专利名称：左布比卡因在儿科手术中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及左布比卡因或(S)-1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的治疗新用途。
背景技术：
外消旋布比卡因是一种有效的长效局部麻醉药，并可硬膜外给药。但是，外消旋布比卡因是心脏毒性的，对心脏有抑制性电生理学或机械作用。因此，在心脏功能低下患者中应谨慎使用，而且禁止使用高剂量和高浓度。
具体地讲，布比卡因已在许多患者包括分娩妇女中引起死亡，并且当用于Bier’s阻滞技术时也会引起死亡。尽管死亡率相对不高，但是已足以引起注意而停止将0.75％布比卡因用于产科学并禁止将布比卡因用于Bier’s阻滞。
另外，在较高剂量时，由于其直接作用于神经系统的作用方式，已知布比卡因有不利的中枢神经系统(CNS)副作用，初步认为所述副作用与其麻醉活性有关。事实上，CNS副作用的出现是限制这种药物用于使用如局部浸润、神经传导阻滞、区域阻滞、硬膜外和脊柱阻滞技术之正常临床实践的一个主要因素。
已经表明左布比卡因的心脏毒性低于右旋布比卡因和外消旋布比卡因。参见，例如Vanhoutte等，英国药物学杂志(Br.J.Pharmacol.)1031275-1281(1991)，和Denson等，局部麻醉(RegionalAnaesthesia)17311-316(1992)。但是这些报告是以体外研究为基础的，而且不能必然推断至任何哺乳动物，当然也不能推断至人。
在WO-A-9510276、WO-A-9510277和Gristwood等药物开发与研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)3(11)1209-12(1994)中首次证明了左布比卡因在人体内的令人惊奇和有效的实用性。
没有适用于儿科的长效麻醉剂。在涉及到手术时，对儿童是特别小心的，因为要控制麻醉是个特别重要的问题。在儿童中，只能获得相对窄的治疗窗口。此外，用插管也有潜在的问题，因为气道小，所以可能造成损坏。儿童的肝脏相对未发育成熟，因此，增加了药物相互作用的危险。所有这些问题意味着长效的常用麻醉剂不适用于儿科。
由于儿童正处在发育阶段，并有正在生长/分化的细胞，在对儿童使用任何药物时都要特别考虑其长期影响。因此，应避免使用有基因毒性特性的药物，特别是在经常并长时间使用药物的情况下。发明综述尽管以前已表明在特定领域使用左布比卡因优于布比卡因，但是尚无证据表明该化合物在儿科是有用的。本发明是基于左布比卡因是一种有效并特别安全的麻醉剂这一令人惊奇的发现，这也是本发明的目的。
发明详述在本发明方法中，提供左布比卡因溶液用于输注或注射至硬膜外或脊柱空间，或用于通过任何常规装置施用以获得神经或区域阻滞效果。除消旋物常规产生的麻醉阻滞外，左布比卡因还可用于在全身性暴露于药物并因此CNS副作用之危险特别高的身体部位提供阻滞作用。实例包括暴露的伤口和血管部位，例如对于后者要使用脉间阻滞。
对于上肢手术，至少输注至靠近所述肢体基部的身体部位是适宜的。还可使用局部或神经丛阻滞。
可使用上和下肢阻滞。可以包括辅助给药、斜角肌间给药、髋部给药、腰给药或神经丛给药。
本发明还适用于新生儿，例如6个月或更大，如2岁的儿童。例如，可将左布比卡因用于骶部阻滞、泌尿手术或睾丸固定术。在本文中，低基因毒性是特别重要的。
当血浆阈值低时，硬膜外输注(血管内给药)是特别适宜的。例如，在治疗0.5-12岁的儿童时，本发明是适宜的。左布比卡因可以与芬太尼联合使用，参见同一天发明人相同，题目为“左布比卡因与其它药物的联合应用(The Use of Levobupivacaine in Combination withOther Drugs)”的另一份申请。
左布比卡因可以是连续给药或快速浓注给药。所述给药可利用常规装置如按需要给患者进行输注的装置来完成。给患者施用的每日剂量可相对低于施用外消旋布比卡因的剂量范围，但是由于左布比卡因的CNS副作用降低，所述每日剂量可高于外消旋药物的常规剂量。左布比卡因的总剂量为大约2mg/kg患者体重，或2mg/kg患者体重以上。
所施用的左布比卡因浓度可以是外消旋药物所用的常规浓度，例如0.25％w/v。但是，本发明药物的浓度通常比常规浓度高，例如至少0.75％w/v，并可高达2％w/v。但是，优选左布比卡因的浓度为0.5％w/v，溶液优选是水溶液。
通常以1-15ml，优选约10毫升的单位剂量分装溶液。但是，单位剂量可更高，例如高达40毫升或更高。单位剂量可以是安瓿形式，所述安瓿可以用任何适宜的材料例如玻璃或适宜的不透性塑料材料制成，可施用含至少75mg，但优选低于200mg左布比卡因的单位剂量，更优选的单位剂量为80-150mg。另外，在数小时至数天内，进行低剂量输注也是适宜的。
同样由于左布比卡因所产生的CNS副作用降低，因此，在显著长于目前的时间的时期内可施用高于目前用于外消旋药物浓度或上述更高浓度的左布比卡因。例如，可给患者安全施用左布比卡因至少24小时，常常高达72小时，甚至一周、两周或更长时间。当然，可将左布比卡因施用与外消旋药物类型的时间，如2-6小时。左布比卡因对于保持手术后例如在手术后8-24小时内止痛是特别有用的。
本发明方法在对仅需要手术，而其他情况均正常的患者进行手术时是特别有用的。患者还可患有心或CNS功能低下、易患心或CNS-相关疾病，即CNS阈值低。
为了达到本发明目的，所述左布比卡因基本上不含右旋布比卡因，即相对于右旋布比卡因来说左布比卡因至少为90％，最佳至少为99％对映体过量。在本发明说明书中，布比卡因和其对映体包括其可药用盐。
已发现，尽管左布比卡因完全是阴性的，但在小鼠淋巴瘤中，布比卡因剂量受细胞毒性的限制，而且其基因毒性是阳性的。这一令人惊奇的结果表明了在儿科，无论对新生儿例如12个月的或更大的儿童如12岁的儿童中左布比卡因的价值。这一结果也表明了对哺乳母亲，一般的育龄妇女，特别是不使用避孕器具或药物的妇女是特别有用的。
更具体地讲，用波动法检测盐酸左布比卡因在小鼠淋巴瘤细胞中的tk位置(5-三氟胸苷抗性)诱导突变的能力。该研究由细胞毒性范围-发现者和两个独立的试验组成，每个试验均在不存在和存在Aroclor 1254-诱导之大鼠肝线粒体后级份(S-9)代谢激活作用的条件下完成。作为参考，同时用细胞毒性范围-发现者检测盐酸布比卡因。
选择宽范围的浓度进行细胞毒性范围-发现者试验，每个浓度有2倍的间隔，盐酸左布比卡因的浓度范围为31.25-1000μg/ml，盐酸布比卡因的浓度为62.5-2000μg/ml(在两种情况下均受溶解度的限制)。细胞在所有剂量的盐酸左布比卡因均可存活，在高剂量(1000μg/ml)，在不存在S-9的条件下，有149.6％的相对存活率，存在S-9的条件下有9.1％的相对存活率。两种高剂量盐酸布比卡因(1000和2000μg/ml)均是完全有毒性的，但是不存在和存在S-9的条件下，细胞在500μg/ml分别有100％和12.4％的相对存活率。
因此，选择6个剂量的盐酸左布比卡因进行第一个试验，剂量之间相隔2倍，范围从31.25-1000μg/ml。作为参考，不存在S-9的条件下，检测三个剂量的盐酸布比卡因(250、500和750μg/ml)，存在S-9的条件下，检测两个剂量(250、500μg/ml)。选择最低的5个剂量的盐酸左布比卡因和所有参考剂量的盐酸布比卡因在处理后2天确定生存力和5-三氟胸苷抗性。不存在S-9和存在S-9的条件下，所选的高剂量盐酸左布比卡因(500μg/ml)产生80.9％和41.3％的相对存活率。将存在S-9条件下高剂量的盐酸布比卡因从分析中排除了，因为在复制培养之间存在异质性，这可能是由于表达过程中的高毒性而造成的。因此，不存在和存在S-9的条件下，分析的高剂量是750和250μg/ml，它们分别产生75.4％和54.3％的相对存活率。
在第二个试验中，对盐酸左布比卡因和盐酸布比卡因的剂量范围稍作修改。对于盐酸左布比卡因，不存在和存在S-9条件下，分析的高剂量是500和1000μg/ml，它们分别产生85.8％和44.6％的相对存活率。在该试验中，不存在和存在S-9条件下，分析的盐酸布比卡因高剂量分别是46.0％和50.8％的相对存活率。
在不存在和存在S-9的每个突变试验中，均包括阴性(溶剂)和阳性对照。在阴性对照培养物中的突变频率在正常范围内，而在阳性对照化合物4-硝基喹啉1-氧化物(不含S-9)和苯并[a]芘(含S-9)的诱导下，突变显著增加。因此，该研究是有效的。
在这些试验中，不存在或存在S-9的条件下，用任何剂量水平的盐酸左布比卡因处理后，都未观察到突变频率有显著的统计学增加。对于盐酸布比卡因，不存在S-9的条件下，在第二个试验中，在750μg/ml时，突变频率有统计学上的显著增加。但是，在该剂量的复制培养物之间发现存活的细胞有显著的异质性，而该发现在第一个试验中并未见到。存在S-9的条件下，用盐酸布比卡因处理后，突变频率没有统计学上的显著增加(同样检测有限数量的剂量作为参考)。
可以得出结论，在本研究所用的条件下，在该检测系统中，盐酸左布比卡因没有诱变作用。
在临床研究中，评估左布比卡因在儿科手术中的适合性。这是一个双盲随机的安慰剂作对照的研究，以确定在门诊病人疝缝术儿童中左布比卡因用于区域阻滞的安全性和有效性。更具体地讲，使6个月到12岁的门诊病人疝缝术健康儿童在手术完成时随机接受髂腹股沟/髂下腹(IIIH)神经阻滞，每侧用0.25ml/kg 0.5％左布比卡因，或不进行阻滞。结论是在疝缝术的儿童中，左布比卡因对于IIIH阻滞是安全有效的，正如营救止痛作用的间隔较长，较少的营救止痛剂量，在15、20、30和60分钟时较低CHEOPS，而且不存在任何对左布比卡因不利的事件所表明的。
在进一步的研究中，在需要疝修补的患者中使用左布比卡因，0.5％左布比卡因组中45％的患者而相比之下未阻滞组中73.3％的患者，需要至少一个剂量营救止痛(p＝0.167)。需要营救的大部分儿童(91.4％)需要两个或较少的营救止痛剂量。0.5％左布比卡因组中，第一次需要营救给药的时间显著长于未阻滞组。0.5％左布比卡因组中的患者第一次需要营救给药的平均时间为至少在118分钟后，未阻滞组是在31分钟后(p＝0.041)。
权利要求
1.在人儿科手术中，左布比卡因用于制备提供麻醉或止痛的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述主体是新生儿。
3.权利要求1的用途，其中所述主体是0.5-12岁儿童。
4.根据前述任一权利要求的用途，其中通过硬膜外输注给药。
5.根据前述任一权利要求的用途，其中所述给药包括上肢或下肢阻滞。
6.根据前述任一权利要求的用途，用于在手术后控制疼痛。
全文摘要
在人儿科手术中,用左布比卡因麻醉或止痛。
文档编号A61P23/00GK1249683SQ9880299
公开日2000年4月5日 申请日期1998年3月3日 优先权日1997年3月3日
发明者B·A·金纳利 申请人:达尔文发现有限公司