专利名称：2-氮杂双环-[3.3.0]辛烷-3-羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备通式(I)的化合物的方法。
OR1
(I)
背景技术：
这类化合物是一类非常有价值的用于制备生物活性试剂的中间 体。例如，2-氮杂双环-[3.3.0]-辛垸-3-羧酸可用于制备ACE抑制剂 Ramipril (N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基-丙基)-(S)-丙氨酰基 -(S)-cis， endo-2-氮杂双环-[3. 3. O]-辛烷-3-S-甲酸)(A. Kleemann: J. Engel， Pharmaceutical Substances, 4th Edition, page 1785， Thieme Verlag Stuttgart, 2001)。
已经公开了很多制备外消旋2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛烷-3-羧酸 的方法，例如
阳极氧化N-酰基环戊垸吡咯，随后进行氰化和水解(DE 3151690)。
以双环-[3. 3. 0]-壬垸-2-酮为起始反应物通过贝克曼重排、卣化 以及法沃斯基重排(DE 3151690)。
以环戊烯为起始反应物经由有机汞化合物(DE 3300316， R.
Henning， H. Urbach， Tetrahdron Letters, 24, 5343-6 (1983))。 以溴代环戊烯和丝氨酸为起始反应物，使用Bu3SnH分子内环化 中间体碘丙氨酸(DE 297620， H. Urbach， R. Henning， Heteterocycles 28， 957-65 (1989))。
通过氢化四氢环戊垸吡咯-2-羧酸(W086/00896， US4， 587， 258)。 通过1，3-两极环加成甲亚胺(L.M. Harwood， L. C, Kitchen, Tetrahedron Lett. ， 34， 6603 (1993))。
可會b的优选方法((A. Kleemann， J. Engel， Pharmaceutical Substances, 4th edition, page 1785， Thieme Verlag Stuttgart, 2001): EP 79022; V. Teetz， R. Geiger， H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25, 4479-82 (1984))包括首先以丝氨酸为起始反应物， 经过3步反应制备得到2-乙酰氨基-3-氯丙酸甲酯(DE 19941062)。 将所得化合物与吡咯烷基环戊烯反应得到环戊酮基乙酰氨基丙酸甲 酯。在强酸的作用下，伴随着酰胺基和酯基的断裂，上步所得化合物 环化从而获得双环亚氨酯。随后催化氢化得到外消旋2-氮杂双环 -[3. 3. O]-辛烷-3-羧酸。反应过程如方案1所示
方案l:
该方法主要形成cis-endo构象的2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸，S卩，得到的主要是RRR-和SSS-化合物的混合物。为了拆分 外消旋体，将羧酸转化为酯，优选苄基酯，然后通过与手性酸成盐将
其拆分成非对映异构纯的双环。0，0-二酰酒石酸(DE 3345355)、旋光 活性的N-酰基-氨基酸(EP 115345)以及苦杏仁酸(J. Martens, S. L tibben, Journal f. prakt . Chemie, 332， 1111 - 1117 (1990))
都可作为手性酸。
为了能够选择性地去除最终活性剂Ramipril中的酯基，使用节
基酯进行偶合并且因此这对于外消旋体的拆分也是优选的。
在优选的方法中(KleemannEngel， V. Teetz， R. Geiger， H. Gaul Tetrahdron Letters, 25， 4479-82 (1984))，使用N-节氧羰基-L-苯丙氨酸(Z-L-Phe-OH)进行苄基酯外消旋体的拆分。使SSS-苄基酯 与N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-(S)-丙氨酸(NEPA)偶合，随后通 过氢化除去苄基酯，最终得到Ramipril(方案2)。
方案2:<formula>formula see original document page 7</formula>
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用的制备通式(I)中间体的改进方 法。特别地，重要的是，该方法能够方便地实现工业规模生产，并且 从经济以及生态学角度看，其是优越于现有技术的方法。
根据权利要求实现了该目的。权利要求1至4针对一种优选的制
备通式(I)的化合物的方法。权利要求4保护通式(II)的新型中间体 化合物。权利要求5至7包含一种根据本发明的制备通式(II)的化合 物的方法。
在制备通式(I)的化合物或其盐的方法中，
其中，
R'是H、 (C,-C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、 (C3-C8)-环烷基、(d-C8)-浣基-(C3-C8)-环烷基、 (c3-c8)-环垸基-(d-C8)-烷基，
由于在催化剂的存在下氢化一种通式(II)的化合物，<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，
R'如上所定义，和 R2是可氢解基团，
可以非常方便地获得目标，并获得满意效果。由于通式(II)的化 合物中的R2基团为可氢解基团，本领域技术人员能够以惊人的简单方 法一步得到通式(I)的化合物，其可以立即进行随后的常规外消旋体 拆分而不必进行进一步的复分解步骤或酯化。所以，在现有技术背景 下，以如此简便的一个反应步骤实现三个化学步骤(N-保护基团的离 去、环化以及氢化)是不可预见的。
在上述基团的变化范围内，本领域技术人员可以视成本/效益比
来自由地选择特别有利的基团。当R'基团优选使用H或者(d-Cs)-垸 基时，R2可以任选地为环-取代的苄基。优选的R'基团为例如甲基或 者乙基。W可以优选节基。
对于根据本发明的方法，本领域技术人员可以使用多种适当的有 机溶剂。有利的有机溶剂是那些能够充分溶解所用产品且对反应呈惰 性的有机溶齐U。因此，优选的有机溶剂选自醇如甲醇、乙醇、异丙醇， 醚如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙垸、THF，芳香烃类如 甲苯、二甲苯，羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯，仲酰 胺如DMF、丽P。非常特别的优选使用与基团R'相对应的醇。因此极 其优选使用乙醇或者甲醇作为溶剂。
可以采用与专业知识相类似的方式来实施目标方法。作为催化 齐廿，优选使用那些能够分别引起C=C和C=N双键的氢化以及上述基团 的氢化裂解的催化剂。合适的催化剂为非均相和均相催化剂，特别是 选自钯、铂、铑、镍、钴的催化剂或者在Houben-Weyl， Methoden der Organischen Chemie [ Methods of Organic Chemistry]， Volume 4/lc， pages 14-480， Thieme Verlag Stuttgart, 1974.中提至U的用 于这种目的的催化剂。
有利地，在0-100°C，优选10-80°C，特别优选20-30'C温度条 件下进行氢化。
可以在反应期间根据本领域技术人员认为适当的值来调整氢气 压力。该压力优选为1-50 bar,优选1-30 bar,更优选1-20 bar。
可以按照惯例使用元素氢来进行本发明的氢化。然而，原则上， 还可以按照本领域技术人员所知的方式(Houben-Weyl， Methoden der 0rganischen Chemie， Volume 4/lc， pages 67-76， Thieme Verlag Stuttgart, 1974)，以转移氢化的形式来进行。
本发明的主题同样在于通式(n)的化合物或者，如果Rm，通式
(II)的化合物的盐
(II)
RO
其中
R'是H、 (d-G)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(d-C8)-烷基-(C6-Cl8)-芳基、 (C3-Cs)-环烷基、(Cl-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、
(C3-C8)-环烷基-(d-c8)-烷基，禾口
R2是可氢解基团。这里所述的这些化合物是用于制备通式(I)的 化合物的优越的中间体。上述关于R'和R2基团的优选方案类似地适
用于此。
在最后的具体实施方案中，本发明涉及通式(n)的化合物的制
备。用本发明的方法可以优越地制备这些化合物，包括使通式(in)
的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>(III)
其中
R'和R2如上文所定义， 与通式(IV)的烯胺反应
<formula>formula see original document page 11</formula>R
其中
R3和R4可以相互独立地为(C「C8)-垸基、(C「C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(CfC8)-烷基-(C6-CI8)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(d-C8)-烷基
-(c3-c8)-环烷基、(c「c8)-环烷基-(c「c8)-烷基或者r， r4—起形成
任选包含杂原子的(C2-Cs)亚烷基桥。上面刚刚提到的R'和R2基团的 优选方案同样适用于此。W和R4基团优选方案为W和R4基团和氮原 子一起形成5-或6-元杂环的方案。特别优选W和R4基团和氮原子一 起形成吡咯垸、哌啶或者吗啉基团的通式(IV)的化合物。
有利地，这里提到的本发明的方法在有机溶剂中进行。优选合适 的溶剂为醚，例如二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、THF， 芳香烃，例如甲苯、二甲苯，羧酸酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸 正丁酯，仲酰胺，例如DMF、腿P，氯代烃如氯仿、二氯甲烷。这里 特别优选卤代有机溶剂。极其优选使用氯仿或者二氯甲烷。
通式(IV)的化合物和通式(III)的化合物的反应优选在0-10(TC 之间的温度，优选10-50'C，特别优选在15-3(TC之间进行。
根据本发明，通式(I)的化合物的制备过程如下所述。类似于N-酰基衍生物(M. Bergmann, K. Grafe， Hoppe-Seylers Zeitschrift Physiologische Chem. 187， 187 (1930))，式(III)的尿烷可以由简 单易得的式(V)的化合物
<formula>formula see original document page 11</formula> (V)
和同样简单易得的式(VI)的尿烷来制备。<formula>formula see original document page 12</formula>对于R'和R2基团，上述定义同样适用。这里优选使用丙酮酸乙 酯和苄基-尿垸。该反应优选的通过这样一种方式来进行，在该反应 中优选通过共沸蒸馏来除去反应产生的水。特别合适的溶剂是甲苯。 然而，本领域技术人员熟知用于该情况的更多适当溶剂。在不需要进一步地提纯的情况下，可以获得具有足以用于随后反 应所需纯度的式(III)的化合物。为了避免式(III)的丙烯酸衍生物不 期望的聚合，可以加入自由基清除剂，优选为氢醌。可以如迈克尔反应所描述的那样，随后将通式(ni)的化合物加入到通式(ii)的化合物中以生成通式(IV)的化合物。在随后的氢化中，脱去N-保护基团并且环化化合物最终得到(I)。与EP 79022中描述的方法相反，该反应不需要加入强酸。在本 发明方法中通过催化氢化就地进行N-保护基团的脱去。由此得到式 (II)中间体，其游离态(其中R2是H)非常不稳定，会自发地发生环化。 不必如同现有技术(EP 79022)所要求的那样使用强酸。本发明方法另外的优点在于，由于酯基被保留，式(I)的化合物 (其中R'不是H)不必直接用旋光活性酸(比如，例如N-苄氧羰基-L-苯基-丙氨酸)进行外消旋体的拆分。如EP 79022中所描写的新的酯 化是不必要的。此外，如果进行氢化而不加入酸，将获得式(I)的酯 作为游离碱，并且其可以直接地与旋光活性酸反应而不需要进一步提 纯。可以按照已知的方式，将由此获得的根据本发明制备的2-氮杂 双环-[3. 3. 0]-辛垸-3-羧酸的非对映异构的纯的盐拆分为它们的异 构体。通过酸性水解可以将由此获得的对映体富集的2-氮杂双环 -[3.3.0]-辛烷-3-羧酸酯转变为相应的游离酸。优选进行释放，以使 得(S)-cis-endo-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛垸-3-羧酸酯溶于酸性pH水中，以及用有机溶剂提取所获得的旋光活性辅助酸并且再循环。然 后可以通过加热该酸性水溶液来水解该酯。通过蒸发反应溶液，可以优选地将2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸以内盐的形式析出，但 是优选以盐酸盐形式析出。可以根据已知的方法(参见上面)使 (S)-cis-endo-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛垸-3-羧酸与N-(1-(S)-乙氧 羰基-3-苯丙基)-(S)-丙氨酸(NEPA)反应生成Ramipri 1 。因此，目标方法有助于相当大地简化工业规模的生物活性试剂 RamipriW的合成。依照现有技术背景，不能自然而然地预期到这种 简化，相反，在反应期间形成的中间体是非常活泼的中间体化合物， 其能够参与许多副反应，例如聚合反应。因此，令人惊讶的事实是， 尽管有此风险，但是所述的三个化学反应步骤成为一个过程步骤是可 能的。(d-C8)-烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或者辛基以及所有它们的成 键异构体。(d-C》-垸氧基相当于经由氧原子连接至分子的(d-C8)-烷基。(C2-C8)-烷氧基垸基是指其中垸基链被至少一个氧官能团间断的 基团，这不适用于二个氧原子相互连接的情况。碳原子数是指包含于 该基团中的碳原子总数。(C3-C5)-亚烷基桥是具有三至五个C原子的碳链，该链经被认为 由二个不同的C原子连接至分子。前面段落中描述的基团可以被卤素和/或包含N、 0、 P、 S 、 Si 原子的基团单-取代或者多取代。特别是上述类型的烷基，在它们的 链中包含一个或多个上述杂原子或者经由这些杂原子中的一个连接 至分子。(C3-C8)-环烷基理解为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。这些基团可以被一个或多个卤素和/或包含N、 0、 P、 S、 Si原
子的基团取代和/或在环中包含N、 0、 P、 S原子，例如，l-、 2-、 3-、 4-哌啶基、l-、 2-、 3-吡咯烷基、2-、 3-四氢呋喃基、2-、 3-、 4-吗啉基。(C3-C8)-环垸基-(d-C8)-烷基是一种如上所述的环垸基，其经由 如上所述的垸基连接至分子。本发明上下文中的(C,-C8)-酰氧基是一种具有最多8个C原子的 如上定义的垸基，其经由C00-官能团连接至分子。本发明上下文中的(C,-Cs)-酰基是指具有最多8个C原子的如上 定义的烷基，其经由C0-官能团连接至分子。(C6-C,8)-芳基可理解为具有6至18个C原子的芳族基团。特别 地，包括苯基、萘基、蒽基、菲基、或联苯基或者前述的基团稠合至 相关分子所形成的体系例如茚基体系，上述基团或体系可以任选地被 卤素、(d-Cs)-烷基、(d-C8)-烷氧基、NH2、NH(d-C8)-烷基、N((d-C8)-烷基)2、 0H、 CF3、 NH(d-Cs)-酰基、N((d-")-酰基)2、 (C「C8)-酰基、(d-c》-酰氧基取代。(c7-c19)-芳烷基是经由(d-C8)-烷基连接至分子的(C6-C18)-芳基。 本发明上下文中的(C3-C18)杂芳基是指含有3至18个C原子的五 -、六-或七-元芳环体系，其在环中包含例如氮、氧或硫的杂原子。 这样的杂原子尤其是指例如1-、 2-、 3-呋喃基、l-、 2-、 3-吡咯基、 1-、 2-、 3-噻吩基、2-、 3-、 4-吡啶基、2-、 3-、 4_、 5-、 6-、 7-吲哚基、3-、 4-、 5-吡唑基、2-、 4-、 5-咪唑基、吖啶基、喹啉基、 菲啶基、2-、 4-、 5-、 6-嘧啶基的基团。这些基团可以被与上述芳基 的相同基团取代。(C4-C19)-杂芳垸基可理解为相应于(C「U)-芳烷基的杂-芳香体系。适当的卤素(Hal)为氟、氯、溴和碘。N-保护基团可理解为一般是在氨基酸化学作用中为了保护氮原
子而通常引入的保护基团。可以特别提到的基团是甲酰基、乙酰基、Moc、 Eoc、邻苯二甲酰基、Boc、 Alloc、 Z、 Fmoc等。可氢解基团优选地为选自任选环被取代的苄基的N-保护基团。 适当的环上的取代基优选地为4 -取代的卤素、硝基、烷基或烷氧基 衍生物(Houben-Weyl， Methoden der 0rganischen Chemie， Volume 15/1， page 69， Thieme Verlag Stuttgart, 1974)。本发明上下文中的术语对映体富集或对映体过量理解为一种对 映异构体在含有它的旋光对映异构体的混合物中所占的比例为〉50% 并且〈100%。采用如下方法计算ee值([对映体1]-[对映体2]) / ([对映体1 ] + [对映体2]) =ee值本文中出现的化合物的命名包括所有可能的非对映异构体，其还 可用来命名各个非对映异构体的两个旋光对映异构体。在本说明书中提到的参考文献被认为包括在公开的内容中。
具体实施方式
实施例N-苄氧基羰基-2-氨基丙烯酸乙酯在2.5 L甲苯中加入288 g丙酮酸乙酯、250 g氨基甲酸苄酯、 2.5 g p-甲苯磺酸和1 g氢醌，在脱水器中回流反应9 h。然后使用 硅胶过滤反应液，并用500 ml甲苯溶液冲洗。用1 g氢醌处理所得 滤液，然后使用旋转蒸发器最大程度地浓縮滤液。得到376g油状的 N-节氧基羰基-2-氨基丙烯酸乙酯，HPLC测得其纯度约为90%。1H-丽R (DMS0-D6) : 1. 23 (t， 3H), 4. 18 (q， 2H) ，5.11 (s， 2H) ， 5. 61 (s, 1H)，5. 78 (s，lH)，7.37 (m，5H),8. 86 (s， 1H)。2-N-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代环戊垸基)-丙酸乙酯在CH2C12中溶解366 g N-苄氧基羰基-2-氨基丙烯酸乙酯(浓度大 约为90%)和191 g环戊烯基吡咯烷(cyclopentenopyrrolidine)， 所得溶液室温搅拌16 h。接着用350 mL乙酸和1L水处理所得反应 液，剧烈搅拌15 min。相分离后，有机相再用180 mL乙酸和1 L水 的混合物萃取，接着用500 mL水洗涤。使用硅胶过滤溶液，然后真 空条件下完全蒸发溶剂。最终得到463g油状的2-N-苄氧基羰基氨基 -3- (2-氧代环戊烷基)-丙酸乙酯。'H—丽R (DMS0-D6) : 1. 17 (m， 3H) ， 1. 51 (m， 2H) ， 1. 69 (m， 1H), 1. 90 (m， lH)，2.09(m，5H)，4.09(m，2H),4.24(m，lH， 主要旋转异构 体)，5. 05 (s, 2H,主要旋转异构体)，7. 34 (m， 5H) ， 7. 75 (d, IH，主要旋转 异构体)。cis-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛烷-3-羧酸乙酯在1000 mL乙醇中溶解200 g 2-N-苄氧基羰基氨基-3-(2-氧代 环戊基)丙酸乙酯，加入5 g催化剂(5%Pd在活性C上)，接着在5 bar 条件下氢化。反应4h， HPLC不再检测到反应原料。过滤催化剂，最 大程度浓缩滤液。得到103g淡黄色油状cis-2-氮杂双环-[3.3.0]-辛垸-3-羧酸乙酯， 其无需进行提纯即可进行进一步反应。根据'H-丽R 光谱，cis-endo异构体占78mol%。'H-丽R(DMS0-D6主要异构体)1. 18 (t， 3H) ， 1. 30 (m， 1H) ，1.51 (m, 6H) ， 2. 19 (m， 1H) ， 2. 48 (m， 1H)， 3. 50 (dd， 1H) ， 3. 53 (m, 1H) ， 4. 07 (dq， 2H)。(s)-cis-endo-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛垸-3-羧酸乙酯Z-L-苯丙氨 酸盐苯丙氨酸的200 mL乙酸乙酯的热的溶 液中加入100 g实施例3中制备的cis-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛垸-3-羧酸乙酯。在清液中加入l LMTBE。加入晶种后，室温搅拌4h，该 悬浊液变粘稠。过滤，所得产物用100mLMTBE洗涤两次，50。C真空干燥，得到 66.4 g (s)-cis-endo-2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸乙酯Z-L-苯丙氨酸盐。'H-丽R (DMS0-D6) : 1. 18 (t， 3H)， 1. 33 (m， 1H), 1. 37 (m, 1H)， 1. 54 (m， 5H) ， 2. 21 (m， 1H), 2. 94 (ddd， 2H) ， 3. 57 (m， 2H) ， 4. 08 (dq，2H),4.15 (m，lH)，4. 97 (s，2H)，7.27 (m，5H)，7. 46 (d, 1H)。(s)-cis-endo-2-氮杂双环-[3. 3. 0]-辛烷_3-羧酸盐酸盐在20 mL水禾口 40 mL MTBE中加入3. 0 g (s) -cis-endo-2-氮杂 双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸乙酯Z-L-苯丙氨酸盐。所得悬浊液中加 入l mL 37%浓度的盐酸后，搅拌混合物，直到反应液变澄清为止。 分离水相，用40 mL MTBE再次萃取。真空条件下粗略汽提有机相， 再用14 mL 37%浓度的盐酸处理所得溶液，然后在100-105。C加热 14 h。所得混合物真空蒸发，剩余物用10 mL乙酸后处理并再次进行 蒸发操作。所得剩余物溶解到IO mL乙酸中，然后加入MTBE进行结 晶操作。得到0.95 g (s)-cis-endo-2-氮杂双环-[3.3.0]-辛垸-3-羧酸盐酸盐。'H-丽R (DMS0-D6): 1. 45 (m， 1H) ， 1. 60 (m， 3H) ， 1. 74 (m， 2H) ， 1. 99 (m， 1H) ， 2. 45 (m, 1H) ， 2. 80 (m， 1H) ， 3. 98 (m, 1H) ， 4. 21 (dd， 1H) ， 8. 70 (s， broad， 1H) ， 10. 60 (s， broad， 1H) ， 13. 80 (s， broad， 1H)。
权利要求
1.制备通式(I)的化合物或其盐的方法，<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中，R'是H、 (d-C》-垸基、(C6-Cj-芳基、(C厂C,9)-芳烷基、(C「C8)-烷基-(U-Ci8)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(Ci-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基-(c3-c8)-环烷基-(d-c8)-烷基，特征在于在催化剂的存在下氢化通式(n)的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula>(II)RO其中，R'如上所定义，和 R2是可氢解基团。
2. 根据权利要求1的方法，特征在于 R'为H或者(d-Cs)-垸基， R2为任选环被取代的苄基。
3. 根据权利要求1和/或2的方法，特征在于所述氢化在作为溶 剂的醇中进行。
4. 通式(II)的化合物或者，若R'二H,通式(II)的化合物的盐<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R'是H、 (d-Cs)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C厂C,9)-芳烷基、(C「C8)-烷基-(C6-Cw)-芳基、(C3-C8)-环烷基、(Ci-c8)-烷基_ (c3-c8)-环焼基、 (c3-c8)-环烷基-(d-c8)-烷基和R2是可氢解基团。
5.权利要求4所述化合物的制备方法，特征在于使通式(ni)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(III)其中R'和R2如权利要求4中所定义， 与通式(IV)的烯胺反应<formula>formula see original document page 3</formula>(IV)其中W和R4相互独立地为(C广C8)-烷基、(C6-C18)-芳基、(C厂d》-芳 烷基、(C「Cs)-烷基-(C6-Ci8)-芳基、(C3-Cs)-环烷基、(C「C8)-烷基-(c3-c8)-环垸基、(c3-c8)-环烷基-(d-C8)-垸基或者R3和r4—起形成 (C2-C5)亚垸基桥。
6. 根据权利要求5的方法，特征在于所述反应在卤代有机溶剂中 进行。
7. 根据权利要求5和/或6的方法，特征在于所述反应在20-100 。C下进行。
全文摘要
本发明涉及一种通过氢化环化式(II)中间体制备通式(I)的化合物的方法。
文档编号C07D209/42GK101146771SQ200680008957
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月2日 优先权日2005年3月19日
发明者G·克瑙普, M·拉蒂诺维奇 申请人:德古萨有限责任公司