用于减少脱发和/或增加毛发再生的组合物的制作方法
【专利说明】用于减少脱发和/或増加毛发再生的组合物 发明领域
[0001] 本发明的发明人发现，当与常规疗法(如局部施用5%的米诺地尔溶液)相比时，包 含米诺地尔、非那雄胺和前列腺素类似物的组合物在减少脱发和增加毛发再生方面显示出 改善的特性。
[0002] 发明背景
[0003] 雄激素性脱发症(AGA)是由毛囊减薄(thinning)引起的脱发(在头皮水平）。它在 19至70岁的男性中十分常见。值得注意的是，超过50%的高加索男性在其50多岁时会受脱 发的影响。女性的脱发主要是发生在绝经后的问题。
[0004] 受雄激素性脱发(AGA)影响的个体表现出其自尊的减弱，这会消极地影响他们生 活的许多方面。本发明的发明人发现，用于局部施用的包含米诺地尔、非那雄胺和前列腺素 类似物的组合物在减少脱发和增加毛发再生方面是有效的。
[0005] 市面上有数种预防脱发的产品。例如，从20世纪90年代起，米诺地尔就以2%的浓 度(无处方)和3%以及5%的浓度(按处方）以局部形式使用。虽然研究证明5%米诺地尔的 有效性优于2%浓度的米诺地尔，但是米诺地尔在促进毛发再生方面的有效性低于40%。米 诺地尔被认为是可用于治疗脱发的局部黄金标准。
[0006] 另一种预防脱发的产品是非那雄胺。其通常以Img/天的剂量口服施用。存在与施 用非那雄胺相关的许多副作用，包括性欲降低、阳痿、射精障碍、过敏反应、睾丸疼痛、男性 不育、男性乳癌以及抑郁症。在更高浓度(5mg)下，非那雄胺可以引起良性前列腺增生。
[0007] 拉坦前列素（一种?6内。前列腺素类似物)在眼科中被广泛用于治疗开角型青光眼 和高眼压症。它的副作用之一为眼周多毛增加，包括睫毛粗度、长度和色素沉着的增加，这 区别于毛发生长。它的一些其它不良反应为红斑、毛囊炎、烧灼感以及丹毒。拉坦前列素眼 用溶液具有0.005%的浓度。应当注意的是，头皮毛囊和睫毛毛囊不同，并且不能简单地从 对一种毛发的药物效果来推断对另一种毛发的药物效果。
[0008] 本发明发现，用于向头皮局部施用的包含米诺地尔、非那雄胺和前列腺素类似物 的组合物减少了脱发并增加了毛发再生。此种组合物显示出比单独施用所述组合物的各组 分所观察到的更优改进，并且目前为止得到的结果显示所述改进可能优于所述组分之和。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明涉及包含2%至5%的米诺地尔、0.01 %至15%的非那雄胺和0.01 %至15% 的前列腺素类似物的组合物。在一个实施方案中，所述前列腺素类似物为拉坦前列素。在另 一实施方案中，所述组合物包含5%的米诺地尔、0.1 %的非那雄胺和0.03%的拉坦前列素。 本发明还涉及包含2 %至5 %的米诺地尔、0.01 %至15 %的非那雄胺和0.01 %至15 %的前列 腺素类似物的组合物用于在人对象中减少脱发和/或增加毛发再生的用途。
【附图说明】
[0011]图IA至IL是显示在治疗之前和用本发明组合物进行6个月的治疗进程中每隔一段 时间，参与者1头皮的一系列照片。图IA和IB显示了在第1个月第一天进行治疗之前的头皮， 图IC和ID显示了在第2个月的头皮，图IE和IF为第3个月的头皮，图IG和IH为第4个月的头 皮，图11和IJ为第5个月的头皮，以及图IK和IL是第6个月的头皮；
[0012]图2A至2L是显示在治疗之前和用本发明组合物进行6个月的治疗进程中每隔一段 时间，参与者2头皮的一系列照片。图2A和2B显示了在第1个月第一天进行治疗之前的头皮， 图2C和2D显示了第2个月的头皮，图2E和2F为第3个月的头皮，图2G和2H为第4个月的头皮， 图21和2J为第5个月的头皮，以及图2K和2L为第6个月的头皮；
[0013]图3A至3L是显示在治疗之前和用本发明组合物进行6个月的治疗进程中每隔一段 时间，参与者3头皮的一系列照片。图3A和3B显示了在第1个月第1天进行治疗之前的头皮， 图3C和3D显示了第2个月的头皮，图3E和3F为第3个月的头皮，图3G和3H为第4个月的头皮， 图31和3J为第5个月的头皮，以及图3K和3L为第6个月的头皮；
[0014]图4A至4L是显示在治疗之前和仅用5%米诺地尔溶液进行6个月的治疗进程中每 隔一段时间，参与者4头皮的一系列照片。图4A和4B显示了在第1个月第1天进行治疗之前的 头皮，图4C和4D显示了第2个月的头皮，图4E和4F为第3个月的头皮，图4G和4H为第4个月的 头皮，图41和4J为第5个月的头皮，以及图4K和4L为第6个月的头皮；
[0015]图5A至5L是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中 每隔一段时间，参与者5头皮的一系列照片。图5A和5B显示了在第1个月第1天进行治疗之前 的头皮，图5C和5D显示了第2个月的头皮，图5E和5F为第3个月的头皮，图5G和5H为第4个月 的头皮，图51和5J为第5个月的头皮，以及图5K和5L为第6个月的头皮；
[0016]图6A至6L是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中 每隔一段时间，参与者6头皮的一系列照片。图6A和6B显示了在第1个月第1天进行治疗之前 的头皮，图6C和6D显示了第2个月的头皮，图6E和6F为第3个月的头皮，图6G和6H为第4个月 的头皮，图61和6J为第5个月的头皮，以及图6K和6L为第6个月的头皮；
[0017]图7A至7G是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中 每隔一段时间，参与者7头皮的一系列照片。图7A和7B显示了在第1个月第1天进行治疗之前 的头皮，图7C显示了第2个月的头皮，图7D为第3个月的头皮，图7E为第4个月的头皮，图7F为 第5个月的头皮，以及图7G为第6个月的头皮；
[0018]图8A至8L是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中 每隔一段时间，参与者8头皮的一系列照片。图8A和8B显示了在第1个月第1天进行治疗之前 的头皮，图8C和8D显示了第2个月的头皮，图8E和8F为第3个月的头皮，图8G和8H为第4个月 的头皮，图81和8J为第5个月的头皮，以及图8K和8L为第6个月的头皮；
[0019]图9A至9L是显示在治疗之前和仅用0.03%拉坦前列素溶液进行6个月的治疗进程 中每隔一段时间，参与者9头皮的一系列照片。图9A和9B显示了在第1个月第1天进行治疗之 前的头皮，图9C和9D显示了第2个月的头皮，图9E和9F为第3个月的头皮，图9G和9H为第4个 月的头皮，图91和9J为第5个月的头皮，以及图9K和9L为第6个月的头皮；
[0020] 图IOA至IOL是显示在治疗之前和仅用0.03%拉坦前列素溶液进行6个月的治疗进 程中每隔一段时间，参与者10头皮的一系列照片。图IOA和IOB显示了在第1个月第1天进行 治疗之前的头皮，图IOC和IOD显示了第2个月的头皮，图IOE和IOF为第3个月的头皮，图IOG 和IOH为第4个月的头皮，图101和IOJ为第5个月的头皮，以及图IOK和IOL为第6个月的头皮。
[0021] 图6是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中每隔一 段时间，参与者6头皮的一系列照片；
[0022]图7是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中每隔一 段时间，参与者7头皮的一系列照片；
[0023]图8是显示在治疗之前和仅用0.1%非那雄胺溶液进行6个月的治疗进程中每隔一 段时间，参与者8头皮的一系列照片；
[0024]图9是显示在治疗之前和仅用0.03%拉坦前列素溶液进行6个月的治疗进程中每 隔一段时间，参与者9头皮的一系列照片；以及
[0025]图10是显示在治疗之前和仅用0.03%拉坦前列素溶液进行6个月的治疗进程中每 隔一段时间，参与者10头皮的一系列照片。
[0026] 发明详述
[0027] 本发明涉及包含米诺地尔、非那雄胺和前列腺素类似物的组合物，当与单独使用 米诺地尔、非那雄胺以及拉坦前列素相比时，所述组合物用于在人对象中减少脱发和增加 毛发再生显示出改善的特性。
[0028] 米诺地尔或(6-(1-哌啶基)-2,4_嘧啶二胺3-氧化物)具有下述结构式：
[0029]
[0030]米诺地尔为晶体，其在丙二醇中的溶解度为75mg/ml，在甲醇中为44mg/ml，在乙醇 中为29mg/ml，在2-丙醇中为6.7mg/ml，在DMSO中为6.5mg/ml，在水中为2.2mg/ml，在氯仿中 为0.5mg/ml，以及在丙酮中为<0.5mg/ml。米诺地尔具有4.61的pKa。
[0031] 非那雄胺或（（5€(，170)4-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-酰胺） 具有下述结构式：
[0032]
[0033]非那雄胺通常以Img的日剂量口服施用。
[0034]非那雄胺为无水晶体。非那雄胺自由溶于氯仿、DMS0、乙醇、甲醇、η-丙醇；少量溶 于丙二醇、聚乙二醇400;并且极微溶于0.1 N HCl和0.1 N NaOH。非那雄胺不溶于水。
[0035]拉坦前列素或（（52)-7-[(11?，21?，31?，530-3,5-二羟基-2-[(310-3-羟基-5-苯基戊 基]环戊基]-5-庚烯酸1-甲基乙基酯)具有下述结构式：
[0036]
[0037] 拉坦前列素是一种油。拉坦前列素极易溶于乙腈；自由溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、 异丙醇、甲醇以及辛醇。其特别不溶于水。
[0038]前列腺素调节多种生理功能。已经发现，大部分毛发细胞类型被赋予了前列腺素 代谢机制，因此能够产生PGE2和/或PGF2a。毛球的上皮部分是前列腺素合成和互相转换的主 要来源。通过Colombe等人（Prostaglandin Metabolism in Human Hair Follicle ,Exp Dermatol. 2007S印.，16(9):762to 769)，并且由于已经发现米诺地尔也可以增强前列腺素 内过氧化物合酶-I(PGHS-I)的活性，这表明前列腺素参与毛发的生长和分化控制，并且前 列腺素合成与毛发生长之间存在联系。通过分析PGE2产生中的氧耗量，已经证明米诺地尔 是纯化的PGHS-I的有效激活剂，表明米诺地尔的毛发生长刺激作用的机制是刺激PGE 2的合 成（Michelet et al.,Activation of Cytoprotected Prostaglandin Synthase-1 by Minoxidil as a Possible Explanation for Its Hair Growth-Stimulating Effect, J. Invest