四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用的制作方法

专利名称：四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用的制作方法
四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用本发明涉及四氢萘衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药 的应用。从现有技术WO 02/10143已知开链非甾体抗炎药。在实验中， 证明这些化合物的抗炎作用与不期望的代谢作用不相关，其优于以前 描述的非甾体糖皮质激素或表现出至少与之一样好的作用。现有技术的化合物仍具有缺点，因此，促使本领域技术人员另外 寻找与糖皮质激素受体结合的新化合物。现已发现其作用至少与现有技术中所述的化合物相当的化合物。本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的 (C广do)-烷基、任选取代的(Crdo)-烷氧基、(Crdo)-烷硫基、 (d-C5)-全氟垸基、氰基或硝基，或者R1和R2 一起是选自基团-0-(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH-、 -(CH2)n+2-、 -NH-(CH2)n+1、 N(C广C3國烷基)-(CH2;u 和-NH-N-CH-的基团，其中n = 1或2，且末端原子与直接相 邻的环碳原子连接，或者NR101111，其中R"和RU可以彼此独立地是氢、Q-Cs-烷
基或(CO)-C广C5-烷基， 113和114彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(d-d。)-垸基、任选取代的(Crd。)-垸氧基、(d-d。)-烷硫基或(d-Cs)-全氟烷基， R5是CVdo-垸基或被一个或多个选自羟基、卤素原子或(<:1^5)-烷氧基的基团取代的CrQ。-垸基，任选取代的(CrC7)-环垸基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，单环或二环杂芳基，其彼此独立地被一个或多个选自((:1-(:5)-烷基(其可以被1-3个羟基或1-3个COORW基团任选取代)、 (Q-Cs)-烷氧基、羟基、卤素原子或1-2个(C,-C3)-外亚烷基的 基团任选取代且任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/ 或l-2个硫原子和/或l-2个酮基，其中该基团可以经任何位置 与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化， R6是(d-C5)-垸基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-环烷基(C广C8)垸基、(C3-C7)-环垸基(C2-Q)烯基、杂环基、杂环基(d-Cs)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳 基、芳基(CrCs)烷基、芳基(C2-Cs)烯基、芳基(C2-C8)炔基、 被一个或多个酮基、(Q-Cs)-烷基、(CrC5)-垸氧基、卤素原子 或(d-C3)-外亚烷基任选取代且含有一个或多个氮原子和/或 氧原子和/或硫原子的单环或二环杂芳基、杂芳基(C,-C8)烷基 或杂芳基(C2-Cs)烯基，其中这些基团可以经任何位置与四氢 萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，W是卣素或(CVdo)-垸基，其可以被OR1Q、 SR1G、 N(R"R")或 l-3个卤素原子任选取代，RS和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、(Q-Q)烷基，其可以
被OR'°、 SR1。或N(R^R")取代，氰基或与环系统的碳原子一起是(C3-Q)-环垸基环，或一起是 被羟基、卤素或氰基任选取代的((VC5)-亚烷基，或者 R7和RS—起是稠合的(anndated) 5-8元、饱和或不饱和的碳环 化合物或杂环化合物，其被l-2个酮基、1-2个(d-C5)-垸基、 1-2个(d-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。 通式(I)的立体异构体是本发明的另一主题，在通式(I)中，w和pe彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(d-d())-烷基、(C广dQ)-烷氧基、(Q-do)-烷硫基、(C广Cs)-全氟烷基、氰基或硝基，或者 R1和R2 —起是选自基团-O(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2-、-00^=(^-和-((:112)11+2-的基团，其中n = 1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，或者NR'。R11，其中R"和R"可以彼此独立地是氢、C厂CV垸基或(CO)-C,-C5-烷基， R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C广dQ)-烷基、(Q-do)-烷氧基、(Crdo)-垸硫基、(CrCs)-全氟烷基或氰基，R5是Crd。-垸基、被一个或多个选自l-3个羟基、卤素原子或 1-3个(CrCs)-烷氧基的基团取代的Q-do-垸基、任选取代的 苯基、被l-2个酮基、l-2个(d-C5)-烷基、l-2个(d-Cs)-烷氧 基、l-3个羟基、l-3个卤素原子或l-2个(Ci-C3)-外亚烷基任 选取代且含有1-4氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原 子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其中这些基团可以 经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置 任选被氢化，R6是(d-C5)-垸基或任选部分或完全氟化的(C,-C5)-烷基、芳基、 芳基(CrCs)垸基、芳基(C2-Q)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7) 环烷基(CrC8)垸基或(C3-C7)环垸基(C2-Q)烯基，R7是卤素原子、(d-Q。)-烷基，其可以被OR1、 SR1G、 N(R"R11) 或l-3个卤素原子任选取代，RS和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR^、 SRW或 NR^R"取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一 起是(CrC6)-环烷基环，或一起是(C,-C5)-亚垸基，或者W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物，其被l-2个酮基、1-2个(d-Cs)-烷基、1-2个(C,-C5)-垸氧基或1-4个卤素原子任选取代。通式(I)的立体异构体是本发明的一个主题，在通式(I)中，R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的 (C广Cs)-烷基、(d-C5)-垸氧基或氰基，或者R1和R2 —起是选自基团-0-(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-CH《H-和-(CH2)n+2-的基团，其中n = 1或2，且末端原子 与直接相邻的环碳原子连接，W和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的 (d-do)-烷基或(C,-C,o)-垸氧基，r5是d-Cur烷基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的 基团取代的d-CV烷基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚 基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基 (thiophthalidyl)、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉 基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉 基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1，8-萘啶基、二氢吲 哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或 多个选自l-2个酮基、l-2个(d-Cs)-烷基、1-2个(d-C5)-烷氧 基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C广C3)-外亚垸基的
基团任选取代，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以 在一个或多个位置任选被氢化， RS是(d-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-垸基，W是卤素原子、应该被OR"、 SR1Q、 N(R"R")或l-3个卤素原子 取代的甲基或乙基，118和119彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR"、 SR^或 N(R,2取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一 起是(C3-C6)-环垸基环，或一起是(Q-C5)-亚烷基，或者W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(d-C5)-垸基、1-2个(CrCs)-烷氧基或l-4个卤素原子任选取代。通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，W和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C,-C5)-烷基、 (C广Cs)-垸氧基，或一起是选自基团-0-(CH2)n-0-、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-01=(:1^和-((:112)11+2-的基团，其中n = 1 或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(Q-Cn))-烷基或 (d-do)-烷氧基，W是氢原子，RS是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢 异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、 异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹 唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1，8-萘啶基、二 氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个 或多个选自l-2个酮基、1-2个(d-Cs)-垸基、1-2个(CrCs)-垸 氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子和1-2个(Q-C3)-外亚烷基
的基团任选取代，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统 的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，W是(d-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(CrQ)-烷基， W是卤素原子、甲基或乙基，rs和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、甲基或乙基，或与四 氢萘环的碳原子一起是(Q-C6)-环烷基环，或一起是亚甲基或 亚乙基，或者W和rs—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物。通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，r1和r2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的 (d-Cs)-烷基、(C!-C5)-垸氧基或氰基，或者r1和r2 一起是选自基团-0-(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2 、 -0-CHK:H-或-(CH2)n+2-的基团，其中n-l或2，且末端原子 与直接相邻的环碳原子连接，W和r"彼此独立地是氢原子、羟基^卤素原子、任选取代的 (C广C5)-烷基或(CrC5)-烷氧基，rS是d-do-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的 基团取代的C,-C,o-垸基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚 基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮 基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、 吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、 色烯基、异色烯基、色烯酮基(chromenonyl)、异色烯酮基 (isochromenonyl)、 1，7-或1,8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异 吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮 基、1-2个(Q-C5)-烷基、1-2个(Q-Cs)-垸氧基、1-3个羟基、 1-3个卤素原子或1-2个(d-c3)-外亚烷基的基团任选取代，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以 在一个或多个位置任选被氢化，RS是(CrC5)-烷基或任选部分或完全氟化的(d-Cs)-烷基，R"是卤素原子、应该被OR1、 SR1Q、 N(R^R")或l-3个卤素原子 取代的甲基或乙基，R8和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、 SR^或 N(R、取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一 起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C!-Q)-亚垸基，或者f和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C,-C5)-烷基、1-2个(C,-C5)-烷氧基或l-4个卤素原子任选取代，通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，W和f彼此独立地是氢原子、羟基、卣素原子、(CrCs)-烷基、 (C厂Cs)-烷氧基，或一起是选自基团-0-(CH2)n-0-、 -0-(CH2)n-CH2-、 -0-CHK:H-和-(CH2V2-的基团，其中n = 1 或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(Q-C5)-垸基或(d-C5)-烷氧基， W是氢原子，Rs是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢 异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、色烯基、 异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺 酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉 基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1,8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二 氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2 个酮基、1-2个(d-Cs)-烷基、1-2个(Ci-Cs)-烷氧基、1-3个萝圣 基、l-3个卤素原子或l-2个(d-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在 一个或多个位置任选被氢化，RS是完全氟化的CVC5)-垸基， W是甲基或乙基，RS和W彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或 亚乙基，或者W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物。通式(I)的立体异构体是本发明的优选主题，在通式(I)中， &和112彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C,-Cs)-垸基或(C广Cs)-烷氧基， R"是氢原子或卤素原子， R"是氢原子，RS是单环或二环杂芳基，其被l-2个酮基、1-2个(d-Cs)-垸基、 1-2个(C,-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个 (d-C3)-外亚烷基任选取代且含有1-4氮原子和/或1-2个氧原 子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中这些基团可以经 任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任 选被氢化，W是完全氟化的CrC3)-垸基，W是甲基或乙基，RS和W彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或 亚乙基，或者117和RS—起是稠合的5-6元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物，通式(I)的立体异构体是本发明的优选主题，在通式(I)中， Ri和W彼此独立地是氢原子、羟基、卣素原子、(Q-Cs)-垸基或
(C广Cs)-烷氧基， W是氢原子或卤素原子， W是氢原子，RS是喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、酞嗪酮基、酞嗪基、喹 啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢吲哚酮基、 二氢异吲哚酮基、异色烯基或异色烯酮基，其彼此独立地被一 个或多个选自酮基、(d-Cs)-烷基或1-2卤素原子的基团任选取 代，W是完全氟化的CrC3)-烷基， W是甲基或乙基，RS和W彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或 亚乙基，或者W和RS—起是稠合的5-6元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物。本发明的特定亚组的特征是权利要求1-4的定义和W的定义， 其中W是(d-C5)-垸基或卤素，优选其中W是(d-C3)-烷基，特别优 选其中W是甲基或乙基。定义名称卤素原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或溴 原子。作为RS的取代基，特别优选氟原子。烷基R1、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R^和R"可以是直链或支链的， 且代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基 或正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选CrC3-院基o它们可以被选自l-3个羟基、l-3个卤素原子、1-3个(d-C3)烷氧 基和/或1-3个COOR"基团的基团任选取代。优选羟基。 烷基rS具有上段中提及的含意，但可能的取代基选自羟基、卤素和(d-C5)-垸基氧基。烷基rs和W具有上段中提及的含意，但可能的取代基选自OR1、 SR"和N(R"R11)，其中R^和R11是氢、C广c5-烷基或(CO)CrCV烷基， 垸基仍如上以所定义。烷氧基可以是直链或支链的，且代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基 丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。烷硫基可以是直链或支链的，且代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 异丙硫基、正丁硫基、异丁硫、叔丁硫基或正戊硫基、2,2-二甲基丙 硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选甲硫基或乙硫基。对于可以是直链或支链的部分或全部氟化的垸基，例如考虑以下 部分或全部氟化的基团氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、U-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、C3F7、 C3H2F5、 C4F9和C5F 。后者中优选三氟甲基或五氟乙基。这些试剂 可商购获得，或者相应试剂的发表的合成是现有技术的一部分。四氢萘系统的芳基部分可以在1-4，优选l-2个位置被取代。作 为取代基，权利要求中对R1、 R2、 W和R"所述的定义是适合的R1 和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C,-C,o)-垸基、任选取代的(Crdo)-烷氧基、(Crdo)-垸硫基、(d-Cs)-全氟烷 基、氰基或硝基，优选彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选 取代的(d-Cs)-烷基、任选取代的(CrC5)-烷氧基、(Q-C5)-垸硫基或 (CrQ)-全氟烷基；特别优选彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、 任选取代的(CrC3)-垸基、任选取代的(d-C3)-垸氧基、(CrC3)-烷硫基 或(d-C3)-全氟烷基；非常特别优选的是彼此独立地选自羟基、卤素 原子、(Q-C3)-烷基和(d-Q)-垸氧基的取代基。其中W和W彼此独立地特别优选是氢原子、羟基、卤素原子、 任选取代的(CrC3)-烷基、任选取代的(Q-C3)-垸氧基、(Q-C3)-垸硫基 或(CrC3)-全氟烷基，非常特别优选是羟基、卤素原子、(d-C3)-垸基或(d-C3)垸氧基的权利要求之一的通式I的化合物是本发明的特定主题。如果文中提及"骨架"，则其是指四氢萘系统。芳基取代基R'和R2可以通过这两个芳基取代基一起为选自基团 -0-(CH2)n-0-、 -0-(CH2)n-CH2-、 -OCH=CH-、 -(CH2)n+2-、 -NH-(CH2)n+1、 N(d-C3-烷基)-(CH2;u和-NH-N-CH-的链而形成环，其中n= 1或2。上述基团的末端原子与直接相邻的芳基环碳原子连接，从而产生稠合 环。取代基NR^R"是指例如NH2、 NH(CH3)、 N(CH3)2、 NH(C2H5)、 N(C2H5)2、 NH(C3H7)、 N(C3H7)2、 NH(C4H9)、 N(C4H9)2、 NH(C5H )、 N(C5H )2、 NH(CO)CH3、 NH(CO)C2H5、 NH(CO)C3H7、 NH(CO)C4H9 或NH(CO)CsHu。环烷基是指3-7个环碳原子的饱和环状基团，其被一个或多个选 自羟基、卤素原子、(CrC5)-垸基或(Q-C5)-烷氧基的基团任选取代， 如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、 环己基、甲基环己基、环庚基或甲基环庚基。环烷基垸基是指例如-(CH2)-环垸基、-((:2^)-环垸基、-(C3H6)-环垸基、-(<:晶)-环烷基或-((:5111{))-环烷基，其中环烷基如上所定义。 环垸基烯基是指例如-(CH-CH)-环烷基、-[。((:113)=(:11]-环垸基、陽[CH-C(CH3)]-环烷基、-(CH-CH-CH2)-环垸基、-(0^2-(:11<:1"1)-环烷 基、-(CH=CH-CH2-CH2)-环烷基、-(CHrCH=CH-CH2)-环垸 基、-(CH2-CH2-CH=CH)-环烷基、-(C(CH3)=CH-CH2)-环烷基 或-(CH-C(CH3)-CH2)-环烷基。(d-C3)-外亚烷基的定义是通过外双键与系统(环或链)连接的基团。优选外亚甲基。
亚烷基RVW可以具有l-5个碳原子，可以对称或不对称，且可 以被羟基、卤素或氰基任选取代。杂环基是非芳香性的，可以是例如吡咯垸、咪唑烷、吡唑烷或哌 啶。作为取代基，羟基、卣素原子、(CVC5)-烷基和(d-Q)-烷氧基是 合适的。杂环基垸基的定义是通过d-C5-烷基与骨架连接的杂环基，其中 所述烷基可以是直链或支链的。杂环基烯基是通过不饱和C2-Cs-烯基与骨架连接的杂环基，其中亚烯基可以是直链或支链的。芳基R5和R6可以是苯基或萘基。作为该两个基团的取代基，考虑Q-C3-烷基、羟基、Q-C3-烷氧 基、C广C3-烷硫基、卣素、氰基、COO(d-Cs)烷基、COOH、 N(R"R11) 和硝基。取代度可以是单个或多个，可以包含几个相同或不同的取代 基。优选单取代或二取代的苯基和萘基。芳基可以是部分氢化的，除了上述取代基之外或者替代上述取代 基还可以具有酮基、(d-C3)-外亚烷基。部分氢化的苯基的定义为例 如环己二烯基、环己烯基或环己基。例如，部分氢化的取代萘系统是 l-四氢萘酮或2-四氢萘酮。芳基烷基是通过d-CV烷基与骨架连接的芳基，其中烷基可以是 直链或支链的。例如，可提及苄基或苯乙烯。芳基烯基是通过C2-Q-烯基与骨架连接的芳基，其中烯基可以是 直链或支链的。芳基炔基是通过C2-CV炔基与骨架连接的芳基，其中炔基可以是 直链或支链的。可以在一个或多个位置被氢化的单环或二环杂芳基R5和R6的定 义是含有至少一个杂原子和至多七个杂原子的所有单环或二环芳环。 优选具有l-5个杂原子的环系统。作为杂原子，合适的是l-4个氮原
子、1-2个氧原子和1-2个硫原子，只要它们不超过对于具体的杂原 子规定的数且总数不超过最多7个杂原子的数，则它们在环系统中可 以以所有的亚组合存在。特别优选环系统中具有1-3个杂原子且含有 至少一个氮原子的杂环系统。因此，例如其中RS或RS是咲喃基、噻 吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻 唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒 嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基(azaindolizinyl)、酞基、硫代苯 酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、刚唑基、苯 并噻唑基、n引哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异B引哚酮基、 苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮 杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并 哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、 二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、 异香豆素基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、 喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、 噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基的式I的化合物是本发明的一部 分，且代表本发明的特定实施方案。含有几个彼此直接相连的氧或硫 原子的杂环系统不是本发明的主题。如果杂芳基部分或完全被氢化，则其中R5是四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-卩比喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、 色满基、异色满基、色烯基、异色烯基、二氢苯并噻喃基、十氢喹啉 基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6,7，8-四氢-lH-喹啉-4-酮基、十氢异 喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪 基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1,4]噁嗪-4-酮基、 3，4-二氢-2H-苯并[l，4]噻嗪基、4H-苯并[1,4]噻嗪基、1，2，3,4-四氢喹口屋 啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、lH-喹唑啉-4-酮基、3,4-二氢-lH-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶基、二氢-lH-[1，5] 萘啶基、1H-[l，5]萘啶-4-酮基、5,6,7，8-四氢-lH-萘啶-4-酮基、1，2-二 氢吡啶并[3，2-d][l,3]噁嗪-4-酮基、八氢-lH-吲哚基、2，3-二氢-lH-吲 哚基、八氢-2H-异吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚基、1,2-二氢H引唑基、 lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2，2-二氢 -lH-吡咯射2，3-b]吡啶-3-酮基的式I的化合物是本发明的一部分。优选其中R5是被一个或多个选自(CVCs)-垸基(其可以被1-3个羟 基或1-3个COOR"基团任选取代)、(CrCs)-垸氧基、羟基、卤素原 子或(d-C3)外亚烷基的基团任选取代且任选含有1-3个氮原子和/或 1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基 的式I的化合物，其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接 且可以在一个或多个位置任选被氢化。特别优选的是其中R5是被一个或多个选自(C,-C5)-烷基(其可以 被1-3个羟基或1-3个COORio基团任选取代)、(d-Cs)-烷氧基、羟基、 卤素原子或(C,-C3)外亚垸基的基团任选取代且任选含有1-3个氮原子 和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2的式I的化合物，其 中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多 个位置任选被氢化，且单环系统中含有至多3个杂原子，而二环系统 中含有至多4个杂原子。其中RS是被Q-C5-烷基、卣素、羟基、CrCV烷氧基酮基或(CrC3) 外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异喷 哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉 基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑 啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮 基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明的 优选主题。其中RS是被C广C5-烷基、卤素、羟基、C,-CV烷氧基、酮基或(d-C3) 外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲 哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、香豆 素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1,7-或 1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的 式I的化合物是本发明的优选主题。其中RS是彼此独立地被一个或多个d-Cs-垸基、卤素、羟基、 C广Cs-烷氧基、酮基或(d-C3)外亚垸基任选取代的苯基、酞基、异吲 哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯 并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、 吲唑基、苯并噻唑基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、 喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲 哚酮基、二氢异卩引哚基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明 的优选主题。其中RS是彼此独立地被一个或多个C,-Cr烷基、卤素、羟基、 d-CV烷氧基、酮基或(C,-C3)外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲 哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯 并噁嗪酮基、酞嗪酮基、香豆素基、异香豆素基、色烯基、异色烯基、 色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、 B引唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1,8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基 的式I的化合物是本发明的优选主题。其中RS是被CVCr烷基、卤素、羟基或Q-C5-烷氧基任选取代 的苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉 基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑 啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮 基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是优选的主 题。非常特别优选其中R5是被CrC3-烷基、卤素、羟基或d-(V烷 氧基任选取代的喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、酞嗪酮基、酞嗪 基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基或异色烯酮基的 权利要求之一的通式I的化合物。特别地，其中RS是被C,-CV烷基、 卤素、羟基或d-C3-烷氧基任选取代的喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺 酮基、酞嗪酮基、喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基或异色烯酮基 的权利要求之一的通式I的化合物是本发明的主题。如果其是杂芳基烷基，则应理解为包括任选还被部分氢化的上述 杂芳基，其通过可以是直链或支链的CVC8-垸基与骨架连接。如果其是杂芳基烯基，则应理解为包括任选还被部分氢化的上述 杂芳基，其通过可以是直链或支链的C2-Cr烯基与骨架连接。如果R7和R8形成5-8元(还被取代的)碳环化合物或杂环化合物， 则存在一个三环系统。作为杂原子，氮、氧或硫是合适的。作为取代基，用于定义R1 的所有基团都是合适的。如果W和R8形成碳环化合物，则优选5-6元碳环化合物。其中R6是(d-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(CVC5)-垸基、(C3-C7)-环垸基、(C3-C7)-环垸基(d-Cs)烷基、(C3-C7)-环垸基(C2-Q)烯基、杂环基、杂环基(CrC8)垸基、杂环基(C2-Cs)烯基、芳基、芳基 (CVC8)垸基或芳基(C2-C8)烯基的通式I的化合物是本发明的另一主 题。其中RS是(d-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-烷基、芳基、芳基(CVC8)垸基、芳基(C2-Cs)烯基、(C3-C7)-环烷基、(CVC7)-环垸基(CrC8)垸基或a (C3-C7)-环垸基(C2-C8)烯基的通式I的化合物是本 发明的主题。其中R6代表(CrC3)-垸基或任选部分或完全氟化的(d-Q)-垸基
的通式I的化合物是本发明的另一主题。特别优选完全氟化的烷基。非常特别优选CF3基团。其中W是d-C,o-垸基的式I的化合物是本发明的另一主题，所 述d-CK)-垸基可以被1-3个羟基、卤素原子、任选取代的苯基、被 l-2个酮基、1-2个(CrCs)-烷基、1-2个(d-Cs)-烷氧基、1-3个卤素原 子或1-2个(d-C3)外亚烷基任选取代或含有1-4氮原子和/或1-2个氧 原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基任选取代，其中这些基团 可以经任何位置与氮原子连接且可以在一个或多个位置任选被氢化。由于存在不对称中心，本发明的通式I的化合物可以作为立体异 构体存在。作为外消旋物和以对映体纯形式、作为纯非对映体以及作 为对映体混合物的所有可能的立体异构体(例如RRRR、 RRRS、 RRSR、 RSRR、 SRRR、 RSRS、 RRSS、 RSSR、 SRRS、 SSRR、 SRSR、 RSSS、 SRSS、 SSRS、 SSSR、 SSSS)都是本发明的主题。本发明的化合物还可以以与生理学相容的阴离子的盐的形式存 在，所述盐例如以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马 来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥 珀酸盐。通式I的化合物的酯或醚或酰胺或在生物体内代谢形成通式I的 化合物的其它化合物也是本发明的主题。本发明的化合物通过以下制备 a)根据现有技术中已知的方法制备的通式(II)的苯乙烯，经进行任选 对映选择性的En反应用手性路易斯酸将其转化为通式(III)的化合物。 作为手性路易斯酸，可以使用以下路易斯酸(R)-或 (S)-SEGPHOS-PdCl2 (Mikami等，Tetrah. Asymm. 2004,15， 3885-89)、 (R)-或(S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding等，Tetrah. Lett. 2004， 45， 2009-12)、 (R)画或(S)-CutBuBOX)、 (R)-或(S)-Cu iprBOX、 (R)-或(S)-Cu PhBOX、 (R)-或(S)-Cu AdaBOX (Evans等，J. Am. Chem. Soc. 2000， 122,7936-43)、 (R)-或(S)-Ph-pybox Sc(OTf)3 (Evans等.J. Am. Chem. Soc. 2005， 127， 8006-7)、 (R)-或(S)陽JPr-pybox Yb(OTf)3 、 (R)-或(S)-tBu-pybox Yb(OTf)3、(R)誦或(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qian等，Tetrah. Asymm. 2000, 11， 2347-57)。亚胺(IV)根据本领域技术人员已知的方法通过还原和氨 化制备，然后在溶剂优选氯化烃如二氯甲烷或二氯乙垸或浓有机酸优 选冰乙酸中不用其它试剂或者在-70°C至+80°C (优选-30°C至+80°C) 的温度下加入无机或有机酸或路易斯酸将其环化，形成通式(Ia)(其中 R8+R9 = R8a =亚烷基)的化合物，<formula>formula see original document page 28</formula>b)根据方法a)制备的通式(III)的化合物，通过氢化将其转化为式 (V)(其中R、H)的化合物或根据本领域技术人员己知的环丙垸化方 法(J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) pp. 5323-5324， J. Org. Chem. 50 (1985)， pp. "U4々1勺将其转化为式(V)(其中R8-R9= CH;rCH2)的化合物或通 过氢卤化(J. Org. Chem. 53 (1988), pp. 1475-1481)将其转化为式(V) (其中119=卤素)的化合物。<formula>formula see original document page 29</formula>
通过还原和氨化，与a)类似地制备亚胺(VI)，然后在溶剂优选氯 化烃如二氯甲垸或二氯乙烷或浓有机酸优选冰乙酸中不用其它试剂 或者在-7(TC至+8(TC (优选-30。C至+8(TC)的温度下加入无机或有机 酸或路易斯酸将其环化为化合物(I)，形成该通式的化合物。<formula>formula see original document page 29</formula> (I)借助重组制备的受体研究各物质与糖皮质激素受体(GR)和其它 甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体 (AR))的结合。使用编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞液 制备物进行结合研究。与参照物质[3司-地塞米松相比，这些物质显示 出对GR具有较高亲和力。对实施例3中的化合物测得IC5o(GR) = 36 nM，而ICs。(PR)〉 1 pM。
、粘附分子、酶和其它前炎症因子的 转录抑制是糖皮质激素抗炎作用的主要分子机制。该抑制由GR与其 它转录因子例如AP-1和NF-k-B的相互作用产生(综述参见Cato， A. C. B.和Wade, E., BioEssays 18， 371-378, 1996)。本发明的通式I的化合物抑制人单核细胞系THP-1中的由脂多糖 (LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。上清液中细胞因子的浓度通过可 商购获得的ELISA试剂盒测定。实施例3的化合物显示IC5Q (IL8)= 130 nM，相对于标准品[3司-地塞米松效率为80%。通过大鼠和小鼠中巴豆油诱导的炎症测试来测试通式I的化合物 在动物实验中的抗炎作用(J. Exp. Med. (1995), 182， 99-108)。为此，将 在乙醇中的巴豆油局部施用于动物耳朵上。在巴豆油同时或之前2小 时局部或全身施用测试物质。16至24小时后，测量耳重作为炎性水 肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞侵袭的量度，并测量弹性 蛋白活性作为中性粒细胞侵袭的量度。在这一测试中，局部给药后和 全身给药后通式I的化合物都抑制上述三种炎症参数。糖皮质激素治疗最常见的不期望作用之一是所谓的"类固醇糖尿 病,，[参见Hatz, H.丄，Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Thempierichtlinien， [Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH， Stuttgart, 1998]。其原因是由于通过诱导对此负责的酶以及通过蛋白质降解(糖皮质激素的分解代谢作用)产生的 游离氨基酸而在肝脏中刺激糖异生。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨 酸转基氨酶(TAT)。可以通过光度测量测定肝匀浆物中该酶的活性， 其是糖皮质激素的不期望的代谢作用的好的量度。为测量TAT诱导， 在给予测试物质后8小时处死动物，取出肝脏，测量匀浆物中的TAT 活性。在该测试中，在通
本发明的通式I的化合物由于除抗炎作用外，还具有抗过敏、免 疫抑制和抗增生作用，所以它们可用作用于治疗或用于预防哺乳动物 和人中的以下病症的药物在该情况下，术语"疾病"代表以下适应症:(i) 伴有炎症、过敏和/或增生过程的肺病- 任何起因的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘- 不同起因的支气管炎- 各种形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎- 各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿- 结节病和肉芽肿病，特别是Boeck病(ii) 伴有炎症、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病 /关节病.'- 各种形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风 湿热、风湿性多肌痛- 反应性关节炎- 其它起因的炎性软组织疾病- 退行性关节病中的关节症状(关节病)- 创伤性关节炎- 任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征(iii) 伴有炎症、过敏和/或增生过程的过敏- 各种形式的过敏反应，例如昆克水肿、干草热、昆虫叮咬、 对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、 接触性皮炎(iv) 血管炎症(血管炎)- 结节性多动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑(V)伴有炎症、过敏和/或增生过程的皮肤病- 特应性皮炎(主要是儿童)- 银屑病- 毛发红糠疹- 由不同病因例如辐射、化学物质、烧伤等引起的红斑病- 大疱性皮肤病- 苔藓病- 骚痒症(例如过敏起因的骚痒症)- 脂溢性湿疹- 酒糟鼻- 寻常型天疱疮- 渗出性多形性红斑- 龟头炎- 外阴炎- 脱发症如斑秃- 表皮T细胞淋巴瘤(Vi)伴有炎症、过敏和域增生过程的肾病- 肾病综合征- 各种肾炎(Vii)伴有炎症、过敏和减增生过程的肝病- 急性肝细胞溶解- 各种起因的例如病毒性、中毒性、药物诱发的急性肝炎- 慢性进行性肝炎和/或慢性间歇性肝炎 (Viii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的胃肠疾病- 局限性肠炎(克隆氏病)- 溃疡性结肠炎- 胃炎- 反流性食管炎- 其它起因的溃疡性结肠炎例如口炎性腹泻(native sprue)(ix)伴有炎症、过敏和域增生过程的肛肠病- 肛门湿疹- 肛裂- 痔疮- 特发性直肠炎(X)伴有炎症、过敏和/或增生过程的眼病- 过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎- 结膜炎- 睑缘炎- 视神经炎- 脉络膜炎- 交感性眼炎(Xi)伴有炎症、过敏和/或增生过程的耳鼻喉病- 过敏性鼻炎、干草热- 外耳炎，如接触性皮炎、感染等引起的外耳炎- 中耳炎(Xii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的神经病- 脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿- 多发性硬化症- 急性脑脊髓炎- 脑膜炎- 各种形式的惊厥，如婴儿点头式痉挛 (Xiii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的血液病- 获得性溶血性贫血- 特发性血小板减少症(Xiv)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肿瘤病- 急性淋巴性白血病- 恶性淋巴瘤- 淋巴肉芽肿病- 淋巴肉瘤- 广泛转移，主要是乳癌、支气管癌和前列腺癌中的广泛转移(XV)伴有炎症、过敏和/或增生过程的内分泌病- 内分泌眶病- 甲状腺中毒危象國De Quervain甲状腺炎- 桥本甲状腺炎- 巴西多氏病(xvi) 器官组织移植物，移植物抗宿主疾病(xvii) 严重休克病症，例如过敏性休克、系统性炎性反应综合征 (SIRS)(XViii)以下病症中的替代治疗- 先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖系 综合征- 获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免 疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等- 先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退- 获得性继发性肾上腺功能不全，如感染后、肿瘤等 (Xix)伴有炎症、过敏和/或增生过程的呕吐- 例如在细胞抑制药诱发的呕吐中与5-HT3拮抗剂组合 (xiv)炎症起因的疼痛，例如腰痛。此外，本发明的通式I的化合物可用于治疗和预防以上没有提及 的现在使用合成糖皮质激素的其它病理病症(这方面参见Hatz， H. J.， Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH， Stuttgart:1998)。以上提及的所有适应症(i)至(xx)在Hatz， H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen， Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH， Stuttgart, 1998中有更详细 的描述。对于上述病症中的治疗作用，合适的剂量不同，取决于例如通式I 的化合物的活性强度、宿主、给药类型和要治疗病症的类型和严重程 度，以及作为预防药还是治疗药使用。本发明还涉及组合治疗或组合的组合物，其中式(I)的糖皮质激素 受体(GR)激动剂或其药学可接受的盐，或者含有式(I)的GR激动剂或 其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗上述病症之一 的药物同时(任选地在同一组合物中)或依次给药。例如，对于类风湿性 关节炎、骨性关节炎、COPD (慢性阻塞性肺病)、哮喘或过敏性鼻炎的 治疗，本发明的GR激动剂可以与一种或多种用于治疗该病症的药物 组合。当该组合经吸入给药时，则要组合的药物可以选自以下列出的 药物 PDE4抑制齐U，包括PDE4D同工型抑制剂； 选择性P2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、喘 息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙莫特罗、特 布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol; 毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、 M2或M3拮抗剂，例如更具 选择性的M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌 仑西平或替仑西平； 趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或 p38激酶功能抑制剂。对于本发明的另一主题，与式I的GR激动剂或其药学可接受盐的 组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎，可以经吸入或口服与黄嘌
呤(例如氨茶碱或茶碱)组合给药，黄嘌呤也可以经吸入或口服给药。本发明还涉及所要求保护的化合物/立体异构体用于制备药物的应用。此外，本发明还提供-(i) 本发明的通式I的化合物之一或其混合物用于制备用于治疗"疾病"的药物的应用；(ii) 一种治疗"疾病"的方法，所述方法包括给予一些量的本 发明的化合物之一，其中所述量抑制所述疾病，且其中所述量的化合 物被给予需要该药物的患者；(iii) 一种用于治疗"疾病"的药物组合物，所述治疗包括本发 明的化合物之一或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体。本发明的通式I的化合物特别适合用于制备用于治疗或预防炎性 疾病的药物。具体而言，本发明的化合物用于制备用于治疗i)、 ii)、 m)、 iv)项下所述的疾病的药物的应用是本发明的主题。一般而言，当本发明的化合物日剂量为1吗至100000 pg/kg体 重时，可以预期在动物中有令人满意的结果。在较大的哺乳动物，例 如人的情况下，推荐的日剂量为1吗至100000/kg体重。优选的剂量 为10至30000吗/kg体重，更优选的剂量为10至10000 pg/kg体重。 例如，该剂量适合地每日几次给药。对于治疗急性休克(例如过敏性 休克)，可以给予显著高于上述剂量的单剂量。基于这些新化合物的药物制剂以本领域技术人员已知的方法通 过将所述活性成分与常用于盖仑制剂的载体、填充剂、影响分解的物 质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等 一起加工，并转化为期望的给药形式。对此，参见Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)。 对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、 锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂特别合适。对于肠胃外给药，可以有注射制剂和输注制剂。 对于动脉内注射，可以使用相应制备的晶体混悬剂。 对于肌内注射，可以使用含水或油系注射溶液剂或混悬剂以及相应的贮存(d印ot)制剂。对于直肠给药，所述新化合物可以以栓剂、胶囊剂、溶液剂(如 灌肠剂的形式)和软膏的形式用于全身和局部给药。对于所述新化合物的肺部给药，所述化合物可以以气雾剂和吸入 剂的形式使用。对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部施用，所述新化合 物可以以于相应药物制剂中的滴剂、软膏、醑剂的形式使用。对于局部施用，还可以使用凝胶剂、软膏、脂肪软膏剂、乳膏剂、 糊剂、散剂、乳剂(milk)和酊剂。通式I的化合物在这些制剂中的剂 量应该为0.01%-20%以获得足够的药理学作用。外，本发明的通式I的化合物作为治疗活性成分与药学相容的且可接 受的辅剂和载体一起是本发明的一部分。本发明还包括一种药物组合物，其含有本发明的药学活性化合物 之一或其混合物或其药学相容的盐和药学相容的辅剂和载体。 实验实施例l2-氟-5-「(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-5,6,7,8-四氢-7,8-二甲基 -6-(三氟甲基)萘-1.6-二酚5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉将50'C的、预先在该温度下搅拌l小时的2.4 g (18.6 mmol) 2,5-二氟苯胺在11 ml水和1.6 ml浓盐酸(37%)中的溶液加入3.35 g (20.25 mmol)水合氯醛和21.27 g (149.7 mmol)硫酸钠在72 ml水中的溶液中。 在室温下再搅拌30分钟，加入于19 ml水中的4.09 g (58.9 mmol)氯 化羟铵后，在45分钟内将其加热至125°C，并在该温度下保持5分 钟。冷却后，再过1小时后，滤出沉淀的淡棕色沉淀，用水洗涤并干 燥。获得3.0g(15.0mmol)羟基亚胺作为中间产物，在6(TC下将其分 批溶于15ml浓硫酸中。加入完毕后，将其加热2小时至80'C，并加 热4小时至90。C。使之冷却，将溶液倾入100g冰上。用乙酸乙酯萃 取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓縮。经用己垸-乙酸 乙酯(0-45%)的硅胶色谱后，得到1.2 g (7.1 mmol) 4，7-二氟靛红。10 分钟内将1.8 ml 30%过氧化氢溶液逐滴加入于30 ml 1摩尔氢氧化钠 溶液中的靛红中。在室温下搅拌2小时后，冷却至0'C，加入5ml4 摩尔盐酸，并用50ml水稀释。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸 发浓縮，从而得到定量的1.27g3,6-二氟邻氨基苯甲酸，将其反应而 未经进一步纯化。将3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至IO(TC。 冷却后，在真空下与甲苯共沸除去生成的乙酸和过量的乙酸酐。将残 余物与40ml25n/。氨水混合，同时用冰冷却，并搅拌72小时。用水稀 释，并用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干 燥，并蒸发浓縮。将如此得到的1.03 g (5.25 mmol) 5，8-二氟-2-甲基 一3H-喹唑啉-4-酮和6 g五氯化磷在20 ml磷酰氯中经12小时加热至
125°C。冷却后，将其倾入饱和NaHC03溶液中，并用乙酸乙酯萃取。 干燥有机相并除去溶剂。定量得到1.7g4-氯-5,8-二氟-2-甲基喹唑啉， 将其溶于60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。加入600mg钯炭，将其 在氢气氛和常压下振摇2小时(480 ml的氢吸收)。通过经硅藻土(Cdite) 过滤将催化剂从溶液中除去，再次用100ml乙醇洗涤，并蒸发浓縮。 经用己垸-乙酸乙酯-乙醇(0-40%)的硅胶色谱后，得到550 mg 5，8-二氟 -2-甲基喹唑啉。将890 mg (13.7 mmol)叠氮化钠加入于10 ml DMF中 的240 mg (1.3 mmol)5,8-二氟-2-甲基喹唑啉、300 mg(1.13 mmol) 18-冠-6中，并将混合物在8小时内加热至125'C。真空除去溶剂，经用 乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到52mg产物。!H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 2.92 (s， 3H), 4.31 (br" 2H)， 6.67 (dd， 1H)， 7.38 (dd， 1H)， 9.37 (s, 1H)。4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛 在(TC下将19.6 ml丙酰氯逐滴加入于24 ml吡啶中的20 ml (213 mmol)2-氟苯酚中。在室温下搅拌1.5小时，然后加入200mllM盐 酸。用二氯甲垸萃取几次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓 縮。得到38.4g丙酸-(2-氟苯基)酯，为粗产物，将于30ml二氯苯中 的该粗产物逐滴加入29 g三氯化铝中。将反应混合物在IO(TC下搅拌 18小时。冷却后，用二氯甲垸稀释，小心地倾入4 M冷盐酸中，并 再剧烈搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取几次，用水洗涤，用硫酸钠干 燥，并真空蒸发浓縮。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0%-40%)纯化后得 到16.7 g (99 mmol) l-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-l-酮。将25.1 g (89画ol) 碳酸钾和10.9 ml (70 mmol)甲基碘加入于150 ml丙酮中的16.7 g 1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-l-酮中。加热6小时至70。C，然后将溶剂蒸馏至 约80%。将残余物加入水中，并用乙醚萃取几次。用水洗涤，并用硫 酸钠干燥。真空除去溶剂，得到16.8 g (92 mmol) 1-(3-氟-2-羟基苯基)-
丙-l-酮。'H-NMR (CDC13): S = 1.18 (t， 3H), 2.97 (q, 2H), 3,99 (s， 3H)， 7.02 (ddd， 1H)， 7.20 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H)。将58 g (890 mmol)锌粉和1.21 g 二氯化铅悬浮于600 ml四氢呋 喃中，并缓慢逐滴加入54 ml二溴甲烷。搅拌30多分钟，并使混合 物冷却至0'C。加入于二氯甲烷中的103 ml (103 mmol) 1 M四氯化钛， 使内部温度不超过10°C。搅拌30多分钟，并在OX:下加入于85 ml 四氢呋喃中的18.8 g (103 mmol) l-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-l-酮。1小吋 后，用乙醚稀释，将反应混合物小心地倾入4M冷盐酸中，因此温度 升至约35°C。用乙醚萃取几次，用水洗漆，并用硫酸钠干燥。真空 除去溶剂，经硅胶色谱(己垸/乙酸乙酯0-5%)纯化，得到4.8 g (26.6 mmol) l-氟-2-甲氧基-3-(l-甲基丙烯基)-苯，为E/Z混合物。将6.8 g (40 mmol)三氟丙酮酸乙酯和1.2 g (2 mmol)三氟甲磺酸 镱加入于4 ml 二氯乙烷中的3.6 g (20 mmol) l-氟-2-甲氧基-3-(l-甲基 丙烯基)-苯中，并将混合物在20小时内加热至14(TC。冷却后，直接 经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯20%)纯化，得到4.1 g (11.7 mmol) 4-(3-氟 -2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯，为立体异 构体混合物。将0.9 g (2.5 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯溶于20 ml甲醇和0.5 ml乙酸中，并加入 50 mg钯炭(10%)。将反应混合物在氢气氛下振摇5小时。然后经硅 藻土过滤，用二氯甲垸和甲醇再次洗涤，并真空除去溶剂。与甲苯共 蒸发两个循环后，得到850 mg粗品4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙酯，将其在30 ml乙醚中冷却至-5'C，以固 体形式分批加入182mg(4.8mmol)氢化铝锂中。在0'C下搅拌1小时， 并倾入饱和氯化铝溶液中。用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液 洗涤，并用硫酸钠干燥。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯20%)纯化，得到 290 mg (0.9 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基) 戊醛，为立体异构体混合物。'H-NMR (CDC13): 5 = 0.80-0.90 (d， 3H)， 1.32-1.58 (d， 3H)， 2.40-2,65 (dq， 1H)， 3.10-3.70 (dq, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.85-7.10 (m, 3H), 9.00-9.70 (s， 1H)。将280 mg (0.90 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)戊醛、100 mg (0.56 mmol) 5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和 0.4ml四乙醇钛在100'C下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其 倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯 彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥，真 空除去溶剂，并得到360 mg 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)l-[(8-氟-2-甲基喹 唑啉-5-基)亚氨基]-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。在-30。C 下将7.7 ml (7.7 mmol) 1 M三溴化硼溶液逐滴加入于20 ml CH2C12中 的360 mg(0.6mmol)亚胺中。移去冷浴，30分钟后，将该批料与饱 和NaHC03溶液混合，进行相分离，用CH2Cl2萃取水相，干燥(Na2S04) 合并的有机相，并真空蒸发浓縮。经硅胶柱色谱(己微乙酸乙酯/甲醇 43:43:12%)纯化，随后从氯仿中结晶，得到40 mg (0.09 mmol)产物， 为主要非对映体的外消旋混合物。^-NMR (300 MHz， CD3OD): 5 = 1.20 (d， 3H)， 1.49 (d， 3H), 2,47 (dq， 1H)， 2.83 (s, 3H)， 3.58 (dq, 1H), 5.17 (s， 1H)， 6.75 (dd， 1H), 6.88 (dd， 1H)， 6.90 (dd， 1H)， 7.58 (dd， 1H)， 9.60 (s, 1H)。实施例254「6-氟-3,4-二甲基-2,5-二羟基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基l氨基i喹啉-20HV酮 5-氨基喹啉-2(lH)-酮在450 mg作为催化剂的活性炭载钯存在下，在常压下用氢气使 4.5 g 5-硝基喹啉-2(lH)-酮(Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp, 651-56)
在200 ml乙酸乙酯和500 ml甲醇中氢化直至反应完全。经硅藻土过 滤除去催化剂，并真空蒸发浓縮反应溶液。得到3.8g标题化合物， 为黄色固体。
H画NMR (DMSO): S = 5.85 (bs， 2H)， 6.27 (d, 1H)， 6.33 (d， 1H), 6.43 (d， 1H), 7.10 (t， 1H)， 8.07 (d， 1H)， 11.39 (br， 1H)
将290 mg (0.94 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)戊醛、150 mg (0.94 mmol) 5-氨基喹啉-2(lH)-酮和0.4 ml 四乙醇钛在10(TC下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水 中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯彻底^先 漆。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，真空除去 溶剂，得到480 mg 5-{[3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲 基)亚戊基]氨基》喹啉-2(lH)-酮，为粗产物。在-35'C下将9.5 ml (9.5 mmol) 1 M三溴化硼溶液逐滴加入于19 ml CH2C12中的480 mg亚胺 中。使之在2小时内加热至-20'C，将该批料倾入饱和NaHC03溶液 中。用乙酸乙酯洗涤，分离相，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机 相干燥(Na2S04)，真空蒸发浓縮。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇 43:43:12%)纯化，随后经HPLC (Gemini Cl8 5p，水+0.1%11^/乙腈 38-50。/。)得到30mg产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
^-NMR (300 MHz， CD3OD): S = 1.14 (d， 3H)， 1.44 (d， 3H)， 2.39 (dq， 1H)， 3.52 (dq， 1H)， 5.07 (s, 1H)， 6.46 (d， 1H), 6.63 (d， 1H), 6.67 (d， 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H)， 8.15 (d， 1H)。
实施例2A/2B
通过制备手性HPLC (Chiracel OD 5p)将5-{[6-氟-3，4-二甲基-2，5-二羟基-2-三氟甲基-1,2,3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1印-酮分为对 映体纯化合物
对映体l:分析HPLC:Rt-8.4分钟(ChiralcelOD5n， 250x 4.6 mm，己烷/乙醇5=>50%20分钟内，流速1 ml/分钟)对映体2:分析HPLC: Rt = 15.1分钟(Chiralcel OD 5卜250 x 4,6 mm、己烷/乙醇5 => 50% 20分钟内，流速1 ml/分钟)实施例32-氟-54(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-5,6,7,8-四氢-7,8-二甲基 -6-(三氟甲基谱-1,6-二酚5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉将17 g (70.5 mmol) 3,6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L. Florvall, I. Fagervall, L.-G. Larsson， S. B. Ross, Eur. J. Med, Chem. 34 (1999) 137-151)、 9.2 g盐酸乙脒、13.4 g碳酸钾和10.4g分子筛(4A) 在70ml丁腈中混合。在剧烈搅拌下加热17小时至145'C,并真空除 去溶剂。将残余物经用己烷/乙酸乙酯(0-70%)的硅胶色谱纯化，得到 4.5 g 7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。将1 g (3.82 mmol) 7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹哇啉溶于74 ml甲苯中，并冷却至-70'C 。在30分钟内，逐滴加入于甲苯中的9.5 ml (11.4 mmol) 1.2 M二异丁基氢化铝溶液。将反应混合物暖至-40'C， 并在-4(TC下搅拌4小时。缓慢加入水，在室温下搅拌30分钟至形成 沉淀，并经硅藻土过滤除去沉淀。进行相分离，用饱和氯化钠溶液、冼 涤，并用硫酸钠干燥。经用己烷-乙酸乙酯(0-100%)的硅胶色谱纯化， 得到64 mg产物。'H-NMR (300 MHz， CDC13); S = 2.83 (s, 3H)， 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H)， 6.93 (dd， 1H), 9.23 (s， 1H)。将261 mg (0,85 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)戊醛、150 mg (0.85 mmol) 5-氨基-7-氟J-甲基喹唑啉和 0.5ml四乙醇钛在100'C下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其 倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯
再次彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，
真空除去溶剂，得到4-(3-氟-2-甲氧基苯萄1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。在-35'C下在10 分钟内，将8.5 ml (8.5 mmol) 1 M三溴化硼溶液逐滴加入于17 ml CH2Cl2中的亚胺中。使之在2小时内暖至-20'C，并将该批料倾入饱 和NaHC03溶液中。用乙酸乙酯洗涤，进行相分离，用乙酸乙酯萃取 水相，将合并的有机相干燥(Na2S04)，并真空蒸发浓縮。经硅胶柱色 谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇43:43:12%)纯化，随后将氨基相进行色谱，得 到55 mg产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
)H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.17 (d， 3H)， 1.46 (d， 3H)， 2.44 (dq, 1H), 2.73 (s， 3H)， 3.54 (dq， 1H), 5.15 (s, 1H), 6,69 (dd， 1H), 6.73 (d， 1H)， 6.74 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 9.47 (s， 1H)。
实施例3A/3B
通过制备手性HPLC (Chiracel OD 5p)将2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹 唑啉-5-基)氨基]-5，6,7，8-四氢-7，8-二甲基-6-(三氟甲基)萘-l,6-二酚分 为对映体纯化合物。
对映体1:分析HPLC: Rt = 7.9分钟(Chiralcel OD 5p， 250 x 4.6 mm,己烷/乙醇5=>20%30分钟内，流速1 ml/min)
对映体2:分析HPLC: Rt = 13.6分钟(Chiralcel OD 5p， 250 x 4,6 mm，己烷/乙醇5=>20%20分钟内，流速1 ml/分钟)
以相似方式可以制备 实施例4
5-U6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-三氟甲基-l,2丄4-四氢萘-l-基l 氨基"-甲基酞嗪-l-酮
5-氨基-2-甲基-酞嗪-l-酮 3-溴-4-硝基-苯酞
将5,37 g 4-硝基苯酞(Tetrahedron Lett. (2001)， 42， pp. 1647-50)、 8.04gN-溴琥珀酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80 ml三氟甲苯中加 热回流，并接触光，直至反应完全。加入水，用二氯甲烷萃取，用水 洗涤几次，干燥并真空除去溶剂，得到7.24 g 3-溴-4-硝基-苯酞，为 固体。
^-NMR (300 MHz, CDC13)， 5 = 7.26 (s, 1H)， 7.88 (t, 1H)， 83 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)。
5-硝基-酞嗪-1-酮
在IO(TC下将18.25 g硫酸肼和14.88 g碳酸钠在300 ml DMF中 搅拌1小时。然后，加入于100 ml DMF中的7.24g3-溴-4-硝基-苯酞， 并在100'C下继续搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯萃取几次，用水 和盐水洗涤有机相。干燥并真空除去溶剂。从乙酸乙酯中重结晶，f寻 到2.35g5-硝基-酞嗪-l-酮，为固体。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), S = 8.05 (t， 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s， 1H), 13.13 (bs, 1H)。
2-甲基_5_硝基_酞嗪_1_酮
在室温下将1.6 g 5-硝基-酞嗪-l-酮和2.31 g碳酸钾在60 ml DMF中搅拌10分钟。加入U ml甲基碘，并搅拌过夜。加入水，用 乙酸乙酯萃取几次，用水和盐水洗涤有机相。干燥并真空除去溶剂。 得到1.57g2-甲基-5-硝基-酞嗪-l-酮，为黄色固体。'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)， 5 = 3.73 (s， 3H)， 8.05 (t, 1H), 8.62 (d， 2H)，8.75 (s， 1H)。5-氨基-2-甲基-酞嗪-l-酮将1.57 g 2-甲基-5-硝基-酞嗪-l-酮和130 mg活性炭载钯悬浮于 45ml乙酸乙酯中，并在常压下用氢气进行氢化。经硅藻土过滤，并 真空除去溶剂。得到1.26g5-氨基-2-甲基-酞嗪-l-酮，为黄色固体。tH-NMR (300 MHz, CDC13)， = 3.81 (s， 3H)， 7.0 (d， 1H)， 7.5 (t， 1H)， 7,8 (d， 1H), 8.16 (s， 1H)。与实施例1相似,可从5-氨基-2-甲基-酞嗪-l-酮和4-(3-氟-2-甲氧 基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物。实施例52-氟-5.6.7,8-四氢-7,8-二甲基-5-『(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基卜6-(三 氟甲基)萘-l,6-二酚5-氨基-2-甲基喹唑啉将12.7 g (62 mmol) 2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M. T. Bogert, V. J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658)和37.5 g五氯化磷在75 ml 磷酰氯中回流20小时。冷却后，将其倾入饱和NaHC03溶液中，并 用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并除去溶剂。得到14§4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中4.5 g (20.2 mmol)溶于225 ml乙酸乙酯和22.5 ml 三乙胺中。加入2g钯炭，并在氢气氛、常压以及同时用冰冷却下搅 拌4小时。经硅藻土过滤除去催化剂，用200 ml乙醇再次洗涤，并 蒸发浓縮。经用乙酸乙酯-乙醇(0-10%)的硅胶色谱纯化后，得到530 mg产物。!H-NMR (300 MHz， CDC13); 5 = 2.87 (s， 3H), 4.52 (br" 2H)， 6.77 (d: 1H), 7.33 (d， 1H)， 7.65 (t， 1H)， 9.40 (s， 1H)。
与实施例1相似，可从5-氨基-2-甲基喹唑啉和4-(3-氟-2-甲氧基 苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛可制备期望产物。
实施例6
5-r(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-2-氟-5,6,7,8-四氢-7,8-二甲 基-6-(三氟甲基)萘-1.6-二酚
5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉
在-70。C下，将于己烷中的156 ml (391 mmol) 2.5 M 丁基锂逐滴 加入于385 ml THF中的41.7 g (180 mmol) 2，2-二甲基-N-(3，4,5-三氟 苯基)-丙酰胺中。搅拌1小时，然后逐滴加入于90 ml THF中的8.6 ml DMF，并将溶液加热至-60'C。在-7(TC下再搅拌l小时，然后将冷反 应溶液倾入2 kg冰和400 ml浓盐酸中。剧烈搅拌，l小时后，用乙 醚萃取几次。将有机层用水洗涤至中性，并用硫酸钠干燥。蒸发浓縮 后，得到49.3 g (188 mmol)粗品4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛， 将其与26 g (275 mmol)盐酸乙脒、38.3 g (277 mmol)碳酸钾和30 g分 子筛(4A)在206 ml 丁腈中混合。在剧烈搅拌下，加热18小时至145 °C，并真空除去溶剂。将残余物经用己垸/乙酸乙酯(0-100%)的硅胶色 谱纯化，得到9.1 g 7,8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将2.0 g (7.2 mmol) 7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶 于140ml甲苯中并冷却至-70。C。在30分钟内，逐滴加入于甲苯中的 24 ml (28.8 mmol) 1.2 M 二异丁基氢化铝溶液。将反应混合物加热2 小时至-25'C，并在-25'C下搅拌2小时。缓慢加入异丙醇，然后加入 水，并在室温下搅拌12小时直至形成沉淀，然后通过硅藻土过滤去 除沉淀。用二氯甲垸-甲醇混合物充分洗涤，并蒸发浓縮。将残余物 在200 ml乙酸乙酯和50 ml甲醇中与100 g硅胶和20 g 二氧化锰一起 剧烈搅拌。经硅藻土过滤，用二氯甲烷-甲醇混合物再次充分洗涤， 并蒸发浓缩。进行硅胶色谱(己垸-乙酸乙酯0-100%)后，得到370mg产物。'H-NMR (300 MHz， CD3OD); 5 = 2,81 (s， 3H), 6.64 (dd， 1H)， 9.52 (s, 1H)。在100。C下将158 mg (0,51 mmol) 4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基 -3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、100 mg (0.51 mmol) 5-氨基-7,8-二氟-2-甲 基喹唑啉和0.4 ml四乙醇钛在6 ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将 其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙 酯再次彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干 燥，真空除去溶剂，得到1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇，为粗产物。在-35'C下 于10分钟内，将5 ml (5 mmol) 1 M三溴化硼逐滴加入于10 ml CH2C12 中的亚胺中。使之在2小时内暖至-20'C，并将该批料倾入饱和的冷 NaHC03溶液中。用乙酸乙酯洗涤，进行相分离，用乙酸乙酯萃取水 相，将合并的有机相干燥(Na2S04)，并真空蒸发浓縮。进行硅胶柱色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯/甲醇43:43:12%),随后进行氨基相(MerckNH2) 薄层色谱，得到10mg(0.02mmol)产物，为主要非对映体的外消旋混 合物。!H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1.17 (d, 3H), 1,45 (d， 3H), 2.44 (dq， 1H)， 2.77 (s， 3H)， 3.53 (dq， 1H)， 5.10 (s, 1H), 6.69 (dd， 1H)， 6.83 (dd 1H), 6.86 (dd， 1H)， 9.51 (s， 1H)。实施例72-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基1-5,6,7,8-四氢-7,8-二甲基-6-(三氟 甲基谱-l,6-二酚与实施例1相似，可从5-氨基-2-甲基喹啉和4-(3-氟-2-甲氧基苯 基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛可制备期望产物。
实施例8
6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-3-甲基-4-亚甲基 -2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-酚
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醛 将265 mmol丙酰氯缓慢逐滴加入溶于200 ml 二氯甲烷(DCM) 和38 ml吡啶中的250 mmol 2-氯苯酚中。搅拌2小时后，用1 M盐 酸终止该批料反应，并用DCM萃取。有机相用NaCl溶液洗涤，用 硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到46g粗产物，将其用40mll，2-二氯 苯吸收。将该溶液在室温下逐滴加入在40 ml 1，2-二氯苯中的33 A1C13 中。将混合物在10(TC下搅拌18小时，冷却，用DCM稀释，并加入 冰/盐酸(4 m)中。进行相分离，水相用DCM萃取，将合并的有机相 用NaCI溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到49g区域异 构产物的混合物。在用己烷进行吸收沉淀的情况下，有18 g对位化 合物不溶解。将己烷溶液蒸发浓縮。将22 g该异构体浓縮中间产物 溶于丙酮中，在室温下小心加入240 mmol碳酸钾和144 mmol甲基 碘，并在80'C下搅拌18小时。冷却后，将反应混合物加入水中，并 用乙醚萃取。用硫酸钠干燥后并除去溶剂后，粗产物经硅胶柱色谱( 先 脱剂己垸/乙酸乙酯4:1)纯化。得到18 g期望的1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-丙-l-酮。
将56.2 g锌粉和1.22 g氯化铅(II)加入800 ml THF中，在室温下 缓慢加入53ml二溴甲烷。搅拌30分钟后，缓慢逐滴加入100 mmol 氯化钛(IV)。再搅拌30分钟后，逐滴加入100 mmol l-(3-氯-2-甲氧基 -苯基)-丙-l-酮，在室温下搅拌4小时。用乙醚稀释，将反应混合物 加入冰/盐酸(4m)中，进行相分离，用乙醚萃取，并用硫酸钠干^喿。 将粗产物溶液在旋转蒸发仪中在浴温为45'C下缓慢浓縮，最终通过 蒸发完全浓縮。粗产物经用己烷/乙酸乙酯7:3的硅胶色谱纯化，得到 16.7 g l-氯-2-甲氧基-3-(l-甲基丙烯基)-苯。
将1.0 g该苯乙烯衍生物与1.30 g三氟丙酮酸酯(1.5当量)加入 2.5ml二氯乙垸中，加入82mg(0,1当量)氯化铁(m),将混合物加热 约10小时至90'C。用水和DCM稀释并进行相分离。水相用DCM 萃取，将合并的有机相用水和饱和NaCl溶液充分洗涤，用硫酸钠干 燥。分离溶剂后，粗产物经色谱纯化。得到4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-4-戊酸乙酯，为异构体的混合物。将225mg 该酯在-20。C下在7 ml THF中与24 mg LiAlH4混合。在0。C下搅拌约 4小时，再加入20mgLiAlH4，再搅拌2天。将混合物倾入冰水中， 用THF、乙酸乙酯和水稀释，并进行相分离。用2 M盐酸将水相酸 化，再次萃取，将合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸 钠干燥。经色谱纯化后，得到209mg4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基 -2-三氟甲基-戊-4-烯-1，2-二醇和85 mg 4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基 -3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛。将所得二醇溶于DCM，加入0.22 ml DMSO、 0.87ml三乙胺和600mg三氧化硫-卩比啶复合物，并在室温下 搅拌7小时。将反应混合物在氯化铝溶液和乙酸乙酯之间分散，进行 相分离，用乙酸乙酯萃取，用NaCl溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经 色谱纯化后，又得到UO mg 4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛，为淡黄色油状物。
将113 mg醛和83 mg (1.5当量)5-氨基-2-甲基喹唑啉加入甲苯 中，逐滴加入0.18ml四乙醇钛，并回流约5小时。冷却后，用乙酸 乙酯稀释，加入碳酸氢钠，经硅藻土滤出形成的沉淀，并进行相分离。 水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫 酸钠干燥。分离溶剂，并将粗产物经色谱纯化。得到60 mg 4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊 -4-烯-2-醇，为异构体的混合物。将亚胺用DCM吸收，在-2(TC下逐 滴加入1.3ml四氯化钛(1M，在DCM中)。暖至0。C，搅拌4小时后 将混合物加入冰水中。用DCM萃取，用水充分洗涤，并用硫酸钠干
燥。将粗产物与DCM/MeOH经少量硅胶过滤。得到17 mg 6-氯-5-甲氧基-3-甲基-4-亚甲基-l-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-三氟-甲基 -1,2，3，4-四氢萘-2-酚，为异构体混合物。)H-NMR (300 MHz， CDC13): S (主要异构体)=1.13 (d，3H)， 2.88 (s，3H)， 3.79 (s，3H)， 5.02 (d，lH), 5.14 (d，lH), 5.80 (s,lH)， 5.95 (s,lH)， 6.89 (d,lH), 7.07 (m,lH), 7.19 (dd，lH), 7.38 (m,lH), 7.75 (m，lH)， 9.45 (s,lH); MS卿)464/466 (M+H), 482/484 (M+H+H20)， 496/498 (M+H+MeOH)。以相似方式可以制备a) 6-氯-1-『(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-5-甲氧基-3-甲基 -4-亚甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-2-酚与实施例8相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和4-(3-氯 -2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛制备期望的产 物。b) 6-氯-5-甲氧基-1-^2-甲基喹啉-5-基)氨基卜3-甲基-4-亚甲基 -2-(三氟甲基)-1,2.3,4-四氢萘-2-酚与实施例8相似，可从5-氨基-2-甲基喹啉和4-(3-氯-2-甲氧基苯 基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛制备期望的产物。实施例96,7.8,8a,9.10-六氢-10-「(2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基l-9-(三氟甲基V 菲-9-酚3，3,3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯 将870 mg (5.5 mmol) l-苯基-l-环己烯、1.87 g (11 mmol)和310 mg (0.5 mmol)三氟甲基磺酸镱溶于2 ml 1，2-二氯乙垸中，并回流19 小时。冷却至室温后，将溶液真空蒸发浓縮，并经柱色谱纯化。得到2个非对映体312 mg非对映体A和293 mg非对映体B。^-NMR (300 MHz， CDC13): 5 = 1.07 (t， 3H)， 1.59 - 1,67 (m， 1H)， 1,72 - 1.85 (m, 1H), 2.10 -2.34 (m， 4H)， 3.01 3.11 (m， 1H)， 3.57 (bs, 1H)， 3.61國3.70 (m， 1H)， 3.80 (s， 1H), 5.97 (t， 1H), 7.17 - 7.29 (m, 5H)。3，3,3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛将300 mg (0.91 mmol) 3，3,3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯溶于11 ml乙醚中，并在氮气氛下冷却至-l(TC。分几批加入 69mg(1.82mmol)氢化铝锂。将反应物在-l(TC搅拌1小时，并在0°C 搅拌1小时。为处理，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，水相用 乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。所得粗产物经柱色谱纯化，得到 120mg产物。H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1.62 - 1.73 (m， 1H)， 1.80 - 1.92 (m， 1H)， 2.00 -2.14 (m， 1H)， 2.20 -2.28 (m, 2H)， 2.31 -2.41 (m, 1H), 3.66 (bs， 1H)， 3.78 (d， 1H), 6.05 (t， 1H)， 7.14 - 7.20 (m， 2H), 7.24國7.33 (m, 3H)， 9.05 (五重峰，1H)。将112 mg (0.39 mmol) 3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛、62 mg (0.39 mmol) 5-氨基-2-甲基-喹唑啉和210 pl (1 mmol)四 乙醇钛溶于2ml甲苯中，并在氮气氛下回流3小时。冷却至室温后， 将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土滤出。水相用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，真空蒸发浓縮。经硅胶柱色谱纯化后，得到50mg l，l，l-三 氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基-亚氨基)-2-(-2-苯基-环己-2-烯基)-丙-2-醇。iH-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 1.70 - 1.78 (m, 1H), 1.81 - 1.91 (m: 1H)， 2.26 -2,39 (m， 3H), 2.54 (d， 1H), 2.91 (s， 3H)， 3.67 (bs， 1H)， 4.97 (s， 1H), 5.78 (d， 1H), 6.12 (t, 1H)， 6.99 -7.02 (m, 1H), 7.09 (t， 2H)， 7.18 -7.20 (m, 2H)， 7.53 (t， 1H)， 7.68 (s， 1H)， 7.74 (d， 1H)， 9.49 (s， 1H)。将47 mg (0.11 mmol) 1，1，1-三氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基-亚氨 萄-2-(2-苯基环己-2-烯基)-丙-2-醇溶于2 ml二氯甲烷中，并在氮气 氛下冷却至-20'C。将440 pl (0.44 mmol、 1M溶液，在二氯甲垸中) 缓慢加入反应物中。将混合物在室温下搅拌2小时。为处理，将其倾 入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓縮。粗产物 经柱色谱和制备HPLC纯化。得到20mg产物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 1.40 (bs, 1H), 1.80 - 18.7 (m， 2H)， 1.94 (bs, 1H)， 2.20 (bs， 2H)， 2.69 (s， 3H)， 3.04 (bs， 1H)， 5.62 (d， 1H)， 6.11 (s， 1H), 6.76 (bs, 1H)， 6.90 (d, 1H)， 7.00 (d， 1H)， 7.05 (d， 1H)， 7.17 (t, 1H)， 7.23 - 7.25 (m， 2H)， 7.71 - 7.25 (m， 2H)， 9.63 (s, 1H)。以相似方式可以制备a) 10-f(7,8- 二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6,7,8,8a,9,10-六氢 -9-(三氟甲基)-菲-9-酚与实施例9相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和3,3，3-三 氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛制备期望的产物。b) 5-m(M6,7,8,8a,9,10-六氢-9-(三氟甲基)-9-羟基-菲基l氨基l喹 啉-2(lHV酮与实施例9相似，可从5-氨基喹啉-2(lH)-酮和3，3,3-三氟-2-羟基 -2-(2-苯基环己-2-烯萄-丙醛制备期望的产物。c) 6,7,8、8a,9,10-六氢-10-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基l-9-(三氟甲基V 菲-9-酚与实施例9相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和3，3,3-三氟-2-羟基 -2-(2-苯基环己-2-烯基)-丙酸制备期望的产物。d) 3.3a,4.5-四氢-5-『(2-甲基-晻唑啉-5-基)氨基l-4-(三氟甲基V2H-苯并「el茚-4-酚与实施例9相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和l-苯基-l-环戊烯制 备期望的产物。e) 5-「(7,8-二氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基l-3,3a,4,5-四氢-4-(三氟 甲基V2H-苯并kl茚-4-酚与实施例9相似，可从5-氨基-7,8-二氟-2-甲基-喹唑啉和1-苯基 -l-环戊烯制备期望的产物。实施例1041),5,6,7,8,8&9,10-八氢-10-1"(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-9-(三氟甲 基V菲-9-酚3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛将500 mg (1.52 mmol) 3,3,3-三氟-2-羟基-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯溶于20 ml甲醇中，并混入300 ^乙酸和30 mg活性炭载钯 (10%)。抽空烧瓶，然后充满氢气。将反应物在室温下搅拌5小时。 为处理，将其经硅藻土过滤，并真空蒸发浓縮。得到492 mg粗品3,3,3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基-丙酸乙酯，不经进一步纯化，将其直接 用于后续反应。'H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 1.23 (t， 3H)， 1.41 - 1.59 (m， 2H)， 1.70 - 1.87 (m， 3H)， 1.90 -2.00 (m， 1H)， 2.09 -2.19 (m， 1H)， 2.20 -2.29 (m， 1H)， 2.73 -2.77 (m， 1H), 2.91 -2.95 (m, 1H)， 3.32 (s， 1H), 3.78誦3.87 (m， 1H)， 4.07 - 4.09 (m, 1H)， 7.17 - 7.28 (m， 5H)。将485 mg (1.47 mmol) 3,3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基环己基)-丙酸 乙酯溶于18ml乙醚中，并在氮气氛下冷却至-10"C。分几批加入lll mg(2.94mmol)氢化铝锂，在-10'C下搅拌1小时，使之在3小时内暖 至室温。为处理，将其倾入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取三 次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化。得到200mg产物。'H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 1.40 -2.20 (m， 8H), 2.82 -2.86 (m， 1H), 3.05 - 3.09 (m， 1H)， 3.58 (s， 1H)， 7.14 - 7.31 (m， 5H), 8.87 (s， 1H)。将190 mg (0.66 mmol) 3,3,3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙 醛、106 mg (0.66 mmol) 5-氨基-2-甲基-喹唑啉和350 pl (1.7 mmol)四 乙醇钛溶于3.5ml甲苯中，并在氮气氛下回流3小时。冷却至室温后， 将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土过滤。水相用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，并真空蒸发浓縮。经柱色谱纯化后，得到6911^1,1，1-三氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基亚氨基)-(2-苯基-环己基)-丙-2-醇。■H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 = 1.44 -2.16 (m, 8H)， 2.74 -2.81 (m, 1H)， 2.92 (s, 3H)， 3.29 (q， 1H)， 4.77 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 7.04 - 7.12 (m， 3H)， 7.33 (d， 2H)， 7.53 (s， 1H), 7.70 (t, 1H), 7.83 (d， 1H)， 9.37 (s， 1H)。将66 mg (0.15 mmol) 1,1,1-三氟-3-(2-甲基喹唑啉-5-基-亚氨 基)-2-(-2-苯基-环己-2-烯基)-丙醇溶于3 ml二氯甲垸中，并在氮气氛 下冷却至-20。C。向反应物中缓慢加入620 ^三溴化硼溶液(0.62 mmol、 1M溶液，在二氯甲烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时。 为处理，将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将 合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空 蒸发浓縮。粗产物经柱色谱纯化，得到33mg期望产物。^-NMR (500 MHz， CDC13): 5 = 0.83 - 0.93 (m， 1H), 1.41 - 1.75 (m， 6H), 1.83 - 1.95 (m， 2H)， 2.57 -2.65 (m, 2H)， 2.85 (s， 3H)， 3.18 (bs， 1H)， 4.78 (d， 1H), 5.78 (d, 1H)， 6.46 (d, 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7.29 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 (d， 1H)， 7.61 (t, 1H)， 9.43 (s， 1H)。
以相似方式可以制备a) 1(M(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢 -9-(三氟甲基)菲-9-酚与实施例10相似，可从5-氨基-7,8-二氟-2-甲基喹唑啉和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己萄-丙醛制备期望的产物。5-m(M4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-9-羟基-9-(三氟甲基V菲基l氨 基V喹啉-2(1HV酮与实施例10相似，可从5-氨基喹啉-2(lH)-酮和3，3，3-三氟-2-羟 基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛制备期望的产物。c) 4b,5,6,7,8,8a,9，10-八氢-10-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基l-9-(三氟甲 基V菲-9-酚与实施例IO相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和3，3,3-三氟-2-羟基 -2-(2-苯基-环己萄-丙醛制备期望的产物。d、 2,3,3aA5,9b-六氢-5-r(2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基l-4-(三氟甲 基)-lH-苯并fel茚-4-酚与实施例10相似，可从5-氨基-2-甲基-喹唑啉和l-苯基-l-环戊 烯制备期望的产物。e) 5-「(7,8- 二氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基l-2,3,3a,4，5,9b-六氢 -4-(三氟甲基)-lH-苯并M茚-4-酚与实施例IO相似，可从5-氨基-7,8-二氟-2-甲基-喹唑啉和1-苯基 -l-环戊烯制备期望的产物。
实施例11(3aa,4a,5oc9ba)么3,33,4,5,91>六氢-8-氟-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基) 氨基l-4-f三氟甲基MH-苯并「e描-4.9-二酚(la,2a)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-a-(三氟甲基)环戊烷乙醛将2.62 g (15.5 mmol) 3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸、7.14 g (九氟丁基) 磺酸环戊-l-烯基酯、720mg(42mmol)氯化锂、2.68 g (19.4 mmol)碳 酸钾和四(三苯基膦)-钯溶于8 ml甲苯和8 ml l-丙醇中。将混合物加 热6小时至110'C，冷却后加入水中。水相用乙酸乙酯萃取三次，将 合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用Na2S04干燥。除去溶剂 后，残余物经硅胶柱色谱(己烷/二异丙醚，0-10%)纯化。得到1.9 g6-(环 戊-l-烯基)-2-氟茴香醚。将于10 ml 二氯甲烷中的2.6 ml (19.7 mmol) 三氟丙酮酸乙酯和1.9 g (9.9 mmol) 6-(环戊-l-烯基)-2-氟茴香醚加入 613 mg (0.99 mmol)三氟甲磺酸镱中。将反应混合物在140。C下搅拌 16小时，并将反应混合物经硅胶柱色谱(己烷/二异丙醚，0-10%)纯化。 得到391 mg 2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-ot-羟基-ot-(三氟甲基)环戊-2-烯乙 酸乙酯，为非对映体的混合物。在氩气下，将211 mg (0.58 mmol) 2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-ot-羟基-a-(三氟甲基)环戊-2-烯乙酸乙酯溶于18 ml乙醚中，并冷却至-25。C。将52 mg (1.4 mmol)氢化铝锂作为固体 分批加入，并搅拌1.5小时，由此温度升至-20。C。加入l ml乙酸乙 酯，10分钟后倾入冰与氯化铵溶液的混合物中，并剧烈搅拌。进行 相分离，并用乙酸乙酯和乙醚萃取几次。将合并的有机萃取液经硅藻 土过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用Na2S04干燥。得到182 mg 2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-oc-(三氟甲基)环戊-2-烯乙醛。将114 mg (0.36 mmol) 32-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-a-(三氟甲 基)环戊-2-烯乙醛溶于11 ml甲醇中，并加入O.l ml乙酸和20mg钯 炭(10%)。将悬浮液在氢气氛和常压下振摇，直至反应完全。将混合 物经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。除去溶剂后，得到108mg饱和醛，为两种非对映体的混合物。可以经硅胶柱色谱(己烷/ 二异丙醚，0-15%)分离非对映体[la(S",2a]-2-(3-氟-2-甲氧基苯 基)-a-羟基-a-(三氟甲基)-环戊烷乙醛!H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 1.78 (m， 2H), 1,98 (m， 2H)， 2.15 (m, 3H)， 2.88 (ddd, 1H)， 3.95 (s, 3H), 3.97 (s， 1H)， 4.46 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 3H)， 9.06 (s， 1H)。[1 (1(11*)，201]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-a-(三氟甲基)-环戊烷 乙醛'H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 1.60 (m, 2H)， 1.80-2.35 (m， 5H)， 3.26 (ddd， 1H), 3.62 (s， 1H), 3.95 (s， 3H)， 6.84-6.99 (m， 3H)， 9.18 (s， 1H)。在100。C下将117 mg (0.37 mmol) [la(S"，2a]-2-(3-氟-2-甲氧基苯 基)-a-羟基-a-(三氟甲基)环戊烷乙醛、65 mg (0.41 mmol) 5-氨基-2-甲 基喹唑啉和0.21111四乙醇钛在101111甲苯中搅拌2小时。冷却后，将 其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯 再次充分洗漆。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥， 真空除去溶剂，得到116 mg [la(S",2a]-2-(3-氟-2-甲氧基苯 基)-a-([(甲基喹唑啉-5基)亚氨基]甲基卜a-(三氟甲基)-环戊垸甲醇， 为粗产物。在-30。C下将2.2 ml (2.2 mmol) 1 M三溴化硼溶液逐滴加入 于20mlCH2Cl2中的116mg粗品亚胺中。使之暖至室温，并搅拌12 小时。将其倾入饱和NaHC03溶液中，进行相分离，水相用CH2C12 萃取，将合并的有机相干燥(Na2S04)，并真空蒸发浓縮。进行硅胶柱 色谱(己'傲乙酸乙酯0-80%)，得到62mg产物。iH國NMR (300 MHz, DMSO [d6]); 5 = 1.32 (m, 1H), 1.46 (m， 1H)， 1.67 (m, 2H), 1,76 (m, 1H)， 2.42 (m, 1H)， 2.50 (m, 1H)， 2.67 (s， 3H), 3.28 (d， 1H)， 3.57 (ddd， 1H)， 5.14 (d， 1H)， 6.01 (s， 1H)， 6.61 (dd， 1H), 6.89 (m， 2H), 7.05 (d, 1H), 7.63 (t, 1H)， 9.41 (s, 1H)， 9.65 (s, 1H)。
(3aa,4(3,50，9boO-2丄3a，4,5、9b-六氢-8-氟-5-r(2-甲基喹唑啉-5-基) 氨基l-4-(三氟甲基VlH-苯并[el茚-4,9-二酚65 mg (0.2 mmol) [la(R"，2a]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基 -a-(三氟甲基)环戊烷乙醛、36 mg (0.23 mmol) 5-氨基-2-甲基喹唑啉和 0.11 ml四乙醇钛在5 ml甲苯中在10(TC下搅拌2小时。冷却后，将 其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙 酯再次充分洗涤。分离滤液相，再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥， 真空除去溶剂，得到100 mg [la(R"，2a]-2-(3-氟-2-甲氧基苯 基)-oH[(甲基喹唑啉-5基)亚氨基]甲基)-a-(三氟甲基)-环戊垸甲醇粗 产物。在-30。C下将1.9 ml (1.9 mmol) 1 M三溴化硼溶液逐滴加入于 12mlCH2Cl2中的100mg粗品亚胺中。使之暖至室温，并搅拌2小 时。将其倾入饱和NaHC03溶液中，进行相分离，水相用CH2Cl2萃 取，将合并的有机相干燥(Na2S04)，并真空蒸发浓縮。进行硅胶柱色 谱(己垸/乙酸乙酯0-75%)，得到43mg产物。^-NMR (300 MHz， DMSO卿；5 = 1.38 (m, 2H), 1.74 (m， 1H)， 1.85 (m， 1H)， 2.11 (m， 1H)， 2.64 (m, 1H)， 2.67 (s, 3H), 2.78 (ddd, 1H)， 3.12 (d， 1H), 3.16 (ddd， 1H)， 5.29 (d， 1H)， 5.99 (s， 1H), 6.61 (dd， 1H)， 6.72 (d, 1H), 6.90 (m, 2H)， 7.01 (d, 1H), 7.60 (t， 1H)， 9.46 (s, 1H)， 9.67 (s: 1H)。实施例13(3aa,4cc,5a,9ba)-8-氟-5-f(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨 基l-2,3,3a,4,5,9b-六氢-4-(三氟甲基VlH-苯并「el茚-4,9-二酚与实施例11相似，使108 mg (0.34 mmol) [101(8*),201]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-a-(三氟甲基)环戊垸乙醛、66 mg (0.37 mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.2 ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。
将由此得到的156mg粗品亚胺类似于实施例11进行环化，其中加入 在-3(TC的温度下进行，然后在室温下与2.8 ml (2.8 mmol) 1 M三溴化 硼溶液反应2小时，生成期望的产物。进行硅胶色谱(己垸/乙酸乙酯 0-80%)，得到66mg期望产物。^-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.49 (m, 2H)， 1,70 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H), 1.94 (m, 1H), 2.57 (m, 1H)， 2.64 (ddd， 1H)， 2.75 (s， 3H)， 3.72 (ddd, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H)， 6.66 (d， 1H), 6.76 (d， 1H)， 6.84 (dd， 1H)， 9.50 (s, 1H)。实施例14(3aa,4B,5B,9ba)-8-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨 基l-2,3,3a,4,5,9b-六氢-4-(三氟甲基VlH-苯并「el茚-4,9-吲哚与实施例12相似，使130 mg (0.4 mmol) [101(11*)，2(1]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-ct-(三氟甲基)环戊烷乙醛、79 mg (0.44 mmol) 5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.22 ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。 用3.7 ml (3.7 mmol) 1 M三溴化硼溶液将由此得到的205 mg粗品亚 胺环化成期望的产物，其中加入在-3(TC的温度下进行，然后在室温 下反应2小时。进行硅胶色谱(己微乙酸乙酯0-75%)，得到49mg期 望产物。!H-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.52 (m, 2H)， 1.84 (m， 1H)， 1.97 (m, 1H)， 2.22 (m， 1H)， 2.70-2.86 (m, 2H)， 2.74 (s， 3H), 3.35 (ddd， 1H), 5.17 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.65 (dd， 1H)， 6.74 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 9.50 (s， 1H)。实施例1554r(3aa,4a,5a，9baV8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氢-4,9-二羟基-4-(三氟 甲基VlH-苯并M茚-5-基愾基i喹啉-2nHV酮与实施例11相似，使108 mg (0.34 mmol) [101(8*),201]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-a-羟基-a-(三氟甲基)环戊烷乙醛、66 mg (0.37 mmol) 5-氨基喹啉-2(lH)-酮和0.18ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。与实 施例11相似，在加入温度下，用2.8 ml (2.8 mmol) 1 M三溴化硼溶 液将由此得到的147mg粗品亚胺环化成期望的产物，其中加入在-30 。C的温度下进行，然后反应2小时。进行硅胶色谱(己垸/乙酸乙酯 0-80%),得到72mg期望产物。H-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1,45 (m， 1H)， 1.57 (m， 1H), 1.64 (m， 1H), 1.77 (m， 1H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m， 1H)， 2.63 (ddd, 1H)， 3.70 (ddd， 1H)， 5.04 (s, 1H)， 6.48 (d, 1H)， 6.52 (d， 1H), 6.65 (d， 1H)， 6.66 (dd, 1H), 6.80 (dd， 1H), 7.32 (t， 1H)， 8,19 (d， 1H)。实施例165-{「6-氟-2.5-二轻基-3.4-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基l氨基l异色烯-l-酮在实施例1中描述的醛的帮助下，以通常方式制备亚胺。用三溴 化硼环化后，得到38.3 mg非极性非对映体5-([6-氟-2,5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3,4-四氢萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮和9.1 mg 极性非对映体5-{[6-氟-2,5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮。非极性非对映体！H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.18 (3H)， 1.45 (3H), 2.39 (1H)， 3,51 (1H)， 5.03 (1H)， 6.63-6.72 (1H)， 6.80 (1H), 6.87 (1H), 7.19 (1H)， 7.32 (1H), 7.41 (1H), 7.58 (1H)。极性非对映体^-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.28 (3H)， 1.43 (3H), 2.32 (1H), 3.20 (1H)， 5.09 (1H), 6.63-6.72 (1H)， 6.79 (1H)， 6.85 (1H), 7.20 (1H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H)。
实施例178-氟-54「6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基6-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢萘 -1-基1氨基1喹啉-2(1印-酮5-氨基-8-氟喹啉-2(lH)-酮在8巴下，将7.8g(43mmol)5，8-二氟喹啉-2(lH)-酮和1.18g(8.2 mmol) Cu20与NH3气体在620 ml乙二醇中混合。将反应混合物加热 19小时至19(TC。反应混合物冷却后和除去溶剂后，将粗产物经柱色 谱(硅胶，己烷；CH2Cl2/MeOH0-5。/。)纯化。得到1.03 g 5-氨基-8-氟喹 啉-2-(lH)-酮，为淡黄色固体。'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6); 5 = 5.58 (s, 2H)， 6.23 (dd, 1H)， 6.31 (d， 1H)， 7.03 (dd， 1H), 8.05 (dd, 1H)， 11.28 (s, 1H)。与实施例15相似，可从5-氨基-8-氟喹啉-2(lH)-酮和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物。'H-NMR (400 MHz， CD3OD); 5 = 1.18 (d, 3H)， 1.48 (d， 3H)， 2.45 (m， 1H)， 3.55 (m， 1H)， 5.04 (s， 1H), 6,53 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H)， 6.73 (m， 1H)， 6.87 (dd, 1H)， 7.24 (dd， 1H)， 8.16 (d， 1H)。实施例185-U6-氟-2.5-二羟基-3,4-二甲基2-(三氟甲基VU,3,4-四氢萘-l-基l 氨基1异喹啉-1(2HV酮与实施例15相似，可从5-氨基异喹啉-l(2H)-酮和4-(3-氟-2-甲氧 基苯萄-2-羟基-3-甲基2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物非极性非对映体'H-NMR (300 MHz, CD3OD), 5 = 1.29 (3H), 1.44 (3H)， 2.35 (1H)， 3.20 (1H)， 5.09 (1H), 6.69-6.87 (3H)， 7.10 (2H)， 7.38 (1H)， 7.66 (1H)。极性非对映体^-NMR (300 MHz， DMSO [d6])， polar S = 1.02 (3H)， 1.35 (3H)， 2.31 (1H)， 3.43 (1H), 5.05 (1H), 5.78 (1H)， 6.23 (1H),6.51-6.61 (1H), 6.69 (1H)， 6.91 (1H)， 7.02-7,15 (2H)， 7.26 (1H)， 7.49 (1H)， 9.4(1H)， 11.18 (1H)。实施例195- {「7-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基2-(三氟甲基V 1.2,3,4-四氢萘-1 -基l 氨基1异喹啉-1(2HV酮l-(4-氟-2-羟基苯基)丙-l-酮将100 g (892 mmol) 3-氟苯酚溶于1.4 L吡啶中，并在0'C下逐滴 加入与99g(1.07mol)丙酰氯混合。在室温下搅拌过夜后，将混合物 倾入2L冰水中，用甲基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机萃取液用 水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并旋转蒸发除去溶剂。将剩余 的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出148.7 g (99.1%)丙酸-3-氟苯基酯。H画NMR (400 MHz， CDC13): 5 = 1.29 (3H)， 2.60 (2H)， 6.81-6.69 (3H)， 7.30-7.39 (1H)。将15.38 g (115.36 mmol)三氯化铝加入48 ml 1,2-二氯苯中。在室 温下，逐滴加入溶于41 ml 1,2-二氯苯中的20 g (118.93 mmol)丙酸-3-氟苯基酯。此时，有轻微变暖发生。然后将反应混合物在IOO'C下搅 拌18小时。冷却后，将该批料加入4N盐酸中，用甲基叔丁基醚萃 取三次。将合并有机萃取液用盐水洗涤，干燥并旋转蒸发除去溶剂。 将残余物进行硅胶柱色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)后得到16.75 g (83.75%)期望产物。'H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 = 1.25 (3H)， 3.00 (2H), 6.55-6.70 (2H), 7.70-7.83 (1H)， 12.7 (1H)。4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯酸乙酯
将16.75 g (99.6 mmol) l-(4-氟-2-羟基苯基)丙-l-酮在124 ml丙酮 中与27.53 g (199.2 mmol)碳酸钾和28.27 g (199.2 mmol)碘甲烷混合。 回流沸腾4小时后，将混合物滤过玻璃纤维滤器，旋转蒸发滤液。将 剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己垸)。分离出 16.84 g (92.8%) l-(4-氟-2-甲氧基苯基)-丙-l-酮!H-miR (300 MHz， CDC13); 5 = 1.18 (3H), 2.97 (2H), 3.91 (3H)， 6.62-6,76 (2H), 7.79 (1H)。将56 g (858.4 mmol) Zn和1.04 g (3.73 mmol) PbCl2在室温下加入 545 mlTHF中。向该混合物中缓慢逐滴加入111.43 g (641 mmol)二溴 甲烷，并将该批料在室温下搅拌30分钟。冷却至0-C后，缓慢逐滴 加入于二氯甲垸中的93.3 ml 1 M氯化钛(IV)溶液，特别地使其温度 不超过1(TC。在室温下搅拌30分钟后，将该批料再次冷却至O'C， 并逐滴加入溶于75 ml THF的17 g (93.21 mmol)前述的l-(4-氟-2-甲氧 基苯基)-丙-l-酮。在室温下搅拌l小时(加热至约28-C，水浴冷却)， 将反应混合物用150 ml乙醚稀释，然后小心地加入4 N HC1中。在 这种情况下，将温度保持在28-3(TC下，剧烈搅拌15分钟。用乙醚萃 取三次后，将合并的有机相用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并旋转 蒸发除去溶剂。将粗产物在同一天进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙 酯/己烷)，将获得的4-氟-2-甲氧基-1-(1-亚甲基丙基)苯(9.58 g = 56.97%)储存于冰箱中。'H-NMR (300 MHz， CDC13): S = 1.00 (3H), 2.45卿，3.81 (3H)， 4.98 (1H)， 5,15 (1H)， 6.52-6.78 (2H), 7.09 (1H)。将3.3 g (5.32 mmol)三氟甲磺酸镱(III)加入118 ml 二氯甲垸中。 逐滴加入18.08 g (106.31 mmol)三氟丙酮酸乙酯后，逐滴加入溶于30 ml 二氯甲烷中的9.58 g(53.16 mmol)前述烯烃，然后将该批料在室温 下搅拌2天。为处理，将反应混合物与25ml水混合，并分离有机相。
用硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去溶剂，并将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己垸)。得到14.33 g (76.96%)由(E/Z) 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯和4-(4-氟-2-甲氧基 苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯酸乙酯组成的混合物，将其 这样引入下一步反应中。4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛 将14.3 g (40.9 mmol)从前述反应步骤获得的混合物溶于320 ml 乙醚中，并在0至5""C下分批与1.55 g (40.91 mmol)氢化铝锂混合。 在室温下搅拌4小时后，将该批料冷却至0至5'C后，小心逐滴加入 30ml饱和碳酸氢钠溶液。剧烈搅拌30分钟后，将该批料经玻璃纤维 滤器抽吸。将滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，将合并的有机萃取液用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并旋转蒸发除去溶剂。将残余物进行硅胶 色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)，得到1.03 g (87.47%)期望的化合物， 为混合物，其由(E/Z) 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己-4-烯-1,2-二醇和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯-l，2-二醇 组成。MS(Cl)m/e(相对强度)；326(100。/。)。将4.86 g (15.76 mmol)前部分中所述的混合物溶于由四氢呋喃与 乙醇组成的1:1混合物(共486 ml)中，与0.5 g (1.8 mmol) Pd/碳酸钙混 合。吸收335ml氢气后和反应2^小时后，滤出催化剂，并旋转蒸发 滤液。将残余物在Flashmaster上进行色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己'烷) 后，得到4.46g(89.13%)氢化化合物。将^(3.2211111101)由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-1 ，2-二醇和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-l，2-二醇组成的混合物在-7(TC和Swern条件 下氧化。为处理，保持-70。C下向其中逐滴加入2.46ml三乙胺，并将 该批料暖至室温。加入10ml水后，并搅拌15分钟。分离二氯甲烷 相，水相用二氯甲垸萃取两次。将合并的有机萃取液用10%硫酸、饱 和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶齐(J，
并将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出732.8 mg (73.76%)混合物，其由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基) 己醛和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛组成。 将500 mg (1.62 mmol)由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟 甲基)己醛和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛 组成的混合物在10 ml冰乙酸中与259.79 mg (1.62 mmol) 5-氨基-异 喹啉-l(2H)-酮混合，并在室温下搅拌3天。旋转蒸发反应混合物至干， 用甲苯提取残余物三次，并用二氯甲烷提取2次。将残余物在 Flashmaster进行色谱后，得到322.9 mg (44.2%)所述两种亚胺的混合 物。将322.9 mg (0.72 mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三 氟甲基)亚己基]氨基}异喹啉-1(2印-酮和5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基〉异喹啉-l(2H)-酮组成的前部 分中描述的混合物加入3.2ml二氯甲烷中，并在(TC下逐滴混入在二 氯甲烷中的7.2 ml 1 M三溴化硼溶液。在0至5'C下搅拌4小时后， 将反应混合物小心加入由冰和饱和碳酸氢钠组成的混合物中。用乙酸 乙酯萃取三次后，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠酐，并旋转 蒸发去除溶剂。进行复杂的硅胶色谱后，得到2.8mg(1.8。/。滩望的化 合物。'H-NMR (400 MHz, CD3OD): S = 1.18卿，1.49卿，2.37 (1H), 3.40 (1H)， 5.02 (1H), 6.40 (2H)， 6.78 (1H)， 7.03 (1H), 7.12 (1H), 7,49 (1H)， 7.69 (1H)。实施例205-「(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-3-氟-5,6.7.8-四氢-7,8-二甲 基-6-(三氟甲基)萘-l,6-二酚在三溴化硼的帮助下(反应温度-40至-10。C)，将226.5 mg (0.46 mmol)由l-[(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯 基)-2-(三氟甲基)己-2-醇和1 -[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨 基]_4_(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇组成的混合物 按通常方式环化。进行色谱后，分离出19.4mg(17.6。/。)期望产物。，H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 0.77 (3H), 1.43 (3H), 2.25 (1H), 3.92 (1H), 5.30 (1H), 6.81 (1H)， 6.89-6.99 (1H), 7.24 (1H), 9.55 (1H)。实施例215-n7-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基2-(三氟甲基)-l,2丄4-四氢萘-l-基l 氨基i异色烯-l-酮在三溴化硼的帮助下，将366.1 mg (0.42 mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}异色烯-1-酮和 5_{[4_(4_氟_2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]-氨基}-异色烯-1-酮的混合物醇的混合物按通常方式环化。进行复杂色谱 后，最终分离出6.8mg(1.9。/。)期望产物。'H隱NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = U8 (3H)， 1.49 (3H), 2.37 (1H)， 3.40 (1H)， 5.02 (1H), 6.38-6.48 (2H), 6.80 (1H), 7.18 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H)， 7,60 (1H)。实施例225-m-氟-2.5-二羟基-3,4-二甲基2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四氢萘-l-基l 氨基i喹啉-2(lHV酮如所述用三溴化硼将314.4 mg (0.7 mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基 苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基[氨基〉喹啉-2(lH)-酮和5-{[4-(4-氟 -2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]氨基}-喹啉 -2(lH)-酮组成的混合物环化。进行色谱后得到2 mg(1.31。/。)期望的化合物。 ''"H-NMR (300 MHz， CD3OD): 5 = 0.59 (3H), 1.34 (3H), 2.08 (1H)， 3.88 (1H), 4.95 (1H)， 6.51 (1H)， 6,69 (1H)， 6.73-6.92 (2H), 7.12 (1H)， 7.32 (1H), 8.12 (1H)。
实施例2354「7-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2丄4-四氢萘-1-基l氨基卜2,3-二氢异吲哚-l-酮如所述用三溴化硼将301 mg (0.68 mmol)由S-([各(^氣-2-甲氧基 苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮和 5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨 基)-2,3-二氢异n引哚-l-酮组成的混合物环化。进行色谱得到5.4 mg (3.71%)期望的化合物。^-NMR (400 MHz， CD3OD): 5 = 1.12 (3H)， 1.40 (3H)， 2.38 (1H)， 3.40 (1H)， 4.20-4.34 (2H)， 5.01 (1H)， 6.38-6.49 (2H)， 6.99 (1H), 7.15 (1H), 7.38 (1H)。实施例242,3-二氟-7,8-二甲基-5-『(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲 基V5,6,7,8-四氢萘-l,6-二酚4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛与实施例1相似，1，2-二氟-3-甲氧基-4-(1-甲基丙烯基)苯可从2,3-二氟苯酚制备，为E/Z混合物。在(TC下，经30分钟将于40 ml 二氯甲烷中的747 mg (820 pmol) [Cu(S，S)-2,2-双(4,5-二氢-4-苯基噁唑啉-2-基)丙烷)(H20)2] ((SbF6)2逐 滴加入3.27 g (16.5 mmol) 2，3-二氟-6-(1-甲基丙烯基)茴香醚、4.35 ml (33 mmol)三氟丙酮酸乙酯和3.5 g分子筛中。将反应混合物在室温下 搅拌16小时，并将反应混合物经硅胶柱色谱(己垸/乙酸乙酯10-20%) 纯化。得到3.03 g4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲 基)戊-4-烯酸乙酯，为非对映体的混合物。将3.03 g (45.3 mmol)4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯在85 ml乙醚中冷却至-20"C，在10分钟内分批加入固体形式的625 mg (16.5mmol)氢化铝锂。在0。C下搅拌2小时，并倾入饱和氯化铵溶液 中。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗漆。分离滤、液 相，用乙酸乙酯再次萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥， 真空除去溶剂，进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯10-50%)后得到0.48 g 4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-l，2-二醇和 2.1 g相应的醛。将0.95 g (2.9 mmol)4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲 基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-l，2-二醇溶于100 ml乙醇中并加入100 mg钯 炭(10%)。将悬浮液在氢气氛和100巴下搅拌直至反应完全。将混合 物经硅藻土过滤，并用乙醇充分洗涤。除去溶剂后，进行硅胶柱色i普 (己烷/乙酸乙酯30-60%),得到0,6284-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲 基-2-(三氟甲基)-戊垸-l，2-二醇，为非对映体的混合物。在IO分钟内， 将2.55 ml (18.4 mmol)三乙胺和1.17 g (7.4 mmol)吡啶S03复合物分批 加入于30 ml 二氯甲烷和7.4 ml DMSO中的1.2 g (3.7 mmol) 4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-l，2-二醇中。搅拌16小 时，加入由饱和氯化铵溶液和酒石酸溶液组成的混合物。将混合物再 搅拌20分钟，进行相分离，并用乙醚萃取。用水洗涤，并用硫酸钠 干燥。真空除去溶剂，并进行硅胶色谱(己烷/二异丙醚20-60%)。得 到608 mg 4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊 醛的3或4种可能立体异构体的混合物。立体异构体1: ，H-NMR (300 MHz， CDC13); 5 = 1.04 (d， 3H)， 1.17 (d, 3H)， 2.54 (dq， 1H), 2.92 (dq， 1H)， 3.82 (s， 1H), 3.97 (s, 3H), 6.84 (m， 2H)， 9.69 (s, 1H)。立体异构体2: H-NMR (300 MHz， CDC13); 5 = 0,97 (d， 3H)， 1.34 (d， 3H), 2.30 (dq, 1H), 3.54 (dd, 1H)， 3.97 (s, 3H), 4.59 (s， 1H), 6.78 (m, 2H)， 9.50 (s, 1H)。立体异构体3: !H-NMR (300 MHz, CDC13); 5 = 1.03 (d， 3H), 1.22 (d， 3H)， 2.65 (dq， 1H), 3.07 (dq, 1H), 3.97 (s， 3H), 4.19 (s， 1H), 6.78-6.86 (m， 2H)， 9.63 (s, 1H)。将140 mg (0.43 mmol) 4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)戊醛和72 mg (0.45 mmol) 5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于1 ml甲苯中并加入0.33 ml (0.86 mmol)叔丁醇钛。将反应混合物加热2 小时至100。C，冷却后倾入水中，并剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过 滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯再次萃 取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到 181 mg 4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-l-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚 氨基]-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。将粗品亚胺溶于8mlCH2Cl2 中并冷却至-45'C。在5分钟内缓慢逐滴加入于二氯甲垸中的0.66 ml (0.66 mmol) 1 M BBr3溶液，并使之在2小时内暖至0°C 。将反应溶、液 倾入饱和NaHC03溶液和冰组成的混合物中。用乙酸乙酯萃取几次， 用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸 乙酯30-100%)纯化，得到64mg期望产物，为两种单独的非对映体。非对映体l: 'H-NMR (300 MHz， DMSO [d6]); 5 = 1.15 (d, 3H)， L36 (d, 3H)， 2.15 (dq, 1H)， 2,73 (s, 3H), 2.89 (dq， 1H)， 5.21 (d, 1H)， 6.02 (s， 1H)， 6.66 (dd， 1H)， 6.72 (d, 1H)， 6.94 (d， 1H)， 7.10 (d， 1H)， 7.66 (t, 1H)，9.70 (s, 1H)， 10.19 (s， 1H)。非对映体2: !H-NMR (300 MHz, CD3OD); 5 = 1.28 (d， 3H), 1,41 (d: 3H)， 2.37 (dq, 1H), 2.75 (s， 3H), 3,12 (dq, 1H), 5.21 (s， 1H), 6.60 (dd, 1H)， 6.95 (d, 1H)， 7.14 (d, 1H)， 7.75 (t, 1H)， 9.56 (s， 1H)。实施例24A/24B通过制备手性HPLC (Chiracel OD 5p)将(5a，6a，7a，8p)-2,3-二氟 -5，6，7,8-四氢-7，8-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)萘 -1,6-二酚(非对映体l)分为对映体纯化合物。对映体1:分析HPLC: Rt = 4.88分钟(Chiralpak AD-H 5|i, 250 x 4.6 mm，己烷/乙醇5=>50%，在20分钟内，流速1 ml/分钟)对映体2:分析HPLC: Rt = 7.62分钟(Chiralpak AD-H 5p， 250 x4.6 mm，己烷/乙醇5=>50%，在20分钟内，流速1 ml/分钟)。 实施例255"[5,6-二氟-1.2,3,4-四氢-3.4-二甲基-2.5-二羟基-6-(三氟甲基)萘 小基l氨基)喹啉-2nH)-酮与实施例25相似，使164 mg (0.43 mmol) 4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和72 mg (0.45 mmol) 5-氨基喹 啉-2(lH)-酮縮合，生成相应的亚胺，然后与实施例25相似可以用三 溴化硼将其环化，生成2种非对映体。非对映体1:H-NMR (300 MHz, CD3OD); S = 1.15 (d， 3H), 1.34 (d: 3H)， 2.24 (dq， 1H)， 3.10 (dq， 1H), 4.94 (d， 1H)， 5.96 (d, 1H)， 6.27 (d， 1H): 6.52 (d， 1H)， 6.54 (dd, 1H)， 6.67 (d， 1H)， 7.30 (t, 1H)， 8.21 (d， 1H)。非对映体2: ，H-NMR (300 MHz， CD3OD); S = 1.28 (d， 3H)， 1.39 (d 3H), 2.33 (dq, 1H)， 3.12 (dq， 1H), 5.05 (s, 1H)， 6.46 (d， 1H)， 6.59 (dd， 1H), 6.65 (d， 1H)， 6.67 (d， 1H)， 7.36 (t, 1H), 8.15 (d， 1H)。以相似方法可以制备54(7,8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-2,3-二氟-5,6,7,8-四氢7,8-二甲基-6-(三氟甲基)萘-l,6-二酚2.3- 二氟-5,6,7,8-四氢-7.8- 二甲基-54(2-甲基喹啉-5-基)氨 基l-6-(三氟甲基谱-l,6-二酚54 「2,3-二氟-1,6-二羟基-7,8-二甲基-6-f三氟甲基V5,6,7,8-四氢萘 -5-基1氨基}异喹啉-1(2印-酮实施例265-n7-氯-6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-(三氟甲基Vl,2丄4-四氢 萘-1 -基慯基}异喹啉-1 (2HV酮4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛
将3.69 g (5.96 mmol)三氟甲磺酸镱(III)加入132 ml 二氯甲烷中。 逐滴加入20.28 g (119.25 mmol)三氟丙酮酸乙酯后，逐滴加入溶于33 ml二氯甲烷中的12.38 g (59.63 mmol)由4-氯-3-氟-2-甲氧基-l-(l-亚 甲基-丙基)苯和4-氯-3-氟-2-甲氧基-l-(l-甲基-丙-l-烯)苯组成的混合 物，然后将该批料在室温下搅拌4天。为处理，将反应混合物与28 ml 水混合，并分离有机相。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶剂，并将 残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。 一起得到13.54 g (59.1 %)由(E/Z) 4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己 -4-烯酸乙酯和4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲 基)-戊-4-烯酸乙酯组成的混合物，其各部分中含有不同比例的两种化 合物。将上述两酯的混合物的一部分5.63 g (14.64 mmol)溶于53.4 ml 乙醚中，在-5'C下分批与416.5 mg (10.97 mmol)氢化铝锂混合，然后 -5'C至(TC之间搅拌3小时。将反应混合物在0'C下逐滴加入与11 ml 饱和碳酸氢钠溶液混合。除去冷浴后，在室温下剧烈搅拌该批料2小 时。将该批料滤过玻璃纤维滤器，用乙醚再次洗涤后，经旋转蒸发去 除溶剂。将剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己垸)。 分离出877.6 mg (35.2%)冬(冬氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)-戊-4-烯醛。'H-NMR (400 MHz, CDC13): S = 1.44 (3H)， 3.47 (1H)， 3.92 (3H)， 4.00 (1H)， 5.21 (1H)， 5.44 (1H)， 6.68 (1H)， 6.99 (1H)， 9.45 (1H)。将于70 ml乙醇中的700 mg (2.05 mmol)前述醛加入前述氢化催 化剂(二氧化铂，140 mg， 0.62 mmol)中。吸收330 ml氢气，反应进行 2!/2小时之后，反应混合物通过玻璃纤维滤器加入。用乙醇再次洗涤 滤器残留物后，旋转蒸发去除溶剂。剩下422mg(59.9c/。)期望的产物 (为非对映体混合物)，将其以粗产物形式进一步引入。MS (Cl)m/e (相 对强度)360 (100%)。
将170 mg (0.5 mmol) 4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基 -2-(三氟甲基)-戊醛在2.12 ml冰乙酸中与79.5 mg (0.5 mmol) 5-氨基-异喹啉-l(2H)-酮混合，并在室温下搅拌4天。将反应混合物旋转蒸发 至干，并用甲苯提取残余物三次。将残余物进行硅胶色谱(流动相溶 剂乙酸乙酯/己烷)后，得到150.9 mg(62.7。/。)期望的亚胺。MS (Cl) m/e (相对强度):485 (20%)。5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-l ，2,3,4-四氢 萘-l-基]氨基卜异喹啉-l(2H)-酮，非极性非对映体，和5-{[7-氯-6-氟 -2,5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹 啉-l(2H)-酮，极性非对映体。将220 mg (0.45 mmol)前述亚胺溶于二氯甲烷中，并在(TC下与 于二氯甲垸中的4.5 ml 1 M三溴化硼混合。在冰浴温度下搅拌3 K小 时后，将反应混合物倾入由冰和饱和碳酸氢钠溶液组成的混合物中。 用乙酸乙酯稀释后，将混合物剧烈搅拌2小时，并分离有机相。水相 用乙酸乙酯再次萃取，然后将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。用 硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶剂，并将残余物在Flashmaster上进 行色谱(氨基相，流动相溶剂甲醇/二氯甲烷)。得到5-{[7-氯-6-氟-2,5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉 -l(2H)-酮的13.3 mg (6.23%)非极性非对映体和3.4 mg (1.59%)极性非 对映体。非极性非对映体tH-NMR (400 MHz, CD3OD); 5 = 1,18 (3H)， 1.39 (3H)， 2.28 (1H), 3.13 (1H), 4.95 (1H)， 6.73 (2H)， 6.88 (1H)， 7.19 (1H)， 7.32 (1H), 7.68 (1H)。极性非对映体！H-NMR (400 MHz, CD3OD); 5 = 1.29 (3H), 1.42 (3H)， 2.36 (1H)， 3.16 (1H)， 5.08 (1H)， 6.74 (1H) 6.80 (1H), 7.00 (1H)， 7.12 (1H), 7.39 (1H)， 7.69 (1H)。实施例275"[7-氯-6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-(三氟甲基Vl,2.3,4-四氢 萘-1 -基l氨基11 ，3-二氢-2H-吲哚-2-酮如所述将195 mg (0.41 mmol) 5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基卜l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行 环化。分离出5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲 基)-l,2,3，4-四氢萘-l-基]氨基卜l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的10.1 mg (5.34%)非极性非对映体和4.7 mg (2.48%)极性非对映体。非极性非对映体！H-NMR (400 MHz， CD3OD); 5 = 1.18 (3H)， 1.35 (3H)， 2.20 (1H), 3.09 (1H)， 3.20-3.48 (2H)， 4.90 (1H)， 6.19 (1H), 6.31 (1H)， 6.81 (1H)， 7.02 (1H)。极性非对映体'H-NMR (400 MHz, CD3OD); 5 = 1.28 (3H), 1.40 (3H)， 2.29 (1H)， 3.12 (1H)， 3.28-3.38 (2H)， 4.93 (1H), 6.34 (1H)， 6.50 (1H), 6,83 (1H)， 7.09 (1H)。实施例285"r7-氯-6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-(三氟甲基Vl,2丄4-四氢萘-l-基愾基i异色烯-l-酮如前多次所述用三溴化硼将371.9 mg (0.76 mmol)由5-{[4-(4-氯 _3_氟_2_甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-异色 烯一i_翻和5_{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基] 氨基卜异色烯-l-酮组成的混合物环化。分离出1.5mg(0.83。/。)期望的 化合物。!H-NMR (400 MHz， CD3OD): 5 = 1.13 (3H)， 1.43 (3H)， 2.39 (1H)， 3.48 (1H)， 5.02 (1H), 6.74 (1H), 6.80 (1H), 7.20 (1H)， 7.38 (1H)， 7.43 (1H)， 7.60 (1H)。 实施例295-{『7-氯-6-氟-2,5-二羟基-3,4-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢 萘-l-基慮基l喹啉-2(lHV酮在三溴化硼的帮助下，将264.3 mg (0.54 mmol)由5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-异喹啉 -1 (2H)-酮和5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己 基]氨基}异喹啉-2(1印-酮组成的混合物环化。分离出7.4 mg (5.8%) 期望的化合物。^-NMR (400 MHz， CD3OD): 5 = 1.13 (3H)， 1.43 (3H)， 2.39 (1H)， 3.49 (1H)， 5.04 (1H), 6,49 (1H)， 6.63 (1H)， 6.70 (1H)， 6,78 (1H)， 7.39 (1H)， 8.15 (1H)。另外，以与前述指导相似的方法，还可以制备a) 5-U7-氯-2,5-二羟基-3,4,6-三甲基-2-(三氟甲基M,2,3,4-四氢萘 -1-基慯基}异喹啉-1(2出-酮b) 54「7-氯-2.5-二羟基-3,4,6-三甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢萘 -1-基愾基一2,3-二氢异吲哚-1-酮c) 5-{「7-氯-2,5-二羟基-3,4,6-三甲基-2-(三氟甲基V1.2,3,4-四氢萘 -l-基愾基l异色烯-l-酮d) 3-氯-2.7.8-三甲基-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基l-6-(三氟甲 基)-5.6,7,8-四氢萘-l,6-二酚e) 5-"7-氯-2,5-二羟基-3.4,6-三甲基-2-(三氟甲基)-1,2丄4-四氢萘 -1-基懷基}喹啉-2(1印-酮f) 5-"2,5-二羟基-3,4-二甲基-7-(丙-2-基V2-(三氟甲基Vl,2,3,4-四 氢萘-l-基l氨基l异喹啉-K2HV酮g) 5-{「2.5-二羟基-3,4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1,2,3,4-四 氢萘-1-基1氨基}-2,3-二氢异吲哚-1-酮h) 5-{「2,5-二羟基-3,4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1.2丄4-四 氢萘-l-基愾基l异色烯-l-酮D 5-m,5-二羟基-3,4-二甲基-7-(丙-2-基V2-(三氟甲基M,2丄4-四 氢萘-1 -基l氨基l喹啉-2( 1 HV酮i) 5,6,7,8-四氢-5-「(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基1-7,8-二甲基-3-(丙-2-基)-6-(三氟甲基谱-l,6-二酚k) 5-"6-氟-3.4-二乙基-2,5-二羟基-2-三氟甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基l氨基i喹啉-2(lHV酮D 2-氟-5-『(2-甲基喹唑啉-5 -基)氨基1-7,8-二乙基-5,6,7,8-四氢 -6-(三氟甲基)萘-1,6-二酚。
权利要求
1.通式(I)的立体异构体，<formula>formula see original document page 2</formula>W和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(d-do)-烷基、任选取代的(C广do)-烷氧基、(Q-do)-垸硫基、(CrCs)-全氟烷基、氰基或硝基，或者 R1和R2 —起是选自基团-0-(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2-、-0-CH=CH-、 -(CH2)n+2-、 -NH-(CH2)n+1 、 N(C广C3-烷基)-(CH2;u和-NH-NK:H-的基团，其中11=1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，或NRJ^"，其中R"和R"可以彼此独立地是氢、d-C5-烷基或(CO)-d-Cs-烷基， RS和RM皮此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(d-Qo)-烷基、任选取代的(Q-do)-垸氧基、(C广do)-烷硫基或(CVC5)-全氟垸基， RS是Crd(r垸基或被一个或多个选自羟基、卤素原子或(CrCs)-烷氧基的基团取代的C,-do-烷基，任选取代的(C3-C7)-环烷基，任选取代的杂环基， 任选取代的芳基，单环或二环杂芳基，其彼此独立地被一个或多个选自 (d-C5)-烷對其被1-3个羟基或1-3个COOR"基团任选 取代)、(d-Cs)-烷氧基、羟基、卤素原子或1-2个(CrC3》 外亚垸基的基团任选取代，且任选含有l-4个氮原子和 /或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基， 其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且 可以在一个或多个位置任选被氢化， R6是(d-C5)-垸基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-烷基、(CrC7)-环垸基、(C3-C7)-环垸基(Q-Cs)垸基、(C3-C7)-环垸基 (C2-Cs)烯基、杂环基、杂环基(C广C8)垸基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(Q-Cs)垸基、芳基(C2-Cs)烯基、芳基 (C2-Cs)炔基；被一个或多个酮基、(d-C5)-垸基、(CrC5)-烷氧基、卤素原子或(CpC3)-外亚烷基任选取代且含有一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或二 环杂芳基，杂芳基(CVC8)烷基或杂芳基(C2-Cs)烯基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化， W是卤素原子或可以被OR10、 SRie、 N(R^R")或1-3个卤素原子任选取代的(Crd。)-垸基， RS和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、可以被OR1、 SR"或N(RWR")取代的(C广C5)烷基、氰基或与环系统的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是被羟基、卣素或氰基任选取代的(CrC5)-亚烷基，或者 W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(d-Cs)-烷基、1-2个(CrCs)-烷氧基或l-4个卤素原子任选取代。
2.通式CO的立体异构体， 其中R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(Ci-Cio)國院基、(C广Co)-'院氧基、(Ci-Cw)-'院硫基、(d-C5)-全氟垸基、氰基或硝基，或者 R1和R2 —起是选自基团-0-(CH2)n-0 、 -0-(CH2)n-CH2-、-0-CH-CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n-l或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，或NR"R11 ，其中R1G和R11可以彼此独立地是氢、CrC5-烷基或(CO)-Q-C5-烷基， RS和W彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(Ci-Cio)-院基、(C广Cio)-'院氧基、(C广C]o)-'院硫基、(C广C5)-全氟烷基或氰基，R5是CrCur垸基、被一个或多个选自l-3个羟基、卤素原子或 1-3个(d-C5)-垸氧基的基团取代的d-d(T烷基、任选取 代的苯基、被1-2个酮基、1-2个(CrCs)-垸基、1-2个 (C广C5)-垸氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个 (d-C3)-外亚烷基任选取代且含有l-4氮原子和/或1-2个 氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环 杂芳基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的 胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，R6是(CrC5)-烷基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-垸基、芳基、 芳基(CVQ)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(Q-C7)环烷基、(C3-C7)环垸基(CVC8)垸基或(C3-C7)环垸基(C2-C8)烯基，R"是卤素原子、可以被OR1、 SR1()、 N(R"R")或1-3个卣素原子任选取代的(Q-C,o)-垸基， RS和W彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR1、 SR"或 NR"RU取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子 一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(CrCs)-亚烷基，或者 W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂 环化合物，其被l-2个酮基、l-2个(C,-C5)-垸基、l-2个(d-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
3.通式(I)的立体异构体，<formula>formula see original document page 5</formula>R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(Q-Cs)-烷基、(CrCs)-烷氧基或氰基，或者 R1和R2 —起是选自基团-0-(CH2)n-0- 、 -0-(CH2)n-CH2-、-0-CH《H-和-(CH2)n+2-的基团，其中n-l或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接， R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C广C5)-烷基或(d-C5)-烷氧基，RS是d-Cnr垸基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的 基团取代的Q-do-烷基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲 哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并 噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异 喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异n引哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自l-2个酮基、1-2 个(d-Cs)-烷基、l-2个(d-Cs)-垸氧基、l-3个羟基、1-3个 卤素原子或1-2个(d-C3)-外亚烷基的基团任选取代， 其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可 以在一个或多个位置任选被氢化，RS是(d-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(d-C5)-烷基，W是卤素原子、应该被or1、 sr1q、 N(rWR")或1-3个卤素原子取代的甲基或乙基， RS和RS彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被or^、 sr"或 N(r,2取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子 一起是(Q-C6)-环垸基环，或一起是(d-Cs)-亚烷基，或者 W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环或杂环化合 物，其被l-2个酮基、1-2个(d-Cs)-烷基、l-2个(Q-C5)-烷氧 基或l-4个卤素原子任选取代。
4.通式(I)的立体异构体，W和R"皮此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C-Cs)-烷基、 (C广Cs)-烷氧基，或一起是选自基团-0-(CH2)n-O 、 -0-(CH2)n-CH2-、 -OCHK:H-和-(CH2)n+2-的基团，其中n-l 或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C,-C5)-垸基或(CrC5)-烷氧基，R"是氢原子，Rs是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢 异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、色烯 基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉 基、喹诺酮基、异喹诺酮基、n引唑基、苯并噻唑基、喹唑 啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二 氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被 一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(CrCs)-烷基、1-2个 (C广C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子和1-2个((>(:3)-外亚烷基的基团任选取代，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化， Re是完全氟化的(CrCs)-烷基， W是甲基或乙基，RS和W彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或 亚乙基，或者W和RS—起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物。
5. 前述权利要求之任一项的立体异构体用于制备药物的应用。
6. 权利要求1-4的立体异构体用于制备用于治疗炎性疾病的药 物的应用。
7. —种药物制剂，其包含至少一种权利要求1-4的立体异构体 或其混合物以及药学相容的载体。
8. 根据权利要求1-4之任一项的通式I的立体异构体，其为与生 理学相容的阴离子的盐的形式。
9. 通式I的立体异构体的制备方法，其中若非另外提及，各基 团具有权利要求1中定义的含意，所述方法的特征为a)通过在任选手性的路易斯酸存在下与a-酮酸R6(CO)COOR1Q 进行任选对映选择性的En反应，将通式(II)的立体异构体转化为通式 (III)的化合物，(II)<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1、 R2、 R3、 R4、 W和RS具有权利要求1中提及的含意，(III)<formula>formula see original document page 8</formula>通过还原以及与其中RS具有权利要求1中给出的含意的式 R5-NH2的胺反应而制备通式(IV)的化合物，(IV)<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1、 R2、 R3、 R4、 RS和W具有权利要求1中给出的含意， R8a相应于R8和R9作为亚烷基的一般含意，然后在没有其它试剂下或通过在-70'C至8(TC的温度下加入有机或无机酸或路易斯酸而将它们环化为通式(I)的化合物， 或者 b)通过基团R9=H的氢化、通过具有W和R9= CH2-CH2的一般含意的基团R9的环丙烷化的方法或通过基团R、卤素的氢卤化，弓l入根 据方法a)制备的通式(III)的化合物，从而制备通式(V)的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>(v)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8和R"具有权利要求1中给出 的含意，通过还原以及与其中RS具有权利要求1中给出的含意的式 R5-NH2的胺反应而制备通式(VI)的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>(vi)在没有其它试剂下或通过在-70'C至80°C的温度下加入有机或无 机酸或路易斯酸而将它们环化为通式I的化合物。
10.根据权利要求9的通式I的立体异构体的制备方法阶段，其 中任选地加入无机或有机酸或路易斯酸将通式VI的立体异构体环 化，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 118和119具有权利要求1中定义的含意。
11.根据权利要求9的通式VI的化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 118和119具有权利要求1中 定义的含意。
12.根据权利要求9的通式(I)的化合物的制备方法阶段，其中将 通式(V)的立体异构体还原并与式R5-NH2的相应胺反应，形成通式(VI) 的亚胺，<formula>formula see original document page 10</formula>(V)。
13.根据权利要求9的式V的化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 Rg和R"相应于权利要求l中定义的含意，
全文摘要
本发明涉及通式(I)的四氢萘衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的应用。
文档编号C07D239/74GK101146779SQ200680009088
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年3月22日
发明者A·门格尔, B·布赫曼, H·舍克, H·雷温克尔, K·克鲁利凯维奇, M·贝格尔, N·施米斯, S·保勒 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司