专利名称：抗炎化合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及三苯基丙酰胺类化合物，它们可用于治疗炎症但是没有例如用糖皮质激素之类其它常用抗炎治疗的副作用。本发明还涉及制备和使用这类化合物的方法。
2.现有技术糖皮质激素是唯一缓解所有下列疾病症状的药物慢性肾上腺皮质紊乱和亢进、过敏、类风湿关节炎、狼疮、肠炎、肺炎、支气管哮喘、血液病、皮炎和湿疹。糖皮质激素还减轻器官移植时的免疫排斥。这类药物的副作用包括高血压、动脉硬化、糖尿病、高血糖症、骨质流失和电解质失衡。
在机理上，糖皮质激素结合白细胞表面的糖皮质激素受体(GR)，形成的糖皮质激素-GR复合物迁移到细胞核内。在那里，复合物与转录因子AP-1(活化蛋白-1)相互作用，抑制该蛋白对产生炎性因子和胶原酶的基因的诱导作用，由此而抑制了炎性过程。但是，复合物同时活化GRE(糖皮质激素应答成份)，这是引起上述副作用的基因的转录活化剂。最好的抗炎药物是抑制AP-1但是不活化GER。
已经发现地塞米松和脱氢可地松等甾体具有强抗炎活性，但也具有上述副作用。
至今还没有发现不引起副作用的抗炎药。所以，人们需要新的化学药物，具有抗炎效果的同时没有上述副作用。
现有技术中与本发明三苯基环丙基和三苯基丙基化合物有关的化合物可参见美国专利3,941,833(Gognaco)描述了某些2，2-二芳基-环丙烷的氨基衍生物。文中说这些化合物可以用于治疗心血管系统疾病。它们是全身使用的。该专利中没有涉及这类化合物是否可以局部使用。也没有说明这类化合物是否能够用于治疗皮肤炎症。
Gilber等在J.Med.Chem.1983，26，693-699中报道，三苯基亚丙基胺和腈是前列腺素合成酶的抑制剂。
Blank等在J.Med.Chem.1969，12，873-876中报道，2，3，3-三苯基丙胺抑制醛甾酮的生物合成但不改变脱氧皮质甾醇或皮质甾醇的水平。
Schultz等在J.Med.Chem.1967，10，717-724中说明，二苯基丙酰胺在大鼠体内降低血胆固醇，并且在狗体内抑制青霉素的排除。
Burch等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，355-359中说明，芴基丙酰胺在小鼠体内抑制局部炎性反应。
德国专利2,726,993(Gongaco)说明了1-取代的2，2-二苯基环丙烷。该专利称，它们可以用作血管舒张药和降血压药。它们宜系统性使用。该专利中没有涉及这类化合物是否能够局部使用。也没有涉及这类化合物是否能够用于治疗皮肤炎症。
比利时专利BE855689(Hexachemie S.A.Fr.)描述了具有血管舒张药活性的2，2-二苯基环丙基甲基酰胺。
Precigoux等在Acta Crustallogr.，Sect.CCryst.Struct.Commun.，C41(8)，1995，pp.1244-1246中描述了化合物4，4’-(3-乙酰氨基-2-苯基亚丙基)二苯酚二乙酸酯。
Falkenstein等在“单电子转移与活化的2-苯基氮丙啶顺-反对反应中的亲核开环N-苯甲酰氨丙啶氮棱锥体的强烈影响”J.Org.Chem.，1993，58，pp.7377-7381中说明了一类苯基氮丙啶类化合物。
Stamm等在“氮丙啶的反应.53.芳烃氢化物.9.由1-苯甲酰-2-苯基氮丙啶观察到的在形成苄基阴离子中芳族自由基阴离子的中间取代作用”Chem.Ber.，1990，123，pp.2227-2230中描述了其它氮丙啶。Stamm等还在“氢化物蒽化物(9，10-二脱氢蒽阴离子)通过碱诱导的中间产物羰基加成物的碎片化作用对N-苯甲酰氮丙啶的还原开环”J.Org.Chem.，1989，54，pp.1603-1607中描述了相关氮丙啶的结构。但是，这些公开文献中都没有描述本发明化合物的结构，也没有谈到这些化合物是否能够用于治疗炎症。
所以，本发明目的之一是提供一种或多种能够治疗炎症的化合物。
本发明目的还在于提供能够治疗炎症但不引起糖皮质激素类所致副作用的化合物。
本发明的目的还在于提供治疗炎症的化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供通过使用本发明化合物来治疗哺乳动物炎症的方法。
发明概述本发明涉及新的非甾体类小分子有机化合物，它们具有糖皮质激素类的疗效但没有它们的副作用，而且，它们对人糖皮质激素受体(hGR)具有高亲和性。本发明的化合物具有以下结构(1)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、W、Y和Z的定义参见后文。这些化合物可以用于治疗人和其它哺乳动物的炎症。本发明化合物还能够用于治疗其它疾病，例如慢性肾上腺皮质紊乱和亢进、过敏、类风湿关节炎、狼疮、在器官移植中用作免疫抑制剂、肺炎、支气管哮喘、血液病、皮炎和湿疹。本发明还涉及含有结构式1化合物的药物组合物，和用这些化合物治疗炎症和其它疾病的方法。
在本文中若非另作说明，烷基和烷氧基若指取代基或取代基的一部分则包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。烷氧基是由上述直链或支链烷基形成的氧醚。当然，如果烷基或烷氧基是支链的，那么该基团中必定有至少3个碳原子。
“芳基”在本文中单独使用或与其它术语一同使用时表示例如苯基或萘基之类芳香族烃基。杂芳基表示芳环内包含一个或2个选自S、O或N的杂原子的芳香族基团。谈到取代基时，“独立地”表示当可能存在一个以上这种取代基时，这些取代基可以相同或不同。
优选实施方式的详细说明本发明涉及具有结构通式1的化合物
X可以是单键或选自氢、硫或NR5；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，其中所述苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代；苯基低级烷基，其中所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代。X还可以选自-(CH2)n，n为整数1至3，-CH＝CH-和CHxW，其中的W可以是氧、硫或NR5。当然，当X是氢时，它不代表两苯环相互连接；其中的R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、氯、氟、碘之类卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；其中R2是苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代；或者是一个取代或非取代杂芳环，例如噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等；Y是-CH2-或氢；其中R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代；苯基低级烷基，其中的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代；Z选自羰基、羧基、羰基氨基或砜；R4是2至12个碳原子的直链或支链烷基，其中苯环被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代的苯基低级烷基，取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶之类的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，所述的杂芳环选自取代或非取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡啶等。当X是氢、S或NR5时，R4可以是苯基，该苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基取代。
较好的是，本发明化合物所具有的通式(1)中，X是氢，Y是氢。较好的还有R1选自氢和卤素的本发明化合物。更好的是，R1是氟。
更好的是，本发明化合物所具有的通式(1)中，X是氢，Y是氢。R1选自氢和卤素，R2选自苯基、卤代苯基或亚甲基二氧基。最好的是，R1是氟或氢、R2是4-氯苯基、4-碘苯基或3，4-亚甲基二氧苯基。
较好的式(1)化合物还有，X是氢，Y是氢，R1选自氢和卤素，R2选自苯基、卤代苯基或烷氧基苯基，R3选自氢和低级烷基。最好的是，R3是氢。
式(I)化合物中较好的还有X是氢，Y是氢，R1选自氢和卤素，R2选自苯基和卤代苯基，R3选自氢和低级烷基，Z是羰基。R4宜选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。更好的是，R4是杂芳环低级烷基。最好的是，R4是2-噻吩基亚甲基或4-氯苯基亚甲基。
本发明化合物可以用于治疗炎症，例如类风湿关节炎、骨关节炎、肠炎、皮炎和湿疹。它们还可以治疗其它疾病，例如狼疮、慢性肾上腺皮质紊乱和亢进、过敏、肺炎、支气管哮喘、血液病和作为器官移植中的免疫抑制剂。它们可以局部或全身给药。
据发现，本发明化合物结合hGR。但是，由于它们在结构上不同于糖皮质激素，它们选择性结合hGR而不结合DNA也不激活GRE。这大大降低了发生副作用的可能性，由此延长了给药时间，并获得更高的全面疗效和缓解。
本发明化合物具有光学活性。两种对映体可能都具有治疗活性，以外消旋混合物形式使用时，可能活性最高，也最方便。
特别好的本发明化合物包括98，29，33，72，90，96，84，80，47，97，123，127，128，140，141，145，147，150，153，165，167，173，174，175，176，177，178，179和180。举例的化合物为N-(2-噻吩)乙酰基-2，3，3-三苯基丙基胺N-(5-甲基噻吩)乙酰基-2-苯基-3，3-二(4-氟苯基)丙基胺N-(3-吲哚基)乙酰基-2，3，3-三苯基丙基胺N-(2-羰基-5-甲基噻吩)-2-(9H-芴-9-基)-2-苯基乙基胺N-(2-氯苯基)乙酰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺N-(2-噻吩)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺N-(苯氧基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺N-(4-氯苯氧基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺N-(2-吡啶)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-正丁氧基苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2，4-二氟苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2-噻吩)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(3-氰基苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2，4-二氟苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-氟苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4，5-二氯苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(3-甲基苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(5-氯-2-苯并噻吩)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2，4-二氟苯基)羰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-三氟甲基苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-氟苯基)乙酰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(3，5-二(三氟苯基))羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-氯苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(3，4-二氯苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2-氟苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-氟苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-三氟甲基苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(3，5-二(三氟甲基苯基))羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2-噻吩)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(5-甲基-2-噻吩)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(4-氯苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺N-(2-丙基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
本发明化合物还包括上述化合物的水合形式。
通式1化合物可以根据以下反应流程图来制备。
反应1是制备通式1化合物的方法，其中R1-R5、W、X、Y和Z如前所述。利用正BuLi或相转移条件，用芳基乙腈或杂芳基乙腈处理取代或非取代的二苯基甲基氯或溴、芴基氯或溴，或者10，11-二氢-5H-二苯并[1，d]环庚烯-4-基氯或溴，得到结构式A的腈中间体。用LAH、NaBH4/BH3等还原A，得到胺C。在氨基钾/液氨存在下用二氯甲烷处理A得到结构B。用LAH、NaBH4/BH3等还原结构B中的腈基，得到结构D所示的胺。如反应1下方所示的酰氯与NaOAc等碱的组合、有机酸与1，1’-羰基二咪唑等活化剂的组合、磺酰氯、氯甲酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、或合适的有机磺酰氯与C或D反应，得到结构式1化合物。或者，当结构式A的腈与氢化二异丁基铝(DiBAL)反应时，它被转化为结构式E所示的醛。用Rink树脂处理E，得到与树脂结合的亚胺结构F，经钠三乙酰氧基甲硼烷还原，得到与树脂结合的亚胺结构G。在六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(后文称“HATU”)和二异丙基乙基胺(DIEA)存在下，用合适的酸处理G，得到结构式1化合物。用1-(3二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚氨和Merrifield树脂制备与树脂结合的1-(3二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚氨，在后者的存在下用合适的羧酸与结构式H的胺反应，也可以制得结构式1化合物。
反应1
为了制备本发明的药物组合物，将本发明的一种或多种化合物或其盐作为活性组份先与常规药用载体混合，根据给药途径(例如口服或肠胃外给药)所要求的制剂形式，载体可以是多种形式的。在制备口服剂型组合物时，各种常用的药物介质都可使用。所以对于例如悬浮剂、酏剂和溶液之类液体口服制剂来说，合适的载体和添加剂包括水、甘油、油脂、醇、调味剂、保存剂、着色剂等；对于例如粉末、胶囊和片剂等固体口服制剂来说，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊因为服用方便，所以是最适宜的口服剂型，此时显然宜使用固态药用载体。必要时，片剂可以通过标准技术加以糖衣或肠衣包裹。对肠胃外给药来说，载体通常是无菌水，但是也可以包含其它用于例如助溶或易于保存的成份。也可以制备成注射用悬浮剂，此时可以使用合适的液态载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物最好是单位剂量计的，例如一片片剂、一粒胶囊、一剂粉末、一支注射剂、一茶勺等，单位剂量为约50至100mg活性组份，但是也可以使用其它单位剂量。本发明化合物还可以局部使用。如果需要作为局部活性药物或美容剂来传递，本发明的局部活性组合物还宜包含药学上可接受或化妆品学上可接受的载体，所示载体能够作为传递系统使得局部活性药物渗透入皮肤。在其它实施方案中，为了生产美容或药物产品，局部活性药物组合物或美容组合物还可以任选地与其它组份混合，例如润湿剂、发泡剂、美容品佐剂、抗氧化剂、表面活性剂、护理剂、保湿剂、香精、增稠剂、缓冲剂、保存剂等，这些组份的含量应不破坏活性组份。
局部活性的药物组合物或美容组合物的用量应能是治疗哺乳动物皮肤炎症的有效量。“有效量”所表示的是足以缓解哺乳动物皮肤炎症的量。如果要缓解炎症，需在皮肤上使用含0.001-10.0％活性组份的组合物。较好的是，在需要缓解炎症时，在皮肤上使用含0.05-5.0％活性组份的组合物，这样，根据皮肤表面积计算，存在约2μl/cm2至约81μl/cm2至局部活性组份。
以下实施例只是说明本发明的化合物、制备所述化合物的方法、组合物和使用化合物和组合物的方法，它们不对本发明的范围构成限定。
实施例1如下制备2，3，3-三苯基丙腈(Hauser，C.R.等，在液氨中利用氨基钾形成2，3，3-三苯基丙腈的二负碳离子及其优先β-烷基化。J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，4099-4102)。苯基乙腈(1.00g，0.0086mol)和THF(17ml)溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃，并滴加正丁基锂的己烷溶液(3.80ml，0.0095mol)。-78℃搅拌45分钟后，滴加二苯基甲基氯(1.75g，0.0086mol)和THF溶液，得到淡黄色溶液。室温下搅拌过夜后，加入水(20ml)和乙醚(50ml)，同时剧烈搅拌。分离出有机层，用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤、蒸发，得到油状物。该物质经研磨过滤后得到1，2，2-三苯基丙腈。
实施例2象实施例1一样制备9H-(芴-9-基)苯基乙腈，但是用9-溴代芴代替二苯基甲基氯。获得的9H-(芴-9-基)苯基乙腈熔点为146-148.3℃。
实施例3象实施例1一样制备(10，11-二氢-5H-二苯并[1，d]环庚烯-4-基)苯基乙腈，但是用5-氯-10，11-二氢-5-H-二苯并[a，d]环庚烯代替二苯基甲基氯。获得的(10，11-二氢-5H-二苯并[1，d]环庚烯-4-基)苯基乙腈熔点为134.1-147.7℃。
实施例4象实施例1一样制备2-(4-氯苯基)-3，3-二苯基丙腈，但是用4-氯苯基乙腈代替苯基乙腈。所得化合物的熔点为115.1-115.6℃。
实施例5如下制备2-(2-噻吩基)-3，3-二苯基丙腈。在2-噻吩乙腈(16.30g，0.081mol)，氯化苄基三乙基铵(0.185g，0.90008mol)和50％氢氧化钠所形成的混合物中滴加二苯基甲基氯(10.00g，0.081mol)。混合物在室温下搅拌2小时，在40℃加热30分钟，然后用苯甲醛(0.18g，0.0017mol)处理。将反应混合物倒入冰水混合物(200ml)中，用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用2N盐酸(100ml)、水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物经快速硅胶柱层析得到固体产物，在乙醇中3次重结晶后得到17.45g(74.3％)2-(2-噻吩基)-3，3-二苯基丙腈晶体，熔点为102.7-105.3℃。
实施例6象实施例5那样制备3，3-二-(4-氟苯基)-2-苯基丙腈，但是用苯基乙腈代替2-噻吩乙腈，用氯二(4-氟苯基)甲烷代替二苯基甲基氯。产物的熔点为142.5-143.8℃。
实施例7象实施例5那样制备2-(4-碘代苯基)-3，3-二苯基丙腈，但是用4-碘代苯基乙腈代替2-噻吩乙腈。
实施例8用C.R.Hauser，T.M.Harris和T.G.Ledford(J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，4099-4102)的方法制备1，2，2-三苯基环丙腈。将钾(24.5g，0.63mol)加入液氨(1500ml)制备成KNH2和液氨的溶液。在KNH2/液氨溶液中缓慢加入2，3，3-三苯基丙腈(87.5g，0.31mol)。搅拌10分钟后，混合物用二氯甲烷(31.5g，0.37mol)和乙醚(150ml)溶液处理。1.5小时后，加入另一部分二氯甲烷(6.0g，0.071mol)和乙醚(25.0ml)，反应混合物再在-78℃搅拌1小时。加入乙醚，挥发去除NH3。醚溶液用水、2N盐酸和水洗涤。分离有机层，用碳酸钠干燥，过滤，蒸发，得到残留物。该物质经甲醇2次重结晶后得到47.0g(51％)1，2，2-三苯基环丙腈晶体。
实施例9如下制备2，3，3-三苯基丙基胺。在0℃将2，3，3-三苯基丙腈(10.00g，0.035mol)和THF(80ml)溶液滴加到LiAlH4(3.40g，0.089mol)的THF(100ml)溶液中。得到的混合物室温搅拌24小时，然后回流24小时。冰浴冷却后，混合物用水(3.40ml)、3N氢氧化钠(10.20mol)和水(3.4ml)处理，然后加入硫酸镁。过滤混合物，滤液经蒸发后成油状物。将该物质溶解在乙醚(30ml)中，加入乙醚/无水盐酸(25ml，0.025mol)。过滤得到白色固体，将其分配在乙醚和3N氢氧化钠之间。分离有机层，用碳酸钠干燥，过滤，蒸发后得到2，3，3-三苯基丙基胺晶体。
实施例10象实施例9那样制备2-(4-氯苯基)-3，3-二苯基丙基胺，但是用2-(4-氯苯基)-3，3-二苯基丙腈代替2，3，3-三苯基丙腈。终产物的熔点为104.1-105.7℃。
实施例11象实施例9那样制备2-(9H-[芴-9-基])-2-(苯基)乙基胺，但是用9H-(芴-9-基)苯基乙腈代替2，3，3-三苯基丙腈，并用乙醚代替THF。得到油状物。
实施例12象实施例9那样制备3，3-二-(4-氟苯基)-2-(苯基)丙基胺，但是用3，3-二-(4-氟苯基)-2-苯基丙腈代替2，3，3-三苯基丙腈，并用乙醚代替THF。终产物是一种白色固体。
实施例13象实施例9那样制备3，3-二苯基-2-(2-噻吩)丙基胺，但是用2-(2-噻吩)-3，3-二苯基丙腈代替2，3，3-三苯基丙腈，并用乙醚代替THF。终产物是浅褐色固体，熔点超过200℃(分解)。
实施例14象实施例9那样制备1，2，2-三苯基环丙基甲基胺，但是用1，2，2-三苯基环丙腈代替2，3，3-三苯基丙腈，并用乙醚代替THF。终产物是白色固体。
实施例15如下制备2-(4-碘代苯基)-3，3-二苯基丙基胺。在室温下将TFA(3.30g，0.030mol)和THF(10ml)溶液缓慢加入硼氢化钠(1.10g，0.029mol)与THF(20ml)所成的浆料中。放气停止后，搅拌反应15分钟，然后滴加2-(4-碘代苯基)-3，3-二苯基丙腈(4.87g，0.012mol)和THF(20ml)的溶液。室温下搅拌过夜后，缓慢加入水，然后加入二氯甲烷(40ml)。有机层用碳酸钾干燥，过滤和蒸发后得到油状物。将该物质溶解在乙醚中，用无水盐酸/乙醚(10ml)处理。过滤得到白色固体，将其分配在二氯甲烷和3N氢氧化钠之间。分离有机层，用碳酸钾干燥，过滤，蒸发后得到2-(4-碘代苯基)-3，3-二苯基丙基胺固体。
实施例16如下制备2-(10，11-二氢-5H-二苯并[l，d]环庚烯-4-基)-2-(苯基)乙基胺。在室温下用(10，11-二氢-5H-二苯并[1，d]环庚烯-4-基)苯基乙腈(5.0g，0.016mol)和THF(70ml)溶液处理1M的BH3-THF溶液(24ml，0.024mol)。所得的溶液回流2小时，冷却至0℃，并先后用甲醇(50ml)和6N盐酸(125ml)处理。混合物在70℃加热1小时，冷却至0℃，用50％的氢氧化钠溶液调节至pH12，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，干燥，过滤，蒸发后得到黄色油状物。该物质经己烷研磨和过滤。滤液蒸发得到的残留物经快速硅胶柱层析，以乙酸乙酯∶己烷(8∶2)为洗脱剂，得到2.29g(46％)2-(10，11-二氢-5H-二苯并[1，d]环庚烯-4-基)-2-(苯基)乙基胺油状物。
实施例17如下制备化合物29。将噻吩乙酰氯(0.281g，0.0017mol)和1，2-二氯乙烷(8.0ml)溶液缓慢加入冰冷却的2，3，3-三苯基丙基胺(0.50g，0.0017mol)、乙酸钠(0.18g，0.0022mol)和1，2-二氯乙烷(8.0ml)混合物中。室温下搅拌过夜后，加入水的同时充分搅拌。分离有机层，先后用1N氢氧化钠溶液和1N盐酸溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得到油状物，随即固化。经2次重结晶后得到0.410g(59％)晶体，熔点为130-132℃。
实施例18其它化合物可以象实施例17那样来制备，但是需要用例如化合物1、6、7、18、29、78、79和82替换噻吩乙酰氯或2，3，3-三苯基丙基胺。
实施例19如下制备化合物802-氯苯基乙酸(0.289g，0.0017mol)、1，1’-羰基二咪唑(0.271g，0.0017mol)和乙腈(25ml)溶液在室温下搅拌20分钟，并用1，2，2-三苯基环丙基甲基胺(0.500g，0.0017mol)处理。搅拌24小时后，反应经蒸发后，将残留物溶解在二氯甲烷中。该溶液用水(10ml)、1N HCl(10ml)和水(10ml)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发后得油状物。将该物质溶解在1，2-二氯乙烷中，加入乙醚结晶得固体。过滤后得到0.501g(65％)化合物80晶体，熔点为128.5-130.5℃。
实施例20按照实施例19的方法，用同当量的合适起始物替换2-氯苯基乙酸或1，2，2-三苯基环丙基甲基胺，并用1，2-二氯乙烷替换其中使用的乙腈，可得到以下化合物2、3、4、5、8、9、10、11、12、13、14、19、20、21、22、24、25、26、27、28、30、34、37、38、39、40、41、42、43、45、46、48、49、61、62、63、81、83、84、85、86、87、88、89和90。
实施例21如下制备化合物66用盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺(0.55g，0.0029mol)处理苯基乙酸(0.30g，0.0024mol)、2-(9H-[芴-9-基])-2-苯基乙基胺(0.70g，0.0024mol)和1，2-二氯乙烷(10ml)所成的溶液。搅拌过夜后，反应液用3N氢氧化钠、6N盐酸和饱和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，蒸发后得到半固体。该物质用乙醚研磨，过滤后得到的固体经甲醇重结晶得到0.12g(12％)白色晶体状的化合物66，熔点为148.7-150.8℃。
实施例22按照实施例21的方法，用等当量的合适起始物替换苯基乙酸或2-(9H-[芴-9-基])-2-苯基乙基胺，得到以下化合物15、16、17、23、31、32、44、65、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77和91。
实施例23如下制备化合物52用2-氯苯基异氰酸酯(0.13g，0.0009mol)在室温下处理2，3，3-三苯基丙基胺(0.25g，0.0009mol)和二氯甲烷(25ml)所成的溶液。形成的固体经过滤和甲醇-己烷重结晶后得到0.14g(75％)白色晶体状的化合物52，熔点为210-211℃。
实施例24按照实施例23的方法，用等当量的合适起始物替换氯苯基异氰酸酯或2，3，3-三苯基丙基胺，得到以下化合物50、51、53、54、55、92、93、94和95。
实施例25如下制备化合物40先后用2-噻吩磺酰氯(0.475g，0.0026mol)和二异丙基乙基胺(0.764g，0.0059mol)处理冰冷却的2，3，3-三苯基丙基胺(0.674g，0.0024mol)和CHCl3(20ml)所成的溶液，并在室温下搅拌过夜。反应液用1N HCl(20ml)和饱和NaCl溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发后得到0.660g(66％)固体化合物40，熔点为169-170.9℃。
实施例26按照实施例25的方法，用等当量的2-(4-氯苯基)-3，3-二苯基丙基胺替换2，3，3-三苯基丙基胺，得到化合物41。
实施例27如下制备化合物57在2，3，3-三苯基丙基胺(0.25g，0.0009mol)、三乙基胺(0.09g，0.0009mol)和CHCl3(25ml)所成的溶液中加入氯甲酸4-氟苯酯(0.2g，0.009mol)，所得的溶液搅拌45分钟。然后用1N HCl和盐水洗涤该反应系。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发后得白色固体，该物质经甲醇/己烷重结晶后得0.15g(39％)白色晶体状化合物57，熔点为l50-151℃。
实施例28按照实施例27的方法，用等当量的合适的起始物替换原用的2，3，3-三苯基丙基胺和氯甲酸4-氟苯酯，可得到以下化合物56、58、59、96和97。
实施例29如下制备化合物17室温下将N-[3，3-二-(4-氟苯基)-2-苯基丙基]-2-苯基乙酰胺(化合物18)(0.84g，0.0019mol)、硫酸二甲酯(0.37g，0.0029mol)、氯化苄基三乙基铵(0.14g，0.00075mol)、50％NaOH(30ml)所成的混合物搅拌过夜。加入水，用1，2-二氯乙烷萃取混合物。分离有机层，用碳酸钾干燥，过滤和蒸发后得到的油状物经乙醚-己烷重结晶得到0.080g(9％)黄色晶体状化合物17，熔点为86.9-88.2℃。
实施例30如下制备化合物98在2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺(18.0g，0.055mol)和THF(120ml)的-70℃混合物中滴加1.0M的DiBAL(100ml，0.110mol)。反应在-70℃搅拌l小时，再在25℃搅拌1.5小时。将反应冷却至0℃，先后用乙醇(20ml)和10％的HCl水溶液(150ml)处理。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，蒸发并经快速层析(硅胶)纯化得到2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙醛固体。该化合物(8.0g，0.024mol)、Rink胺树脂(8.73g，0.0044mol)和原甲酸三甲酯(60ml)所成的混合物振荡4天，过滤，并用原甲酸三甲酯、二氯甲烷和二氯乙烷洗涤两次。所得的树脂与NaBH(Oac)3(4.63g，0.022mol)、乙酸(1.83ml)和二氯乙烷(60ml)一起振荡2天。所得的树脂用甲醇、二氯甲烷、10％乙酸/二氯甲烷、10％三乙胺/二氯甲烷、二氯甲烷和甲醇洗涤。该树脂与HATU(0.090g，0.00024mol)、二异丙基乙基胺(175μl)、4-氯苯基乙酸(0.085g，0.0005mol)和DMF(2ml)一起振荡2天。过滤树脂，用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤3次并干燥。干燥后的树脂用10％TFA/二氯甲烷处理并过滤。滤液用氮气吹干，得到0.042g(87％)化合物98，电喷雾质谱m/e＝484。
实施例31按照实施例30的方法，但是用等当量合适的起始物替换4-氯苯基乙酸和2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺，得到化合物99-161、164、168、173、174、176-178、180和182。
实施例32如下制备化合物162用10％NaOH洗涤盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(7.67g.0.040mol)和二氯甲烷(300ml)所成的溶液，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残留物溶解在DMF(100ml)和Mrriefield树脂(20.0g，0.020mol)的100℃混合物中，放置过夜。过滤混合物，树脂用DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤。该树脂(0.48g，0.00048mol)、4-氯苯基乙酸(0.0205g，0.00012mol)、2-(4-碘代苯基)-3，3-二苯基丙基胺(0.0431g，0.0001mol)和CHCl3所成的混合物搅拌2天，过滤，并用CHCl3洗涤。滤液用氮气吹干，得到0.0425g(88％)化合物163，CI质谱m/e＝483.99。
实施例33按照实施例32的方法，但是用等当量的合适的起始物替换4-氯苯基乙酸，得到化合物163、165-167、169-172、175、179、181和183。
实施例34用人糖皮质激素受体结合试验来测定本发明化合物结合人糖皮质激素受体的能力。这种结合能力可以反映化合物的抗炎活性。该试验是如下进行的。
由被杆状病毒hGR感染的昆虫细胞(Sf21)或高水平表达内源性hGR的淋巴成纤维细胞系(IM9)来制备人糖皮质激素受体。有或无被测化合物存在下的受体结合试验在96孔微滴板上进行，该微滴板事先用SIGMACOTETM(氯化有机聚硅氧烷的庚烷溶液)硅烷化。利用BIOMEK实验室自动化系统和重复移液器，在各孔中加入结合组份3(H)氟氢脱羟皮质甾醇丙酮化合物(TAA)，含甘油/钼酸盐的缓冲液和无标记化合物。培育4小时后，用聚乙二醇沉淀样品，用Whatman GF/F滤纸，使用TOMTEK细胞收集器过滤。带有96份样品的滤纸与固相闪烁剂结合，并直接在BETAPLATE计数仪中读数。在10-10至10-5之间取6至8个浓度，根据3H TAA与待测化合物的竞争，用Chung-Prusoff方程来测定IC50。待测化合物取代与hGR结合的3(H)TAA的能力还以1μM时的抑制百分比来表示。试验结果见表1。
实施例35如下进行人黄体酮受体结合试验来测定化合物的选择性。由被杆状病毒hPRA感染的昆虫细胞(SF21)或高水平表达hPR的乳房癌细胞系T47D制备人黄体酮受体。有或没有被测化合物的受体结合试验在96孔微滴板上进行，该微滴板事先用SIGMACOTE硅烷化。利用BIOMEK实验室自动化系统和重复移液器，在各孔中加入结合组份3(H)R5020普美孕酮，黄体酮受体的高亲和性配体，含甘油/钼酸盐的缓冲液和无标记化合物。培育过夜后，用聚乙二醇沉淀样品，用Whatman GF/F滤纸，使用TOMTEK细胞收集器过滤。带有96份样品的滤纸与固相闪烁剂结合，并直接在BETAPLATE计数仪中读数。只使用实施例30中在人糖皮质激素受体试验中表现活性的化合物进行黄体酮受体结合来测定交叉反应性曲线。在10-6与10-5M2个浓度，将被测化合物取代与hPR结合的3(H)R5020的能力表示为抑制百分数。在10-5M时，对3(H)TAA结合的抑制低于50％的化合物被认为是无活性的。出人意料的是，本发明的化合物选择性结合hGR，对hPR的亲和性则很低或无亲和性。
实施例36在鼠耳炎模型中，本发明中对人糖皮质激素受体具有不同亲和性的几种化合物接受了局部抗炎活性测试。在缓解由接触致敏剂噁唑酮诱导的耳炎方面，与受体亲和性低的化合物(IC50＞20nM)活性较弱，或者根本无效。在抑制噁唑酮诱导的小鼠接触性超致敏(MOCH)和佛波酯诱导的耳肿方面，与受体的亲和性接近氢可的松的化合物活性也与之接近。该例体内研究是如下进行的。
在该实施例中使用的是7至9周龄的白化雄性CD-1小鼠。在丙酮中配制0.005％(w/v)TPA溶液或20％(w/v)花生四烯酸(AA)溶液。将20μl TPA或AA涂在小鼠左耳背面。将本发明化合物与乙醇/丙二醇按70∶30配制成组合物，在涂了TPA或AA后立即取20μl用于小鼠的左耳。对右耳不加处理。在使用TPA后5小时，使用AA后1小时，用CO2将小鼠窒息致死，取下右耳和左耳，从各耳上取7mm的活组织称重。计算左右耳活组织切片的重量差异。如果化合物抑制了耳朵重量的增加则说明该化合物有抗炎作用。
在用本发明化合物测定MOCH时，剃除7至9周龄白化雄性CD-1小鼠腹部的毛，用50μl噁唑酮在丙酮/玉米油所成的3％溶液刺激(第0天)。第5天，在小鼠左耳背面涂以20μl的噁唑酮丙酮溶液。在噁唑酮刺激后1小时，在左耳使用20μl的化合物(按照70∶30制备在乙醇/丙二醇中)。右耳不加处理。噁唑酮刺激后24小时，用二氧化碳将小时窒息致死，取下左右耳，从各耳取7mm活组织切片称重。计算左右耳活组织切片的重量差异。如果化合物抑制了耳朵重量的增加则说明该化合物有抗炎作用。
以上体内测试的结果见下文表2表 2化合物编号 相对于1mg载体对噁唑酮致耳肿(MOCH)的抑制％2 44 15 136 389 1810 1911 3312 3613 1014 1115 4716 4619 220 3222 1523 4124 2125 926 -527 2028282983302131143283337434293536361337253813392440154134227434744345314644751482249205030532454105518563857135816602761176236
63 364 2665 1366 2068 2869 4372 5074 1875 2676 2377 4179 1880 5481 2282 2383 -484 5485 1687 2288 2989 1690 6591 1392 4293 2694 3595 1696 5297 5098 85氢可的松 75-85
根据上表，化合物23、15和16具有中等的局部活性，而化合物29、32和98的活性则与氢可的松接近。在噁唑酮模型中对化合物29和32进行了剂量相关性活性测试。如表3所示，两种化合物都以剂量依赖性方式抑制耳肿。
表 3处理 相对于载体对噁唑酮耳肿的抑制％剂量(％) 实验1实验2氢可的松1 78.9 58.2化合物293 66.5 ---1 49.9 ---0.334.7 ---0.14.3 ---化合物323 --- 36.51 --- 31.450.3--- 18.950.1--- 11.2还在显示糖皮质激素作用的TPA诱导的耳肿模型中对两种化合物进行了测试。剂量相当时，以上两种非甾体化合物的活性只略低于氢可的松，见表4。
表 4处理 剂量(％) 相对载体对TPA耳肿的抑制％氢可的松 1 80.6化合物29 1 64.9化合物32 1 60.0以上测试证明，本发明化合物即三苯基丙酰胺类作为抗炎药具有局部活性。因为它们对转录因子具有选择性作用，所以它们不会引起已知的与常规糖皮质激素相关的副作用。除了炎症，本发明的三苯基丙酰胺类还可以用于治疗其它糖皮质激素应答性皮肤疾病。
权利要求
1.一种化合物，具有以下通式
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是-CH2-或氢；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的R1选自氢和卤素基团。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中的R1是氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中的R1是卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中的R1是氟。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中的X是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中的Y是氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中的R2选自苯基和卤代苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中的R2是苯基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中的R2是卤代苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中的R2是氯苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中的R3选自氢和低级烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中的R3是氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中的R4是噻吩。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中的Z是羰基。
18.一种化合物，具有以下通式
其中的X是氢；R1是选自氢和卤素；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是氢；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中的R1是氢。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中的R1是卤素。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中的R1是氟。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中的R2选自苯基、卤代苯基和硫基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中的R2是苯基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中的R2是卤代苯基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中的R2是氯苯基。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中的R3选自氢和低级烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中的R3是氢。
28.根据权利要求18所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中的R4是噻吩。
31.一种化合物，具有以下通式
其中的X是氢；Y是氢；R1选自氢和卤素；R2选自苯基和卤代苯基；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中的R3选自氢和低级烷基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中的R3是氢。
34.根据权利要求31所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中的R4是噻吩。
37.根据权利要求31所述的化合物，其中的Z是羰基。
38.一种化合物，具有以下通式
其中的X是氢；Y是氢；R1选自氢和卤素；R2选自苯基和卤代苯基；R3选自氢和低级烷基；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；
39.根据权利要求38所述的化合物，其中的R3是氢。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中的R3是甲基。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
43.根据权利要求41所述的化合物，其中的R4是噻吩。
44.根据权利要求38所述的化合物，其中的Z是羰基。
45.一种化合物，具有以下通式
其中的X是氢；Y是氢；R1选自氢和卤素；R2选自苯基和卤代苯基；R3选自氢和低级烷基；Z是羰基；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；
46.根据权利要求45所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中的R4是噻吩。
49.一种抗炎组合物，它包含药学上可接受的载体和抗炎有效量的具有以下通式的化合物
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是-CH2-或氢；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中的R1选自氢和卤素基团。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中的R1是氢。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中的R1是卤素。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中的R1是氟。
54.根据权利要求49所述的化合物，其中的X是氢。
55.根据权利要求49所述的化合物，其中的Y是氢。
56.根据权利要求49所述的化合物，其中的R2选自苯基和卤代苯基。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中的R2是苯基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中的R2是卤代苯基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中的R2是氯苯基。
60.根据权利要求49所述的化合物，其中的R3选自氢和低级烷基。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中的R3是氢。
62.根据权利要求49所述的化合物，其中的R4选自直链烷基、苯基低级烷基和杂芳环低级烷基。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中的R4是杂芳环低级烷基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中的R4是噻吩。
65.根据权利要求49所述的化合物，其中的Z是羰基。
66.制备具有以下通式的化合物的方法
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是-CH2-或氢；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，它包括以下步骤(1).R2CH2CN与具有结构式(II)的化合物在nBuLi存在下反应
得到通式(III)化合物
(2).通式(III)化合物与LAH反应生成通式(IV)化合物
(3).通式(IV)化合物与选自(a)乙酸钠和R4COCl；(b)CDI和R4CO2H；(c)EtN＝C＝N(CH2)3NMe2·HCl；(d)R4CO2H；(e)ClCO2R4；(f)ClC＝O(NHR4)；(g)R4SO2Cl的化合物反应，得到通式(I)化合物。
67.制备具有以下通式的化合物的方法
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；R3选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，它包括以下步骤(1).R2CH2CN与具有结构式(II)的化合物在nBuLi存在下反应
得到通式(III)化合物；
(2).通式(III)化合物与CH2Cl2在KNH2和液氨存在下反应生成通式(V)化合物
(3).通式(V)化合物与LAH反应生成通式(VI)化合物
(4).通式(VI)化合物与选自(a)乙酸钠和R4COCl；(b)CDI和R4CO2H；(c)EtN＝C＝N(CH2)3NMe2·HCl；(d)R4CO2H；(e)ClCO2R4；(f)ClC＝O(NHR4)；(g)R4SO2Cl的化合物反应，得到通式(I)化合物。
68.制备具有以下通式的化合物的方法
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是-CH2-或氢；R3是氢；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，它包括以下步骤(1).DiBAL与通式(VII)化合物反应
得到通式(VIII)化合物
(2).通式(VIII)化合物与Rink树脂反应生成与树脂结合的化合物(IX)
(3).通式(IX)化合物与三乙酰氧基硼氢化钠反应生成通式(X)化合物
(4).通式(X)化合物与R4CO2H在HAUT和DIEA存在下反应，再用TFA处理，得到通式(I)化合物。
69.制备具有以下通式的化合物的方法
其中的X是单键、氢、硫或NR5、(CH2)n，其中的n是整数1至3；-CH＝CH-；和CHxW，W可以是氧、硫或NR5；R1是选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个取代基；R2是苯基，所示的苯基被氢取代，或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，或者是选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶的杂芳环；Y是-CH2-或氢；R3是氢；Z选自羰基；羧基；羰基氨基或砜；R4是具有2至12个碳原子的直链或支链烷基；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯、吡啶的杂芳环，或通过低级烷基链连接的杂芳环，通过低级烷基链连接的杂芳环选自取代或非取代噻吩、呋喃、吡咯或吡啶；R5选自氢；烷基；环烷基；烯基；炔基；苯基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代；苯基低级烷基，所述的苯基被氢取代或被选自低级烷基(C2-C6)、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、羰烷氧基、氨基、酰氨基、亚磺酰氨基或腈的1至3个基团所取代，它包括以下步骤(1).通式(XII)化合物与Merrifield树脂反应生成通式(XIII)化合物
得到通式XIII化合物；
(2).通式XIII化合物与通式XIV化合物和合适的酸R4CO2H反应
得到通式(I)化合物。
70.治疗炎症的方法，包括在哺乳动物的皮肤上使用通式I化合物。
71.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-噻吩)乙酰基-2，3，3-三苯基丙基胺。
72.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(5-甲基噻吩)乙酰基-2-苯基-3，3-二(4-氟苯基)丙基胺。
73.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3-吲哚基)乙酰基-2，3，3-三苯基丙基胺。
74.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-羰基-5-甲基噻吩)-2-(9H-芴-9-基)-2-苯基乙基胺。
75.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-氯苯基)乙酰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
76.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-噻吩基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
77.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(苯氧基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
78.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氯苯氧基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
79.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-吡啶)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
80.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-正丁氧基苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺
81.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2，4-二氟苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3.二苯基丙基胺。
82.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-噻吩)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
83.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3-氰基苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
84.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2，4-二氟苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
85.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氟苯基)乙酰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
86.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4，5-二氯苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
87.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3-甲基苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
88.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
89.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(5-氯-2-苯并噻吩)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
90.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2，4-二氟苯基)羰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
91.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-三氟甲基苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
92.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(苯基)乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
93.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氟苯基)乙酰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
94.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3，5-二(三氟苯基))羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
95.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氯苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
96.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3，4-二氯苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
97.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-氟苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
98.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-氟苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
99.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氟苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
100.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-三氟甲基苯基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
101.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(3，5-二(三氟甲基苯基))羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
102.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-噻吩基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
103.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(5-甲基-2-噻吩基)羰基-2-(4-碘代甲基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
104.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(4-氯苯基)羰基-2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-3，3-二苯基丙基胺。
105.根据权利要求1所述的化合物，名称为N-(2-丙基)羰基-1，2，2-三苯基环丙基甲基胺。
全文摘要
本发明涉及具有结构(Ⅰ)的抗炎化合物,制备这类化合物的方法,和使用这类化合物的方法。
文档编号A61K31/17GK1249742SQ98802976
公开日2000年4月5日 申请日期1998年12月29日 优先权日1997年12月29日
发明者M·斯科特, P·J·桑菲利普, L·菲茨帕特里克, R·F·卡多瓦, K·帕恩, J·梅欣诺, M·耶特尔 申请人:奥尔托-麦克内尔药品股份有限公司