以确证无产物)、合并有机相，有机相再用10 %碳酸钠水溶液洗涤3次， 饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液体，浓缩至干，乙酸乙酯精制得产物0.99g,HPLC含量〉990/0。
实施例7
非那雄胺的制备
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌、恒压滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口烧瓶中加入3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，随后加入DDQ (0.91 g; Fw: 227.01; 4 mmol)。将无水1,4-二氧六环20mL加入体系中，升温到35 °C搅拌20 min。 随后缓慢将上步制备得到的BSTFA溶液(10.8 mmol)滴加入体系，约5 min 滴加完毕，在滴加过程中体系温度控制在35 40OC。滴加完毕之后，体系 在100 °C继续搅拌反应18 h。待反应完毕之后冷却至室温。
反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿15mL，将10 %亚硫酸氢钠水溶液15 mL加入恒压滴液漏斗中滴加入体系中，待加入完 毕之后，继续搅拌1.5 h;随后将析出的氢醌过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤 溶物以确证无产物)、合并有机相，有机相再用10 %碳酸钠水溶液洗涤3次， 饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液 体，浓縮至干，乙酸乙酯精制得产物1.05g，HPLC含量〉990/0。
实施例8
非那雄胺的制备
在一干燥的充满氮气的装配有温度计、磁力搅拌、恒压滴液漏斗以及 回流冷凝管的50 mL四口烧瓶中加入3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17p-叔丁基酰 胺(l.OO g; Fw: 374.56; 2.7 mmol)，随后加入四氯苯醌(0.98 g; Fw: 245.88; 4 mmol)。将无水1,4-二氧六环20 mL加入体系中，升温到35 。C搅拌20 min。 随后缓慢将上步制备得到的BSTFA溶液(10.8 mmol)滴加入体系，约5 min滴加完毕，在滴加过程中体系温度控制在ioo °c。滴加完毕之后，体系在
100 °C继续搅拌反应18 h。待反应完毕之后冷却至室温。
反应完毕之后，体系温度冷却至室温后向体系中补加氯仿15mL，将10 %亚硫酸氢钠水溶液15 mL加入恒压滴液漏斗中滴加入体系中，待加入完 毕之后，继续搅拌1.5 h;随后将析出的氢醌过滤，滤饼再用少量氯仿洗涤 溶物以确证无产物)、合并有机相，有机相再用10 %碳酸钠水溶液洗涤3次， 饱和氯化钠洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥、除去无机盐得淡黄色液 体，浓縮至干，乙酸乙酯精制得产物1.05g,HPLC含量〉99。/0。
权利要求
1. 非那雄胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将三氟乙酰胺在有机碱或者无机碱存在下，于溶剂中与三甲基氯硅烷反应，然后从反应产物中将固体滤出，收集滤液；(2)将步骤(1)的滤液，于溶剂中加入3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺和脱氢试剂反应，然后从反应产物中收集目标产物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应时间 为2 24h，反应温度为20 100°C。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱为吡啶、三甲基 胺、三乙基胺、N， N-二甲基-4-氨基吡啶、三丁胺、三辛胺或DBU;无机碱为金属的碳酸盐，包括碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钡、碳 酸铯、碳酸锶或碳酸钙；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1， 4-二氧六环、 乙二醇二甲醚、 一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、正戊烷、 正己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一种以上。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)的反应中， 三甲基氯硅垸与三氟乙酰胺的摩尔比为1 5: 1;有机碱或者无机碱与三氟 乙酰胺的摩尔比为1 5: 1;溶剂中，三氟乙酰胺的含量为0.1 1.5mol/mL。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应温度 为20 120。C，时间为0.1 24小时。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的脱氢试剂为2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或2,3,5，6-四氯对苯醌(chloranil)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1， 4-二氧六环、乙二醇二甲 醚、 一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲焼、1， 2-二氯乙垸、正戊烷、正己烷、 石油醚、正庚烷、甲苯或二甲苯的一种以上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，歩骤(1)所制备得到 的溶液中的BSTFA与化合物(2)的摩尔比为2 5:1，脱氢试剂与化合物 (2)的摩尔比为1 5 : 1,溶剂中，化合物(2)的含量为0.1 1.0mol/mL。
全文摘要
本发明提供了一种非那雄胺的合成方法，包括如下步骤(1)将三氟乙酰胺在有机碱或者无机碱存在下，于溶剂中与三甲基氯硅烷反应，然后从反应产物中将固体滤出，收集滤液；(2)将步骤(1)的滤液，于溶剂中加入3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-叔丁基酰胺和脱氢试剂反应，然后从反应产物中收集目标产物。本发明的方法，具有较高的收率和高选择性，简单，安全。经简单纯化后其纯度可达到99％以上。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，同时反应收率高，反应条件温和，溶剂能回收利用，因而便于工业化实施。
文档编号A61P13/00GK101418033SQ20081020247
公开日2009年4月29日 申请日期2008年11月10日 优先权日2008年11月10日
发明者刘喜荣, 胡爱国, 谢来宾 申请人:湖南甾体化学品有限公司