用作雌激素受体调节剂的新的杂环苯并[c]色烯衍生物的制作方法

专利名称：：用作雌激素受体调节剂的新的杂环苯并[c]色烯衍生物的制作方法用作雌激素受体调节剂的新的杂环苯并[c]色埽衍生物相关申请的交互参考本申请要求2005年1月21日提交的美国临时申请号60/646,007的权益，其通过引用全文结合于本文。发明领域本发明涉及新的杂环苯并[c]色烯衍生物、含它们的药用组合物和它们在治疗或预防由雌激素受体介导的疾患和疾病中的应用，所述疾患和疾病为例如热潮红、阴道干燥、骨质减少症(osteopenia)、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑病、心血管病、脑血管病、激素敏感的癌症和增生(包括女性乳腺、子宫内膜和子宫颈组织中以及男性前列腺)、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎；和作为避孕药或者单独术语或者与孕激素或孕激素拮抗剂联合使用。本发明化合物为选择性雌激素受体调节剂。发明背景雌激素是一组对于女性生殖过程和子宫、乳腺发育和其它与青春期有关的身体变化的重要激素。雌激素对女性全身的多种组织有作用，这些组织不但涉及生殖过程的组织，_清如子宫、乳腺和外生殖器，还有中枢神经系统、骨、肝、皮肤和尿道中的组织。卵巢产生女性身体中大部分的雌激素。内源性的雌激素，诸如17P-雌二醇和雌酮，在女性性器官、乳腺和其它性征的发育和维持中起中心作用。雌激素除了作为女性性激素的作用，它们还涉及女性和男性的许多其它组织诸如心血管系统、中枢神经系统和骨骼的生长和功能。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性，引起多种与雌激素受体互相作用的化合物，诸如避孕药和用于治疗乳腺癌的药物的开发。最近，已经加大力度集中在用于治疗和预防绝经后病症，诸如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁症和阿尔茨海默氏病的选择性雌激素受体调节剂的开发。绝经期被定义为由于卵巢卵泡功能丧失并且几乎终止雌激素产生而永久地停止月经。绝经期的中年过渡是以引起短期或长期与血管收缩、泌尿生殖器的、心血管系统、骨骼系统和中枢神经系统有关的症状的雌激素减少为特征的，所述症状为例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、心血管病风险增加、骨质疏松症、包括认知障碍和阿尔茨海默氏病(AD)风险增加的认知和心理损伤。总体女性的百分之七十五经历某种与绝经期开始有关的血管舒缩症状事件的发生诸如身体发汗和热潮红。这些主诉可开始于绝经期前的几年并且一些女人可持续10多年或者相当频繁，或者没有明确的、激怒原因的立即发作。与绝经期起病有关的涉及阴道的泌尿生殖器症状，包括伴有萎缩和狭窄的干燥感、灼热感、瘙痒、性交中疼痛、浅表出血和分泌物。涉及泌尿道的症状包括排尿时灼热感、尿频尿急、泌尿道频繁感染和尿失禁。据报道，这些症状在最多达50%的所有近绝经期女性中发生并且在绝经期后的几年更频繁发生。如果任其不治疗，问题可变得永久存在。心脏病发作和中风为老年妇女中的主要病因和死因。绝经期后这些疾病的女性发病率增长迅速。罹患早期绝经期的妇女比同龄的有月经的妇女有更大的冠心病发病风险。血清雌激素的存在对于血脂有正效应。该激素促进血管舒张并且加强新血管的形成。因此绝经后妇女中血清雌激素水平降低导致不良的心血管作用。另外，理论上血液凝结能力的差异可解释绝经期前和后心脏病发生上的明显差异。骨骼处于小心调节的骨骼细胞相互作用中的骨退化和骨重建持续过程中。这些细胞直接受雌激素影响。雌激素缺乏导致骨结构丢失和骨强度降低。绝经期紧随后几年间骨质的迅速减少，导致绝经后骨质疏松症和骨折风险增加。雌激素缺乏还是中枢神经系统退^f亍性病变的原因之一并且可引起阿尔茨海默氏病和认知下降。近期的证据提示认知与雌激素、绝经期相关。更特别地，已经报告在妇女中的雌激素替代疗法和应用雌激素可预防AD的发展并且改善认知功能。激素替代疗法(HRT)—更具体地说雌激素^^代疗法(ERT)—通常为处方药用以处理与绝经期有关的医疗问题，并且用预防性和治疗性的方式还帮助防止骨质疏松症和原发性心血管并发症(诸如冠状动脉疾病)。这样，HRT被认为是延长绝经后妇女平均寿命和提供更佳生活质量的医学疗法。ERT有效缓解更年期症状和泌尿生殖器症状，并且在预防和治疗绝经后女性的心脏疾病中显示显著的效益。临床报告已经显示，与未接受ERT的类似人群比较，ERT降低接受ERT的人群心脏病突发率和死亡率。绝经期后尽快开始的ERT还可帮助维持骨质多年。对照研究已经显示，用ERT治疗甚至在年龄最大至75岁的妇女在中具有阳性作用。然而，有许多与ERT有关的不想要的作用降低病人的依从性。静脉血栓栓塞、胆嚢疾病、月经中断后再继续、乳房痛和发生子宫癌和/或乳腺癌风险可能增加为与ERT有关的风险。最多至30%的接受ERT处方的女人不履行处方，且中断率38%-70%，安全考虑和不良效应(肺胀和崩漏(break-throughbleeding))为中断的最重要的原因。已经设计和开发一类已知为选择性雌激素受体调节剂或SERMs的新的药物作为HRT的替代药物。雷洛昔芬(Raloxifene)，一种非甾体苯并p塞吩SERM,以商品名Evista⑧在美国和欧洲上市，用于预防和治疗骨质疏松症。雷洛昔芬已经显示减少骨质流失和预防骨折，而没有不良的刺激子宫内膜和乳腺组织，虽然雷洛昔芬对于防止骨质流失的效力比ERT稍;[效差一些。雷洛昔芬是独特并且与ERT显著不同，其不刺激子宫内膜，并且具有预防乳腺癌的潜力。还证明雷洛昔芬为对抗心血管风险因子的有利的雌激素，更具体地说，这是通过快速和持续地降低用雷洛昔芬治疗的病人的总的和低密度脂蛋白胆固醇水平来实现的。另外，雷洛昔芬已经显示降低同型半胱氨酸(一种独立的动脉硬化和血栓性疾病的风险因子)的血浆浓度。然而，雷洛昔芬已经报告加重与绝经期有关的症状诸如热潮红和阴道干燥，并且不改善老年病人的认知功能。据报告服用雷洛昔芬的病人比或者使用安慰剂或者使用ERT的病人热潮红发生率高，并且比使用安慰剂者更易小腿抽筋，尽管使用ERT的女人阴道流血和乳房不适发生率较使用雷洛昔芬或安慰剂者更高。至今，不论是雷洛昔芬或是现在任何其它可用的SERM化合物均未显示具有提供现在可用的ERT的所有利益的能力，诸如控制绝经后综合征和预防AD,而不引起不良的副作用诸如增加子宫内膜癌和乳腺癌和流血的风险。这样，存在这样的化合物的需求，所述化合物为选择性雌激素受体调节剂，并且提供ERT的所有好处，同时还处理与绝经期相关的全身性雌激素减少有关的血管舒缩、泌尿生殖器和i^知障碍或病症。发明简述本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中"代表单键或双键，X选自O和S;^^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构；W选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基被一个或多个独立选自囟素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NRdRe、-NR°Re、NRd-S02-Rf、-(烷基)04國C(O)NR、e、(烷基)。4画NRD-C(0)-RF、-(烷基)()_4漏((^)。-1-(烷基)0_4陽NRDRE、-(烷基)。(幼。—广(烷基)m-C(O)-ORF、-(烷基)。((Q)cm-(烷基)cm隱C(0)-NRDRE或-(烷基)。4-C(O)-(烷基)04-C(O)-ORF的取代基任选取代；其中Re选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-S02-NR°Re、NRdRe、NRd-S02-Rf、-(烷基)m-C(O)-NRDRE、-(烷基)。(服1)-。(0)-111;、-(烷基)(m-(Q)(m-(烷基)。(NRDRE、-^l)。((Q)w-^l)。(C(0)-ORF、-(烷基KQ)cM画(烷基)04-C(O)-NRDRE或-(烷基)04-C(O)-(烷基)。-4-C(O)-OR17的取代基任选取代；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH-CH-;其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者，RD和RE与它们结合的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中杂芳基或杂环烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；W选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NRdRe、-NRdRe、NRd-S02-Rf、-(烷基)m-C(0)NR01^、(烷基)o(NRD-C(0)-RF、國(烷基)m画(Q)。-广(烷基)0(NRDRE、-^IKQVr^^m-qO^ORF,-(烷基)m-(Q)(m-(烷基)(m誦C(0)-NRDRE或-(烷基)Q(C(0)-(烷基)q4-C(0)-ORF的取代基任选取代；或者，W和I^与它们结合的碳原子一起形成C(0);n为选自0-4的整数；每个RS独立选自卣素、羟基、Re、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(o)rg、-c(o)org、-oc(o)rg、-oc(o)org、-OC(0)N(rg)2、-N(Rg)C(0)Rg、-OSi(Rg)3-ORg、-so2n(rg)2、-o-(烷基)m-C(O)RG和-0-(烷基)w-C(0)ORG;其中每个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和l,7,7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮；其中烷基、芳基或芳烷基被一个或多个独立选自烷基、卣代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基的取代基任选取代；或者，2个RG基团与它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；其中杂环烷基被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；m为选自0-4的整凄t;每个R1虫立选自卣素、羟基、Rc、、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(0)rg、-c(o)org、-oc(o)rg、-OC(0)ORg、-OC(0)N(RG)2、-N(RG)C(0)RG、-OSi(RG)3-ORG、誦802!^(烷基)2、-O画(烷基)m-C(O)RG和-O-(烷基)m-C(O)ORG;Rs选自氢、烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基;或者，RS和RS结合形成6元环；条件是，当一为双键、X为0、^"为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构以及Rt和Rs与它们结合的碳原子一起形成C(O)时，那么n或m的至少一个为选自l-4的整数；HetI进一步的条件是，当一为单键、X为O、^"为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构、W为氢和W为烷基时，那么n或m的至少一个为选自1-4的整数；HelI进一步的条件是，当一为单键、X为0、^"为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构、W为氢、R"为烷基、n为l和m为l时，那么R3和R4不是甲氧基或乙氧基；进一步的条件是，当"^为双键、X为0、^^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构、W和W与它们结合的碳原子一起形成C(O)、n为0和m为2时，那么每个R"不是雍基或烷氧基。进一步的条件是，当一为双键、X为O、^^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构、R1和R2与它们结合的碳原子一起形成C(O)、RS基团之一和RS基团结合形成6元环结构时，那么n或m的至少一个为选自l-4的整数。本发明的示例是含药学上可接受的载体和以上描述的任何化合物的药用组合物。本发明的一个示例是，通过将以上描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明的示例是制备包含以上描述的任何化合物与药学上可接受的载体混合的药用组合物的方法。示例性的本发明是在有需要的患者中治疗由一种或多种雌激素受体介导的疾患的方法，该方法包括给予所述患者有效治疗量的以上描述的任何化合物或药用组合物。示例性的本发明是避孕的方法，所述方法包括给予有需要的对象有效治疗量的式(I)化合和孕激素或孕激素拮抗剂的协同治疗。本发明的另一个实例是本文所描述的化合物在制备用于治疗有需要的患者的以下疾病的药物中的应用(a)热潮红、(b)阴道干燥、(c)骨质减少症、(d)骨质疏松症、(e)高脂血症、(f)认知功能丧失、(g)退行性脑病、(h)心血管病、(i)脑血管病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌、(1)宫颈癌、(m)前列腺癌、(n)良性前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫纤维瘤、(q)骨关节炎；以及在制备用于(r)避孕的药物中的应用。发明详述于治疗由雌激素受体介导的疾患。更具体地说，本发明化合物用于治疗和预防由雌激素-a和雌激素-l3受体介导的疾患。更优选地，本发明化合物为组织选择性雌激素受体调节剂。本发明化合物在治疗与雌激素耗尽有关的疾患、激素敏感的癌症和增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎中是有用的，以及作为避孕药或者单独术语或者与孕激素或孕激素拮抗剂联合使用。更具体地说，本发明化合物用于治疗选自以下的病症或疾患热潮红、阴道干燥、骨质减少症、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑病、心血管病、脑血管病、癌症或乳腺组织增生、癌症或子宫内膜增生、癌症或子宫颈增生、癌症或前列腺增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤和骨关节炎；和作为避孕药。优选所述疾患选自骨质疏松症、热潮红、阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位。在式(I)化合物中，1^和112基团的相对取向并非有意固定，而是意欲将基团的两种可能取向包括在式(I)化合物的定义内。本发明的一个实施方案为其中X是O的式(I)化合物。本发明的另一个实施方案为其中X是S的式(I)化合物。啶基、氧基-嘧啶基、吡嗪基和氧基一比嗪基。更优选^^选自吡啶基或嘧啶基。甚至更优选^〃选自间-吡啶基、对-p比啶基和对-二曱氧基-嘧啶基。在本发明的实施方案中，W选自氢、低级烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2个独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、N02、CN和C02H的取代基任选取代。更优选地，W选自氬和低级烷基。甚至更优选地，Ri选自氢和曱基。在本发明的实施方案中，W选自羟基、低级烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2个独立选自卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-NRdRe、-(烷基)。4-。(0)>11101^和-(烷基)。4-(Q)。-i-(烷基)(M-NRDRE的取代基任选取代。优选地，W选自雍基、低级烷基、芳基和芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2个独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、N02、CN、C02H、Re、-0110:或-服131^的取代基任选取代；在本发明的实施方案中，选自p比咬基、氧基-p比啶基、嘧其中RG选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基；其中环烷基、环烷基-烷基、芳基或芳烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、N02、CN、C02H、RC、NR°RE、-O^^V^CCCO-NR0!^或-(烷基)。^-(Q)(M-(烷基)(M-NR化E的取代基任选取代；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH-CH-;其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者，RD和RE与它们结合的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中杂芳基或杂环烷基被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代。更优选地，W选自羟基、芳基、4-(l-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷基氧基-苯基。甚至更优选地，RS选自羟基、苯基、4-(l-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(l-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂蕈基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二曱基氨基画乙氧基)-苯基、4-(二曱基氨基)-苯基、4-千基氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正-丙氧基)-苯基。甚至更优选地，W选自苯基、4-(l-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(l-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(l-氮杂萆基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二曱基氨基)-苯基和4-(l-哌啶基-正-丙氧基)-苯基。甚至更优选地，W选自苯基、4-(l-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂草基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。甚至更优选地，W选自苯基、4-(l-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(l-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(l-氮杂萆基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二曱基氨基)-苯基。本发明的一个实施方案为其中R1和R2与它们结合的碳原子一起形成C(O)的式(I)化合物。在本发明的实施方案中，Rs选自卤素、羟基、Rc、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(0)RG、-OC(0)ORg、-OC(0)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)M-C(O)RG和-O-(烷基)M-C(0)ORG。优选地，R3选自羟基、Rc、-OC(0)Rg、-OC(0)ORg、-OC(0)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、-0-(烷基)1_4《(0)1^和-0-(烷基)1_4-(:(0)01^。更优选地，113选自卣素、羟基、低级烷氧基、(低级烷基-二(低级烷基))-曱硅烷氧基、-oc(o)-(低级烷基)、-oc(o)-c(苯基)-oc(o)-(低级烷基)、-0。(0)-(1,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮)和-00:0)-C(CH3)(CF3)-苯基。甚至更优选RS选自氟代、羟基、曱氧基、叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基、-OC(O)-叔-丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(0)CH3、-00:(0)-(1,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮)和-OC(0)-C(CH3)(CFs)-苯基。甚至更优选地，R3选自羟基和-OC(0)-叔-丁基。在本发明的实施方案中，R^选自氬、低级烷基、芳基、芳烷基和1,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2,1]庚-3-酮；其中烷基、芳基或芳烷基被l-2个独立选自低级烷基、卣代低级烷基、低级烷氧基、卣素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)和-C(O)O-(低级烷基)的取代基任选取代。在本发明的另一个实施方案中，2个R6基团与它们结合的氮原子一起形成5-6元杂环烷基；其中杂环烷基被l-2个独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)M、硝基或氰基的取代基任选取代。在本发明的实施方案中，W选自卤素、羟基、Rc、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(0)RG-OC(0)ORG、-OC(0)N(RG)2、-OSi(RG)3-ORG、國O-(烷基)M-C(O)RG和-O-(烷基)M-C(0)ORG。优选R4选自羟基、Rc、-OC(0)RG、-OC(0)ORG、-OC(0)N(Rg)2、-03《11(5)3-011(3-0-(烷基)14-。(0)1^和-0-(烷基)1_4-(:(0)0:^。更优选地，w选自羟基、低级烷氧基、(低级烷基-(二(低级烷基))-曱硅烷氧基、-oc(o)-(低级烷基)、-oc(o)-c(苯基)-oc(o)-(低级烷基)、-0<3(0)-(1,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮)和-0(:(0)-c(CH3)(CF3)-苯基。甚至更优选地，w选自羟基、曱氧基、叔-丁基-二曱基-曱硅烷氧基、-oc(o)-叔-丁基、-oc(o)-q^|)-oc(o)ch3、-0(:(0)-(1,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮)和-00:0)-c(CH3)(CF3)-苯基。甚至更优选地，RA选自羟基和-oc(0)-叔-丁基。在本发明的另一个实施方案中，Rs选自氢、低级烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基。更优选地，Rs选自氢、曱基、乙基、氯代曱基、溴代甲基。甚至更优选地，Rs选自甲基和溴代甲基。本发明特别优选的实施方案涉及以下化合物在本发明的实施方案中，m为选自0-2的整数。优选地，m为选自0-1的整数。更优选m为1。在本发明的实施方案中，n为选自l-2的整数。优选地，n为l。至于在医药中的应用，本发明化合物的盐指的是无毒性的"药学上可接受的盐"。然而，其它盐可用于制备依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可通过例如将化合物溶液与药学上可接受的酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯曱酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。而且，当本发明化合物携带酸性部分、则其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；石威土金属盐，如钓盐或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，典型的药学上可接受的盐包括如下乙酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氬盐、硫酸氬盐、酒石酸氬盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钩、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、estolate、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间笨二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氬溴酸盐、盐酸盐、羟基萘曱酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、十二酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基溴化物、曱基硝酸盐、曱基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-曱基葡糖胺铵盐(glucamineammonium)、油酸盐、双轻萘酸盐(朴酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、曱苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。一般，这样的前药将是在体内易于转化为需要的化合物的、本化合物的官能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给予"将包含用具体公开的化合物，或用没有具体公开但在给予患者后在其体内转化为指定化合物的化合物，治疗多种已描述的疾患。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法，在例如，H.Bundgaard,Elsevier,1兆5编著的"DesignofProdrugs"中描述。如依据本发明的化合物具有至少一个手性中心，因此它们可以对映体存在。而化合物具有两个或多个手性中心，则它们可以非对映体存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物均纳入本发明的范围之内。而且，化合物的某些结晶形式可以多晶形体形式存在，并且意欲纳入本发明之内。另外，一些化合物可与水形成溶剂合物(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也意欲纳入本发明的范围之内。如在本文使用的术语"退行性脑病"将包括不论何种原因引起的认知障碍、痴呆，和阿尔茨海默氏病。如在本文使用的术语"心血管病，，将包括血脂水平提高、冠状动脉粥样;更化和冠心病。如在本文使用的术语"脑血管病"将包括异常区域性脑血流和缺血性脑损伤。如在本文使用的术语"孕激素拮抗剂，，将包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-33628(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。除非另有指明，如在本文使用的"卣素"将意为氯、溴、氟和碘。除非另有指明，如在本文使用的术语"烷基"，其单独使用或作为取代基的部分，包括l-8个碳原子的直链和支链组合。例如，烷基基团包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有指明，"低级"当与烷基一起使用时，意指l-4个碳原子的碳链组合。类似地，基团"-(烷基)。("，其单独使用或作为大的取代基的部分，将意指缺乏烷基或存在含1-4个碳原子的烷基。适宜的实例包括，但不限于-CH。-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH24。除非另有指明，如在本文使用的"烷氧基"将表示以上描述的直链或支链烷基的氧醚基。例如，曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-己氧基等。除非另有指明，如在本文使用的"芳基"将指未取代的碳环芳族基团诸如苯基、萘基等。除非另有指明，如在本文使用的"芳烷基"将意为被芳基诸如苯基、萘基等取代的任何低级烷基。适宜的实例包括节基、苯基乙基、苯基丙基、萘基曱基等。除非另有指明，如在本文使用的术语"环烷基"将意为任何稳定的3-8元单环饱和环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非另有指明，如在本文使用的术语"环烷基-烷基"将意为被环烷基取代的任何低级烷基。适宜的实例包括，但不限于环己基-曱基、环戊基-曱基、环己基-乙基等。除非另有指明，如在本文使用的术语"酰氧基"将意为式-O-C(O)-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基是任选取代的。如在本文使用的术语"羧酸基(carboxylate)"将意为式-C(O)O-R的基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基是任选取代的。除非另有指明，如在本文使用的"杂芳基"将表示含至少l个选自O、N和S的杂原子，任选含1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子的任何5或6元单环芳族环结构；或含至少1个选自O、N和S的杂原子，任选含l-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子的9或IO元双环芳族环结构。杂芳基可结合在环的任何杂原子或碳原子上，这样的结果是稳定的结构。适宜的杂芳基的实例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、嚼哇基、咪唑基、p比峻基(purazolyl)、异嗨峻基、异瘗峻基、三哇基、遂二唑基、p比咬基、哒。秦基、嘧啶基、p比。秦基、他喃基、吹咱基、吲嗪基、巧1咮基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。除非另有指明，如在本文使用的术语"杂芳基-烷基"将意为被杂芳基取代的任何低级烷基。适宜的实例包括，但不限于吡咬基-曱基、异喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。如在本文使用的术语"杂环烷基"将表示含至少l个选自O、N和S的杂原子的，任选含1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子的任何5-7元单环饱和的或部分饱和的环结构；或含至少1个选自O、N和S的杂原子，任选含l-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子的9或10元饱和的或部分不饱和的或部分芳族双环环系统。杂环烷基可结合在环的任何杂原子或碳原子上，这样的结果是稳定的结构。适宜的杂芳基的实例包括，但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基(dioxalanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、外匕峻啉基、p比唑烷基、哌啶基、二氧六环基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌。秦基、三噻烷基、二氲吲哚基、色烯基、3,4-亚曱基二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。除非另有指明，如在本文使用的术语"杂环烷基-烷基"将意为被杂环烷基取代的任何低级烷基。适宜的实例包括，但不限于哌啶基-曱基、哌。秦基-曱基、哌溱基-乙基、吗啉基-曱基等。当具体基团被"取代"(如，环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)时，则该基团可具有一个或多个取代基，优选l-5个取代基，更优选l-3个取代基，最优选l-2个取代基，所述取代基独立选自所列出的取代基。另外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基被取代时，则取代基可在基团的任何部分上(即该取代基可在芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或基团的烷基部分上)。提及取代基，术语"独立地"意指当可能存在多于一个这样的取代基时，那么这样的取代基可彼此相同或不同。在本公开的全文中使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述结合于该点的邻近官能团。因此，例如，"苯基C广C6烷基氨基羰基C广C6烷基"取代基是指下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>除非另有指明，当命名取代基诸如W基团时，将使用以下核心结构的编号。大写字母A、B、C和D将用于指定四环核心结构中的具体的环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在本说明书中，尤其是在流程和实施例使用的缩写如下:Ac=乙酰基(-C(0)-CH3)AD=阿尔茨海默氏病CSA=樟脑磺酸DCC=1,3-二环己基碳二亚胺DCM=二氯曱烷DEAD=偶氮二曱酸二乙酯DIAD=偶氮二曱酸二异丙酯Dibal-H=二异丁基氢化铝DIC=二异丙基碳二亚胺DIPEA或D正A=二异丙基乙胺DMAP=N,N-二曱基氨基吡啶DMF=二曱基曱酰胺ERT=雌激素替代疗法Et=乙基(即-CH2CH3)EtOAc=乙酸乙酉旨FBSHPLCHRTIPAiPr2NHLAHLDALHMDS或LiHMDS或(TMS)2NLi或LiN(TMS):KHMDSMeOHNaHMDSNBSNCSPBSPhPIV或PivP(Ph)3PPTSRochelle溶液PybropSEMSEMC1SERMTBAFTBDMSTBSTBSC1=胎牛血清=高压液相层析法=激素替代疗法=异丙基醇=二异丙胺=氢化铝锂=二异丙基氨化锂=六曱基二硅烷基氨化锂=六曱基二硅烷基氨化钾=曱醇=六曱基二硅烷基氨化钠=N-溴代丁二酰亚胺=N-氯代丁二酰亚胺=磷酸盐緩冲溶液=苯基=新戊酰基=三苯基膦=对-曱苯磺酸吡啶镜=四水合酒石酸钾钠水溶液=2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基=2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基氯=选择性雌激素受体调节剂=四(正-丁基)氟化铵=叔-丁基二曱基硅烷=叔-丁基-二曱基-曱硅烷基=叔-丁基-二曱基-曱硅烷基氯TEA或EtgN=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃TIPSC1=三异丙基甲硅烷基氯TIPSOTf=三氟曱烷磺酸三异丙基曱硅烷基西;TMS=三曱基甲硅烷基TsOH=对曱苯磺酸(Tosicacid)如在本文中使用的术语"患者"，指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。如在本文中使用的术语"有效治疗量"，意为被研究者、兽医、医师或其它临床医生所探寻的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的量，该反应包括被治疗的疾病或疾患的症状的緩解。其中本发明所指的协同治疗包括给予一种或多种式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂，"有效治疗量"将意为将药物组合在一起的的量，这样组合的效应引起想要的生物学或医学反应。例如，包括给予式I化合物和孕激素的协同治疗的有效治疗量，将是式I化合物的量和与之同时或序贯给予的孕激素的量，这样给药时具有治疗效果的联合效应。更进一步地，本领域技术人员应该i人识到，在有效治疗量的协同治疗的情况下，如以上的实例，式I化合物的量和/或孕激素或孕激素拮抗剂的量，单独可或可不产生治疗效应。如在本文使用的术语"协同治疗"将意为通过给予一种或多种式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂治疗有此需要的患者，其中式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂通过任何适宜的方式同时、序贯、分开或以单一药物制剂给予。当式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂以分开的剂型给予时，每天给予每个化合物的剂量数可相同或不同。可经相同或不同的给药途径给予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂。给药适宜方法的实例包括，但不限于口服、静脉(iv)、肌肉(im)、皮下(SC)、透皮和直肠。还可直接将化合物给至神经系统，包括但不限于，通过经由带或不带泵装置的颅内或脊推内针和/或导管传递的脑内、脑室内、侧脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊髓周围(peri-spinal)给药路径。可依据同时或交互的给药方案，在疗程的同时或不同时间，同时以分开的或单一的形式，给予式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂。如在本文使用的术语"组合物"意欲包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定量的特定成分的产物组合的任何产物。可依据在流程l中概述的方法，制备其中X、Rl、R2、R3、R4、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>更具体地说，使适宜取代的式(n)化合物与式(m)化合物(一种已知化合物)反应，反应在有机碱诸如NaH、NaOMe、t-BuOK等的存在下，在有机溶剂诸如THF、二氧六环、DMF等中，在铜(l)盐诸如CuBr、Cul、CuCl等的催化下，在约60至约120。C范围的温度下进行，得到相应的式(IV)化合物。在诸如THF、MeOH、EtOH与水等的混合物中，在约80至约120。C范围的温度下，使式(IV)化合物与无机碱诸如NaOH、KOH或LiOH等反应，得到相应的式(V)化合物。在DCC、DIC、Pybr叩等、有机碱诸如TEA、DIPEA、吡咬等的存在下，在有机溶剂诸如THF、二氧六环、DCM等中，在约40至约60。C范围的升高温度下，使式(V)化合物与其中X为O或S的适宜取代的式(V1)化合物，一种已知化合物或由已知方法制备的化合物反应，得到相应的式(VII)化合物。本领域技术人员将会认识到，在以上描述的方法的任何步骤，保护一个或多个RS和/或R"基团，可能是所需的和/或必要的。此可通过使用已知保护基团和已知保护和去保护的试剂和条件实现，所述基团、试剂和条件例如是诸如那些已在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry-J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中描述的。因此，在有机溶剂诸如曱苯、苯、THF、二氯曱烷等中，在约O至约-80。C范围的已降低的温度下，使式(VII)化合物与氢化二异丁基-铝、L-selectride等反应，得到相应的式(VIII)化合物。在有机溶剂诸如THF、乙醚、二氧六环、己烷等中，使式(VIII)化合物与适当取代的式(IX)化合物反应，其中MQ是锂或镁卣化物诸如MgCl、MgBr或Mgl(由相应的已知烷基或芳基卣化物通过已知方法制备)，得到相应的式(X)化合物。无需分离，然后用质子酸诸如HCl、H2S04、对-曱苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等或Lewis酸诸如三氟化硼乙醚合物(BF3-etherate)、A1C13、SnCl4等，在溶剂诸如甲苯、二氯曱烷、乙腈等中处理式(X)化合物，得到相应的式(X1)化合物。或者，用诸如三苯基膦、三丁基膦等，或偶氮二曱酰胺诸如DEAD、DIAD等试剂，在溶剂诸如甲苯、THF等中处理式(X)化合物，得到相应的式(X1)化合物。流程2通过在溶剂诸如DMF、DMSO、DMA等中，使适宜取代的式(X1)化合物，其中r2基团为-(芳基)-0-(烷基)m-Hal(Hal选自Cl、Br或1)，与催化量的碘盐诸如NaI、KI、nh4ni等，和胺源NHR^e诸如二曱胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等反应，得到相应的式(X)化合物，可制备其中r2为-(芳基)-0-(烷基)。(服1)1^的式(xr)化合物。例如，可依据在流程2中概述的方法制备其中je为-(芳基)-o-(烷基)wNR^e的式(X')化合物。本领域技术人员将会认识到，在上述方法的任何步骤，保护一个或多个rs基团，可能是所需的和/或必要的。此可通过使用已知保护基团和已知保护和去保护的试剂和条件实现，例如那些已在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry:J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973;和T-W.Greene&P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.JohnWiley&Sons,1991中描述的那些。当用制备依据本发明的化合物的方法时产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规技术诸如制备型层析分离。如流程3所示，可使式(XII)化合物选择性地氬化，得到相应的式(xm)化合物。流程3因此，在约20至约100psi范围的压力下，在金属催化剂诸如披4巴碳、披铂碳、阮内镍、Pd(OH)2等的存在下，使式(XII)化合物与氢气反应，得到作为主要是顺式异构体的相应的式(XIII)化合物。或者，在溶剂诸如THF、乙醚等中，在约-20至约60。C范围的温度下，使式(XII)化合物与氢化物诸如LAH、氢化铜、Sml2、Stryker's试剂([(Pli3P)CuH]6)等反应，得到作为主要是反式异构体的相应的式(xni)化合物。或者，在酸诸如TFA、三氟化硼乙醚合物、四氯化锡等的存在下，在有机溶剂诸如二氯甲烷、曱苯等中，使式(XII)化合物与三乙基硅烷反应，得到相应的式(xm)化合物，为顺式和反式异构体的混合物。可依据在流程4中概述的方法，制备式(M)化合物。(XIV)(M>流程4在碱诸如LHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等的存在下，在约30至约-78。C范围的已减低的温度下，使式(Vir)化合物与溴或溴或氯源诸如NBS、NCS等反应，得到相应的式(XIV)化合物。或者，在基团引发剂诸如苯曱酰基过氧化物、A1BN等的存在下和/或在光源诸如鵠灯，120瓦灯泡、明亮的阳光等的存在下，任选在范围约50-120°C的升高温度下，使式(Vlf)化合物与基团溴化剂诸如NBS、CBrCl3、NaBr03合并NaHS03等或基团氯化剂诸如NCS、S02C12、Cl2气、叔-丁基次氯化物等，优选基团渙化剂诸如NBS反应，得到相应的式(XIV)化合物。在氯化溶剂诸如二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷等中，使式(XIV)化合物与去曱基化剂诸如TMS碘化物、BBr3、伴乙硫醇的A1C13等反应，随后用弱碱处理，诸如K2C(VN&CC^1NNaOH、1NKOH等，得到相应的式(M)化合物。或者，任选在有机溶剂诸如二曱苯、乙酸等中，在范围约170至约220。C的升高温度下，使式(XIV)化合物与去曱基化剂诸如吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶氬碘酸盐等反应，随后用弱碱处理，诸如&。03、Na2C03、lNNaOH、1NK0H等，得到相应的式(M)化合物。本领域技术人员将会认识到，在上述方法的任何步骤，保护一个或多个113和/或114基团，可能是所需的和/或必要的。此可通过使用已知保护基团和已知保护和去保护的试剂和条件实现，例如已在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry.J.F.W.McOmie编著，Plenum出X反社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis:JohnWiley&Sons,1991中描述的那些。在用于制备本发明化合物的任何方法中，保护在任何所涉及的分子上的敏感的或反应性的基团，可能是所需的和/或必要的。此可通过4吏用i者Jt口那些已在ProtectiveGroupsinOrganicChemistry:J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis:JohnWiley&Sons,1991中描述的常规保护基团实现。所述保护基团可在方便的后续阶段使用本领域已知方法去除。本发明化合物治疗由雌激素受体介导的疾患的效用，可依椐在实施例1-43和本文中描述方法确定。因此本发明提供在有需要的患者中治疗由雌激素受体介导的疾患的方法，所述方法包括给予有效治疗所述疾患的量的任何本文中定义的化合物。可通过任何常规给药途径给予患者所述化合物，所述途径包括，但不限于静脉内、口服、皮下、肌肉、透皮和胃肠外。用于有效治疗由雌激素受体介导的疾患的化合物的量为每kg患者体重0,01mg至20mg。本发明还提供包含与药学上可接受的载体混合的一种或多种本发明化合物的药用组合物。优选这些组合物以单位剂型呈现，如片剂、丸剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量剂量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿针剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以适宜于每周一次或每月一次给药的形式呈现；例如，活性化合物的不可溶解的盐，诸如癸酸盐，可适合于提供用于肌肉注射的贮库制剂。为了制备固体组合物诸如片剂，将主要的活性成分与药用载体和其它药用稀释剂如水混合，形成含均匀的本发明化合物或其药学上可接受的盐的混合物的固体预制剂组合物，所述载体有例如常规的制片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钓或树脂。当谈及这些预制剂组合物为均匀的时，其意为使所述活性成分均匀地分散在整个组合物中，这样可易于将组合物细分至均等的有效剂型诸如片剂、丸剂和胶嚢剂。然后将该固体预制剂组合物再细分为含5至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可对新的组合物的片剂或丸剂进行包衣，或者进行其它混合，以提供能提供延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量成分，后者作为前者的外包层形式。此两个成分可通过在胃中起阻碍崩解作用的肠溶层分离，允许内成分完整进入十二指肠或延緩释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸，诸如紫胶、十六醇和乙酸纤维素。可将其中掺入本发明的新的组合物的液体形式用于口服或通过注射给药，包括水性溶液剂、适宜的芳香口味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和伴有食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的芳香口味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的适宜的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树脂诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明月交。治疗本发明中描述的由雌激素受体介导的疾患的方法，也可采用含本文定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物实施。药用组合物可含约5mg至1000mg，优选约10-500mg的化合物，并且可被制成适宜于所选择的给药模式的任何形式。载体包括需要的和惰性的药用赋形剂，包括，但不限于粘合剂、助悬剂、滑润剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适宜口力艮给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、嚢片剂、胶嚢剂(每种包括即释、定时释放的(timedrelease)和緩释制剂)、颗粒剂和粉剂，和液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。有利地，可以单次日剂量给予本发明化合物，或每天总剂量可分为每天两次、三次或四次剂量给予。而且，可以鼻内给药的形式经由局部采用适宜的鼻内赋形剂，或经由本领域普通技术人员熟悉的透皮贴片，给予本发明化合物。为了以透皮传递系统的形式给药，给药的剂量在整个给药方案中，当然将是持续的，而不是间歇的。例如，对于以片剂或胶嚢剂形式口服给药，可将活性药物成分与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、丙三醇、水等组合。此外，当想要或必要时，还可将适宜的粘合剂、滑润剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜的粘合剂包括，但不限于淀4分、明胶、天然糖诸如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树脂诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。液体形式可包括适宜的经矫味的助悬剂或分散剂，诸如合成和天然树脂，例如，黄蓍胶、阿拉伯树胶、曱基-纤维素等。对于胃肠外给药，灭菌混悬剂和溶液是需要的。当需要静脉内给药时，使用通常含适宜的防腐剂的等渗制剂。还可以脂质体传递系统诸如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体，给予本发明化合物。可由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。还可通过采用单克隆抗体作为化合物分子偶联的单独载体，传递本发明化合物。还可将本发明化合物与作为耙向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基曱基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。而且，本发明化合物可与一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物用于实现控制药物的释放，所述聚合物为例如，聚乳酸、聚S-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氬吡喃、聚氰基丙烯酸脂和水凝胶的交联的或嵌段两亲聚合物。当需要治疗由雌激素受体介导的疾患时，可以前述任何组合物，并且依据本领域确定的给药方案给予本发明化合物。该产品的每天剂量可在每成人每天5-1,000mg的大范围内变化。对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，所述片剂含l.O、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克的活性成分，用于对被治疗的病人进行剂量的症状性调整。通常以约0.01mg/kg-约20mg/kg体重每天剂量水平提供有效量的药物。优选地，范围为每天约0.1mg/kg至约10mg/kg体重，尤其为每天约0.5mg/kg至约10mg/kg体重。可以每天l-4次的给药方案给予所述化合物。给药的最佳剂量可由本领域技术人员容易地确定，并且将依所用的具体化合物、给药模式、制剂的剂量规格、给药模式和疾病状况的进程等不同而变化。另外，与被治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药次数，将导致需要调整剂量。本发明包括纳入其范围的本发明化合物的前药。一般，这样的前药将是易于在体内转化为所需化合物的该化合物的功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给予"将包括用特别公开的化合物或用可能未特别公开的、但在给予病人后在体内转化为指定化合物的化合物，对所描述的多种疾患的治疗。选择和制备适宜的前药衍生物的常^L方法例如，在H.Bundgaard,Elsevier,1985编著的"DesignofProdrugs"中描述。以下所列的实施例帮助理解本发明，并不打算而且也不应该4皮解释为对其后权利要求书中提出的本发明的任何限制。实施例1l-12-羟基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氣基曱氧基)-苯基l-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>于室温下，向1-(2，4-二羟基-苯基)画乙酮(10.91g,71.7腿oL)于丙酮(200mL)的溶液中，>AK2C03(9.9g,71.7mmoL)，随后加入SEMC1(12.7mL,71.7mmoL)。然后将得到的混合物于50°C温和地加热2小时。经过滤去除固体。浓缩滤液得到粗产物，然后采用4:1的己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶层析纯化，得到白色固体样标题产物。^NMR(CDCI3，5)12.60(s,1H),7.62(d,J=8,5Hz,1H),6.62(s,1H),6.55(d'J=8,5Hz,1H),5.24(s,2H),3.75(t,J-11.5Hz,2H),2.58(s,3H)'0.95(t,J=11.5Hz,2H),0.02(s,9H).MS,MH+,282.实施例25-溴代-2，4-双-(2-三曱基硅烷基-乙氣基甲M)-嘧咬于室温下，向5-溴代-lH-嘧啶-2,4-二酮(5.6g,29.3mmoL)于CH2C12(20mL)的溶液中，加入Et3N(4.2mL,29.9mmoL),随后加入SEMCl(4.87mL，29.9mmoL)。将得到的反应混合物搅拌4小时。去除溶剂，得到无色油，然后采用己烷:乙酸乙酯(4:1比例)作为洗脱剂，经柱层析纯化，得到浅黄色油样标题化合物。，HNMR(CDCI3,5)7.65(s,1H),7.25(s,1H),5.46(s，2H),5.15(s,2H)3.70(t,J=9.5Hz,2H),3.62(t,J=9.5Hz,2H),0.95(t'J=9.5Hz，4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).于室温下，将氢化钠(60%，36.2mmoL,1.45g)緩慢加入5-溴代-2-曱氧基-他咬(16.5mmoL,2.13mL)、溴化铜(l)(32.9mmoL,4.72g)和丙二酸二乙酯(32.9mmoL,5.0mL)于1,4-二氧六环(20mL)的溶液中。加入后，将得到的混合物加热至100。C并且搅拌过夜。然后使混合物通过Cilite垫去除棕色固体。然后真空浓缩滤液，得到棕色油，然后采用己烷:乙酸乙酯(4:1~2:1比例)作为洗脱剂，经柱层析纯化，得到浅黄色油样标题化合物。1HNMR(CDCI3，5)8.10(s,1H),7.74(d'J=8.5Hz,1H),6.75(d,J-8.5Hz，1H),4.55(s'1H),4.25(m,4H),3.95(s,3H)，1.25(m6H).MS,MH+,268.C02Et依据在实施例3中描述的方法，使用5-碘代-2,4-二曱氧基-嘧啶作为起始原料，制备黄色油样标题产物。1HNMR(CDCI3,S)8.28(s'1H),4.32(m,4H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),1.35(m,6H)'MS,MH+,298.实施例32-(6-曱氧基-p比咬-3-基)-丙二酸二乙都实施例42-(2,4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-丙二酸二乙酯实施例52-『2，4-双-(2-三曱基硅烷基-乙氣基曱氧基)-嘧啶-5-基l-丙二酸二乙都SEMO、，N、，OSEM依据在实施例3中描述的方法，使用5-溴代-2,4-双-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-嘧啶作为起始原料，制备黄色油样标题产物。1HNMR<CDCI3，5)7.30(s,1H),7.25(s,1H),5.40(s，2H),5.18(s,2H)，4.68(s,1H)，4.25(m,4H),3.65(m,4H),1.75(m,6H),1.05(m,4H),0.03(s'9H),0.02(s，9H>.MS,MH+，531.将于实施例3中制备的2-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-丙二酸二乙酯(5.6g,21.0mmoL)溶解于2NNaOH/THF:H20(1:1)(20mL)中。将得到的混合物加热至回流3小时。然后用浓HC1将反应混合物调节至pH=1并且于室温下搅拌又一小时。然后用1NNaOH调节该溶液至pH二13并用乙醚提取。用1NHC1使水相酸化至pH=5和用乙酸乙酯提取3次。然后用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到白色固体的标题化合物(2.45,70%)。1HNMR(CDCI3，5)12.5(br，1H),7.91(s,1H)，7.46(d，J=8.1Hz,1H),6.62((i，J=8.1Hz'1H),3.83(s,3H),3.42(s,2H〉.实施例6(6-曱氧基-吡咬-3-基)-乙酸实施例7(2，4-二甲氣基-嘧啶-5-基)-乙酸C02H依据在实施例6中描述的方法，使用2-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-丙二酸二乙酯作为起始原料，制备白色固体样标题产物。iHNMR(CDCl3,5)10.3(s,br,1H),8.15(s,1H),4.05(s,6H),3.48(s,2H),实施例8[2,4-双-(2-三曱基硅烷基-乙M曱氣基)-嘧咬-5-基1-乙酸C02H依据在实施例6中描述的方法，使用2-[2,4-双-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-嘧啶-5-基]-丙二酸二乙酯作为起始原料，制备白色固体样标题产物。，HNMR(CDCIa,8)9.48(br,s，1H),7.45(s，1H),5.45(s,2H),5.18(s,2H)，3.98(m,2H)，3.65<m,4H),0.98(t,J=".5Hz,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).于室温下，向1-(2國羟基國4画曱氧基-苯基)-乙酮(2.1g，12.0mmoL)和吡啶-4-基-乙酸HC1盐(2.0g,12.0mmoL)于CH2C12(20mL)的溶液中，加入三乙胺(3.4mL,24mmoL)、DMAP(180mg,1.2mmoL)和DCC(3.71g,8mmoL)。将混合物搅拌过夜，然后再加热至回流2小时。将得到的溶液真空浓缩并溶解于100mL乙醚中。经过滤去除固体。然后浓缩滤液，得到粗物质，然后采用己烷:乙酸乙酯(3:1-1:1比例)作为洗脱剂，经硅胶层析纯化，得到白色固体样标题化合物(1.85g,58%)。1HNMR(CDCI3,S)8.75(s,1H>,7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.25(d,J=4.32,2H),6.90(d,J=6.8Hz,1H)，6.82(s,1H),3.91(s,3H),2.30(s,3H),MS,MH+,267.依据在实施例9中描述的方法，使用l-(2-羟基-4-曱基-苯基)-乙酮和吡啶-4-基-乙酸HCl盐作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,S)872(d,J=6.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J-8.5Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J=6.1Hz'2H),2.55(s,3H),2,34(s,3H).MS'MH+,252,MNa+,274.实施例117-甲氣基-4-曱基-3-(1-氣基-吡啶-4-基)-色烯-2-酮于0。C,向于CH2Cl2的溶液中加入mCPBA。使反应緩慢温热至室温，用饱和的Na2S2CV洗涤。用CH2Cl2提取水层3次。用饱和的NaHC03、盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2S04干燥，过滤，浓实施例104,7-二甲基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮缩，得到粗物质，然后采用己烷:乙酸乙酯(l:1至纯乙酸乙酯)洗脱,经硅胶柱层析纯化，得到白色固体样标题化合物。1HNMR(CDCI3,S)8.28(d,J=7,5Hz，2H),7.58(d,J-7.0Hz,1H),7.26(d,J=7,5Hz,2H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),6.84(s,1H),3.98(s,3H),2.35(s,3H).MS,MH+，284,MNa+，306.于0。C,向7-甲氧基-4-曱基-3-p比啶-4-基-色烯-2-酮(600mg,2.24mmoL)于CH2C12(10mL)的溶液中，加入EtSH(1mL),随后加入AIBr3(6.74mmoL,1.80g)。使混合物緩慢温热至室温并倾入水冷的饱和的NaHCCV溶液中。用CH2Cl2提取3次。用盐水洗涤合并的有才几层，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到粗物质，然后采用l:l的己烷乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体样标题产物。1HNMR(MeOD,S)8.61(s,br,1H),7.72(d,J-7.5Hz,2H),7.45(d，J=7.45Hz'2H),7.35(d,J=5.5Hz,1H),6.86(d,J=5.5Hz,1H)，6.72(s，1H)'2.30(s'3H),MS'MH十,254.实施例137-f叔-丁泉-二甲基-硅烷基fU^V甲基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮CH3f^^N实施例127-羟基-4-甲基-3-吡咬-4-基-色烯-2-酮于室温下，向7曙羟基-4隱甲基-3誦吡啶-4-基-色烯國2-酉同(310mg,1.23mmoL)于DMF(5mL)的溶液中，加入咪唑(84mg,1.23mmoL),随后加入TBDMSC1(185mg,1.23mmoL)。搅拌该混合物2小时，使其在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到粗物质，然后采用1:1的己烷乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,5)8.68(d，J=5.8Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H)，7.24(d,J=5.8Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz'1H),6.81(s,1H),2.23(s,3H),1.05(s,9H),0,28(s,6H).MS,MH+,382.实施例147-曱氣基-4-甲基-3-"比咬-3-基-色烯-2-酮依据在实施例9中描述的方法，使用1-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮和吡咬-3-基-乙酸HCl作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR<CDCI3，S)8.65(s,1H)，8.60(d,J-6.5Hz，1H),7.62~7.49(m,3H),7.02(d'J=7曙5Hz,1H),6.15(s,1H)，3.88(s,3H),2.48(S,3H),MS,MH+,267.实施例157-甲氣基-3-(6-甲氣基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-酮依据在实施例9中描述的方法，使用1-(2-轻基-4-曱氧基-苯基)-乙酮和(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3，S)8.10(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz，1H)'7.60(d，J=7.5Hz，1H),6.92(d,J=9.2Hz，1H),6.85<d,J=9.2Hz,1H),6.82(s,1H),4.01(s,.3H),3.95(s,3H),2.32(s,3H).实施例163-(6-羟基-吡啶-3-基)-7-曱氣基-4-曱基-色烯-2-酮于室温下，向7-甲氧基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>于CH2C12(5mL)的溶液中，逐滴加入BBr3(1.0N,24.2mmoL,24mL)。加入后，将反应物温和地加热至回流4小时。用水冷的々包和的NaHC03猝灭反应，用012(312提取3次，用盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到粗物质。将该粗物质于2:1的己烷:乙酸乙酯中再结晶，得到淡^:红色固体样标题产物。1HNMFI(CDCI3'8)7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.42(d,J-6.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.86(d,J=6.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.62(d,J-7,5Hz，1H),3.82(s，3H),1,98(s,3H),MS,MH+，284.实施例173-『6-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-吡啶-3-基卜7-甲氧基-4-曱基-色烯-2-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>于室温下，向3-(6-羟基-吡啶-3-基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮于DMF(5mL)的溶液中，加入咪唑(174mg,2.56mmoL),随后加入TBDMSC1(384mg,2.56mmoL)。搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的NaHC03幹灭。用乙酸乙酯才是取3次得到的混悬液，用盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到粗物质，然后采用2:1的己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,5)8.08(s,1H),7.61(d,J-6.5Hz,1H),7.55(d,J-7.5Hz,1H)，6.82(m,4H),3.98(s,3H),2.35(s，3H),1.05(s,9H),0.36(s,6H).实施例183-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氣基甲氧基V色烯-2-酮依据在实施例9中描述的方法，使用l-[2-羟基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酮和(6-曱氧基-吡啶-3-基)-乙酸作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3，S)8.08(s,1H),7.58(m，2H)，7，05(m，2H)，6.82(d,J=6.5Hz,1H),5.28(s,2H),3邻(s,3H)，3,76(t,J-6.5Hz,2H),2.40(s,3H),0.93(t,J=6.5Hz，2H)，0,00(S,9H).实施例193-(2,4-二甲氣基-嘧咬-5-基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮依据在实施例9中描述的方法，使用1-(2-羟基-4-曱氧基-苯基)-乙酮和(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-乙酸作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1H幽R(CDCI3,5)8.15(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H>,6.91(d'J=7.5Hz,1H),6.88(s,1H),4.05(S,3H),4.00(s'3H),3.91(s'3H),2.25(s,3H).MS,MH+,329,MNa+,351,[2M十Na]+,679.实施例203-(2.4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氣基甲氣基V色烯-2-酮依据在实施例9中描述的方法，使用l-[2-雍基-4-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-苯基]-乙酮和(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-乙酸作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCIa'5)8,15(s,1H),7.54(d,J=10.1Hz,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J=10.1Hz，1H)，5.28(s'2H),4.08(s，3H),4.01(s,3H),3.75(t,J=11.5Hz,2H),2.25(s;3H),0.98(t,J-11,5Hz,2H)，0.02(s,9H).实施例214-溴代甲基-3-(2，4-二甲猛-嘧啶-5-基)-7-曱氣基-色烯-2-酮于-78。C,向3-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7_曱氧基-4-甲基-色烯-2-酮(210mg,0.64mmoL)于无水THF(5mL)的溶液中，逐滴加入LiHMDS(1.0M,1.28mmoL,1.28mL)。将得到的微红色溶液于-78。C搅拌20min。向该溶液中緩慢加入NBS(114mg,0.64mmoL)的THF(2mL)溶液。反应于-78。C搅拌2小时，然后以饱和的NaHC03猝灭，温热至室温。真空去除THF并将残余物在CH2Cl2和水之间分配。用01202提取水相3次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到黄色固体，然后采用己烷:乙酸乙酯(4:1至2:1)洗脱，经硅胶柱层析纯化，得到白色固体样标题产物。WNMR(CDCb，5)8.28(s,1H)，7.68(d,J-7.5Hz'1H)，6.95(dd,J=7.5，1.5Hz，1H)，6.85(d,J=1.5Hz,1H),4.35(abq,J=12.5Hz，2H),4,08(s,3H),楊(s,3H),3.95(s,3H).实施例222,8-二羟基-llH-6，12-二氣杂-l，3-二氮杂-昔-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>于室温下，向4-溴代曱基-3-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-7-曱氧基-色烯-2-S同(200mg,0.492mmoL)于C1CH2CH2C1(5mL)的溶液中，力口入BBr3(1.0N,2.50mmoL,2.5mL)。于室温下，将得到的反应混合物搅拌30min，然后加热至回流过夜。〗吏反应冷却下来并且真空去除溶剂。于0。C,将残余物溶解于10%K2C03于MeOH:丙酮(~1:1,10mL)中，再维持搅拌2小时。将溶剂蒸发至干，将残余物溶解于水(15ml)。然后用稀盐酸酸化至约pH4。经过滤分离沉淀的棕色固体，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物。1HNMR(a(rDMSO,3)11.6(s,1H》，8.68(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz，1H)'6.91(d,"8.5Hz，1H),6.80(s,1H)，5.74(s,2H).实施例237-甲氣基-3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-4-曱基-2H-色烯-2-醇于氮气氛下，在100mL的3-颈圆底烧瓶中，将7-曱氧基-3-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-色烯-2-S同(430mg,1.45mmol,1eq)于曱苯(5mL)的溶液冷却至-78。C。向反应混合物中緩慢加入二异丁基氢化铝的曱苯溶液(l.5mL,1.0M,mmol,1.1eq)，维持反应混合物温度低于-70。C。搅拌反应l小时，加入曱醇(0.5mL)猝灭反应。用二氯曱烷稀释得到的溶液，用々包和Rochelle盐的溶液洗涤该溶液，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到黄色固体样粗化合物。使用己烷:乙酸乙酯混合物(l:1),使该固体经柱层析纯化，得到黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCIa，S)8.18(s'1H),7.60(d,J=7.2Hz，1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.75(d,J=7.5Hz，1H),6.62(m'1H),6.58(s,1H),5.86(d，J-6.5Hz,1H〉，4.05(d,J=6.5Hz,1H)，4.01(s,3H),3.82(s,3H),2.10(s,3H).MS,MH+,282,MNa+，314.3-f6-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氣基)-吡啶-3-基卜7-甲氯基-4-甲基-2H-色依据在实施例23中描述的方法，使用3-[6-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-吡啶_3-基]-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮作为起始原料，制备黄色固体样标题产物。MS,固+,400。实施例24烯-2-醇实施例253-(6-曱氣基-吡咬-3-基)-4-甲基-7-(2-三甲泉硅烷基隱乙氣基甲氧基)-2H-色烯-2-醇依据在实施例23中描述的方法，使用3-(6-曱氧基-吡咬-3-基)-4-甲基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-色烯-2-酮作为起始原料，制备黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,3)8.18(s,1H),7.60(m,1H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),6.75(m,3H),5.87(d,J=5.8Hz,1H),5.20(S,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J-6.5Hz'2H),2.10(S，3H),0.93(t,J=6.5Hz,2H)，0.00(s,9H).实施例267-曱氧基-4-甲基-3-吡啶-4-泉-2H-色烯-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>依据在实施例23中描述的方法，使用7-甲氧基-4-曱基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮作为起始原料，制备黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,5)8.52(d,J=5.5Hz,2H),7.33(d,J=5.5Hz,2H),7.30(d，J=7.0Hz,1H),6.62(m,2H>,5.98(s,1H)，5.92(br，s,1H),3.85(s,3H)，2.18(s'3H).MS,MH+,270.实施例277-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-曱基-3-吡啶-4-基-2H-色烯-2-醇依据在实施例23中描述的方法，使用7-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-4-曱基-3-吡啶-4-基-色烯-2-酮作为起始原料，制备黄色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3，5)8.48(d,J-6.5Hz,2H),7.33(d,J=6.5Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),6.55(m,2H),5.75(s,1H),5.65(br,s,1H),2.04(s,3H)1.05(S'9H),0.28(S,6H).MS,MH+,354.实施例283-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氣基曱氧基)-2H-色烯-2-醇依据在实施例23中描迷的方法，使用3-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-7-曱氧基-4-曱基-色烯-2-酮作为起始原料，制备黄色固体样标题产物。1HNMR<CDCl3,S)8.15(s,1H),7.28(d,J=8,5Hz,1H>,6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=6.0Hz,1H),5.88(d,J-9.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),3.71(t,J=9,5Hz,1H),1.98(s,3H)'0.95(t，J=9.5Hz,2H),0.02(s,9H).实施例292-(叔-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-5-{2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基1-7-曱氣基-4-甲基-2H-色烯-3-基V吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于氮气氛下，在lOOmL的单颈圆底烧瓶中，使l-(2-氯代-乙氧基)-4-碘代-苯(530mg,1.88mmol,5.0eq)在四氬呋喃(5mL)中溶解并搅拌，并将混合物冷却-78。C。搅拌5分钟后，用注射器加入正-BuLi的己烷溶液(0.75mL，2.5M,1.88mmol,5.0eq)。然后于约-78。C下搅拌反应混合物30min。然后加入如在实施例24中制备的3-[6-@又-丁基-二曱基-硅烷基氧基)-吡啶-3-基]-7-曱氧基-4-甲基-2&色烯-2-醇的四氢呋喃溶液(150mg，0.376mmol,1eq,于2mL中)，移开冷浴，使反应混合物温热至室温过夜。约18小时后，加入饱和的乙酸馁溶液对反应进行后处理并用乙醚提取。用盐水和水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到粘性的半固体残余物。于室温下，向该固体中加入于10mL的甲苯中的0.2mLHCl溶液，于室温下搅拌该混合物2小时。用碳酸氢钠洗涤对反应物进行后处理并用乙酸乙酯提取三次。用盐水和水洗涤合并的有机提取物，用无7jc硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到棕色油。使用l:l的己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂，经由硅胶柱层析，分离出白色半固体泡沫样标题产物。1HNMR(CDCI3,S)7.75(s,1H)，7.15(d，J=6.5Hz,1H),7.10(d,J-8.5Hz,2H),7.01(d,J=6.5Hz,1H)，6.60(d,J=8.5Hz'2H)，6,55(d,J-6.5Hz,1H),6.25(d,J-7.1Hz,1H),6.11(s，1H),5.61(s，1H),4.02(t，J-9.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.55(t,J=9.5Hz,2H),1.95(s,3H),0,78(s,3H),0'02(s,6H).MS,MH+,424.实施例305-『2-4-(2-氯代-乙餘)-苯基l-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氣基甲氯基)-2H-色烯-3-基1-2-曱氣基-吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>依据在实施例29中描述的方法，使用3-(6-曱氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2&色烯-2-醇作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,5)8.00(s,1H),7.35-7.15(m,6H)，6.80(d,J=6.5Hz,2H),6.70(m，2H),6.50(s,1H),5-70(s，1H),5.18(s,2H),4.15(t,J=4,5Hz,2H),3.90(s,3H>,3.75(t,J=6.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.25(t，J=4.5Hz,2H),0.95(t,J=6.5Hz,2H),0.00(s,9H).实施例315-f2-14-(2-氯代-乙^)-苯基1-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基l-2，4-二甲氣基-嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>依据在实施例29中描述的方法，使用3-(2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基)-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-2-醇作为起始原料，制备白色固体样标题产物。，HNMR(CDCI3,S)7.82(s,1H),7.27(d,J=6.5Hz,1H),7.22(d,J=9.5Hz，2H),6.82(d,J=9,5Hz,2H),6.62(d'J=6.5Hz,1H)，6.48(s,1H),5,85(s,1H>,5.21(s,2H)，4.15(t,J=8.5Hz,2H),4.03(s,3H),4.01(s,3H),3.76(t,J=10.5Hz,2H>,3.70(t,J-10.5Hz'2H),1.99(s,3H),0.95(t,J=8.5Hz,2H),0.03(s,9H).MS,MH+,586.实施例324-甲基-2-f4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯基l-3-吡啶-4-基-2H-色烯-7-醇于氩气氛、-78。C下，向4-[2-(哌啶-l-基)-乙氧基]-碘代苯(2.56g,7.73mmol，3eq)于四氲吹喃(10mL)的溶液中，逐滴加入溴化异丙基镁(3.6mL,2.13M,7.73mmol,3eq)。然后于约-78。C下将反应混合物搅拌2小时。然后加入如在实施例27中制备的7-(叔-丁基-二曱基-硅烷基)-4-甲基-3-吡啶-4-基-2H-色烯-2-醇的四氢呋喃溶液(950mg，2.58mmol,1eq，于5mL)。移开冷浴，使反应混合物温热至室温过夜。约18小时后，加入饱和的乙酸铵溶液(15mL)对反应进行后处理并用乙酸乙酯提取(2次)。用盐水和水洗涤合并的有机提取物，用无水^Tu酸钠干燥，过滤和蒸发，得到粘性的半固体残余物。于室温下，向该固体的THF中加入0.5mLHC1的MeOH。将混合物搅拌30min并用饱和的NaHC03猝灭，在012(312和水之间分配。用012(312提取水层3次。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2S04干燥，过滤和浓缩，得到粗物质。使用3%曱醇/二氯曱烷洗脱，经由硅胶柱层析，分离出无色粘性半固体泡沫样标题产物。，HNMR(CDCI3,8)7.45(d,J=6.4Hz,1H),7,25(d,J-8.5Hz,2H),7.15(d，J=8.0Hz,2H),6.81(d,J-8.0Hz,2H),6.62(d,J=8.,5Hz,2H),6.40(d,J-6.4Hz,1H),6.25(s'1H),5.78(s，1H),4.05(t,-9,5Hz,2H)'2.73(t'J=9.5Hz,2H),2.55(m,4H),2.08(s,3H),1.55~1,45(m,6H).MS'MH+,443.实施例332-甲氣基-5-f7-曱氣基-4-曱基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-3-基)-吡啶依据在实施例32中描述的方法，使用7-甲氧基-3-(6-甲氧基-吡咬-3-基)-4-甲基-2H-色烯-2-醇作为起始原料，制备浅黄色固体样标题产物。，HNMR(CDCIa,S)7.98(s,1H),7.55(d,J=5.5Hz,1H),7.32(d,J=5.5Hz,1H),7,20d,J=8.5Hz,2H)'7.05(d，J=5.5Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz，2H),6.58(d'J=6.5Hz'1H),6.32(S,1H),5.7B(S,1H)'4.10(t,J=10.5Hz,2H),3邻(s,3H),3,78(s,3H),2.75(t,J=10.5Hz,2H),2,55(m,4H),2.10(s,3H)，1.75(m,6H).MS,MH+,487,MNa+,509.实施例345-(7-甲氯基-4-甲臬-2-[4-(2-哌吱-1-基-乙氧基)-苯基1-211-色烯-3-基)-吡啶-2-醇向(80mg,0.15mmoL,1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入催化量的KI(15mg，0.09mmoL,0.6eq)和口底吱(30mg,0.30mmoL,2.0eq)。将反应混合物于50。C加热2小时。加入CH2Cl2和水，使有机层分离，再用二氯曱烷提取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(无水硫酸钠)，过滤和真空蒸发。采用2%曱醇/二氯曱烷作为洗脱剂，使残余物经硅胶层析纯化，得到结晶固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,8)8,01(s,1H),7.81(d'J-6,5Hz，1H)'7.42(d，J-6.5Hz，1H)'7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.20(d，J=7.5Hz,2H),6.68(d，J=7.5Hz,2H),6.42(d，J=6.5Hz，1H),6.25(s，1H),5,72(s,1H),4.23(t,J-9.5Hz'2H),3,98(s,3H)，3.68(t,J=9.5Hz,2H)，2.70(m，4H)，2.15(s,3H)，1.68(m6H).MS,MH+'473,MNa+'495.实施例353-(2，4-二曱氧泉-嘧啶-5-基)-4-甲基-2-14-(2-哌啶-1-泉-乙氯基V苯基卜2H-色烯-7-醇依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3_基]-2,4-二甲氧基-嘧啶和哌啶作为起始原料，制备白色固体样标题产物。,HNMR(CDCI3,S)7.82(br,s,1H)'7.24(d,J=8.2Hz，2H>,7.18(d'J=8,0z，1H),6.80(d，J=8.2Hz'2H),6.48(d,J=8.0Hz，1H),6.18(s,1H),5.78(s,1H),4.18(t,J=9.5Hz,2H)'4.05(s,3H),3.98<s,3H》，2.95(t,J=9.5Hz,2H),2.75(m,4H),1^8(s，3H)'1.68(m,6H),MS,MH+,504,MNa+，526,实施例362-4-(2-二乙基氨基-乙氣基)-苯基l-3-(2，4-二曱氣基-嗜啶-5-基V4-曱基-2H-色烯-7-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)國苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和二乙胺作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3，8)7.82(s,1H),7.25(d,J-7.5Hz,2H),7.15(s,1H),6.72(d,J=7.5Hz,2H),6.52(d,J-6.5Hz,1H)，6.48(d,J=6,5Hz,1H),6.28(s,1H),5.75(s,1H),4.05(s,3H),4.01(s,3H),4.08(t'J=9.5Hz，2H),2.95(t,J=9,5Hz'2H),2.60(q，J=10.5Hz,4H),1.95(s,3H),1.15(t，J-10.5Hz,6H).MS,MH+,492,MNa+,514.实施例373-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基l-2H-色烯-7-醇依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和吡咯烷作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3，8)7.72(S'1H),7.25(d,J=10.5Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz，1H)，6,85(d,J=10.5Hz,2H),6.38(d,J-8.5Hz,1H),6.12(s,1H),578(s,1H),4.25(t'J=10.5Hz,2H),.4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.51(t,J=10.5Hz,2H),3,30(m，4H)，2.10(m,4H),1.96(s,3H).MS,MH+,490,MNa+,512,实施例383-(2，4-二曱氣基-嘧啶-5-基)-4-曱基-2-f4-(2-吗啉-4-基-乙氣基)-苯基卜2H-色烯-7-醇依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基HH-色烯-3-基]-2,4-二曱氧基-嘧啶和吗啉作为起始原料，制备白色固体样标题产物。，HNMR(CDCI3,S)7.80(s,1H),7.23(d,J-6.5Hz,2H),7.10(s,1H),6.72~6.48(m,4H),6.25(s'1H)，5,85(s,1H)'4.02(s,3H),3.98(s,3H)，3.90(t,J=8.5Hz,2H),3.75(d,J=9.5Hz,4H)'3.56(t,J-9.5Hz,4H)'2.90(t,J=8.5Hz，2H),2.01(s,3H).MS,MH+,506.实施例393-(6-曱氣基-吡咬-3-基)-4-曱基-2-[4-(2-哌啶-l-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-7-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2-曱氧基-吡啶和哌啶作为起始原料，制备白色固体样标题产物。1HNMR(CDCI3,S)7,95(s'1.H),7.40(m,2H),7.35-7.15(m,3H),6.65(m,3H〉，6.40(m，1H),6.25(s'1H),5.75(s,1H),4.00(t,J-2.1Hz，2H),3.90(s,3H),2.75(m,2H),2.60(m,4H),2.00(s,3H),1.65(m,4H),1,45(m,2H).实施例403-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-曱基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氣基)-苯基l-2H-色烯-7-醇依据在实施例34中描述的方法，使用5-[2-[4-(2-氯代-乙氧基)-苯基]-4-曱基-7-(2-三曱基硅烷基-乙氧基曱氧基)-2H-色烯-3-基]-2-曱氧基-吡啶和吡咯烷作为起始原料，制备白色固体样标题产物。，HNMR(CDCI3,5)7.90(s,1H),7.30-7.10(m,5H),6.65(m,3H),6.30(m,1H),6.20(S,1H),5.70(S,1H),4.00(t,J=2.1Hz,2H),3.90(s,3H)'2.90(m,2H),2.60(m,4H),2.00(s,3H),175(m,4H).根据在以上流程和实施例中的方法，制备本发明典型的化合物，如列表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>58-(叔-丁基-二曱基甲硅烷氧基)曱基=0367.5168-曱氧基甲基=0267.2878-甲氧基曱基=0297.3188-曱氧基甲基=o283.289XT8-曱氧基甲基=0397.5410XT8画SEM曱基=0413.54118-曱氧基曱基=0328.32128-SEM曱基=〇444.55138-曱氧基溴代曱差=0407.22148誦羟基接于=0284.22158-曱氧基曱基O/OH299.32168-曱氧基曱基O/OH399.56178-SEM曱基O/OH415.55<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>318-羟基曱基H/472.58328-终基曱基458.55实施例41MCF-7细胞增值测试依据由Welshons等(5reostW饥7>e《1987,10(2),169-75)描述的、稍加修改的方法实施本测试。简要地，将MCF國7细胞(自Dr.C.Jordan,NorthwesternUniversity)维持在添加了牛胰島素和非必需氨基酸氨基酸(Sigma)的无酚红RPMI1640培养基(Gibco)的10。/oFBS(Hyclone)中。起先用4-羟基他莫昔芬(10-SM)处理细胞，并且于37。C静置24小时。在与他莫昔芬一起培养后，用多种不同浓度的化合物处理细胞。将不同浓度的激动剂模型中的待测试化合物加入培养基。类似地制备在拮抗剂模型中的待处理的化合物，还加入10nM17|3-雌二醇至培养基中。细胞于37。C培养24小时。培养后，将0.1口Ci的"C-胸苷(56mCi/mmol,Amersham)加入培养基中并于37。C将细胞再;咅养24小时。然后用Hank's緩冲盐溶液(HBSS)(Gibco)洗涤细胞两次，用闪烁计数器进行细胞计数。相对于用介质的对照细胞，在用化合物处理的细胞中的"C-胸苷的增加报告为细胞增值的百分增加。依据以上描述的方法测试本发明的典型化合物，结果列于表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>NA指在此检测浓度下未检测到活性。实施例42人子宫内膜Ishikawa细胞中碱性磷酸酶测试依据由Albert等在Ca"ceri化(9910),50(11),330-6-10中描述的、稍加修改的方法实施本测试。将Ishikawa细胞(来自ATCC)维持在添加了10%小牛血清(Hyclone)无酚红的DMEM/FU(1:l)培养基(Gibco)中。测试前24小时，培养基换成含2。/。小牛血清的无酚红DMEM/F12(1:1)。将激动剂模型中的不同浓度的待测试化合物加入培养基。类似地制备在拮抗剂模型中的待处理的化合物，还加入10nM17P-雌二醇至培养基中。然后将细胞于"。C培养3天。第四天，去除培养基,加入1体积的1XDilutionBuffer(稀释緩冲液)(Clontech)至孔中，随后加入1体积的测试緩沖液(Clontech)。然后将细胞于室温培养5分钟。加入1体积的新鲜制备的化学发光缓冲液(l体积的化学发光底物(CSPD)于19体积的化学发光增强剂中，使CSPD的终浓度为1.25mM;SigmaChemicalCo.)。然后将细胞于室温培养10分钟，然后在照度计上进行定量测定。将相对于介质对照物的化学发光的增加用于计算碱性磷酸酶活性的增加。依据以上描述的方法测试本发明的典型化合物，结果列于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>NA指在此检测浓度下未检测到活性；实施例43作为口服组合物的特别实施方案，将如在实施例11中制备的100mg的化合物ll,与充分研细的乳糖一起配制，以提供总量为580-590mg,填充O号石更明胶胶嚢。虽然前述说明书讲述了本发明的原理，所提供的实施例用于说明目的，但应该理解，本发明的实践包括所有纳入以下的权利要求书和它们等价物的范围内的有用的变化、改编和/或修正。权利要求1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>代表单键或双键，X选自O和S;^^^^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构；W选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NRdRe、-NRdRe、NRd-S02-Rf、-(烷基)o,C(O)NRDRE、(烷基)。^-NRD-C(0)-RF、-(烷基)()_4-^)。-1-(烷基)"-NRDRE、-^^^-(QL-^^Q^-qoyORF,-(烷基:w(Q)(M-(烷基)o(C(0)-NR°RE或-(烷基)o(C(0)-(烷基)。4-C(0)-ORF的取代基任选取代；其中RG选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-S02-NR°Re、NR，、NRd-S02-RF、-(烷基)。4《(0)進1^、-(烷基)。_4-皿1^(0)-111:、-(烷基)M-(QV广(烷基)04-NRDRE、.(烷基V4-(Q)。—广(烷基)。4-C(0)-ORF、-(烷基)M-(Q)o,(烷基)04-C(O)-NRDRE或-(烷基)。4-C(0)-(烷基)Q-4-C(0)-ORF的取代基任选取代；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH-CH-;其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者，RD和RE与它们结合的氮原子一起形成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中杂芳基或杂环烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基被一个或多个独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；R"选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、S02、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-S02-NR°Re、-NRdRe、NRd-S02-Rf、曙(烷基)04画C(O)NRDRE、(烷基)。4國NRD-C(0)-RF、-(烷基)。<((^)。.1-(烷基)0_4-C(0)-NRDRE或-(烷基)。(C(0)-(烷基)。4-C(0)-ORF的取代基任选取代；或者，Ri和RS与它们结合的碳原子一起形成C(0);n为选自0-4的整数；每个W独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(o)rg、-c(o)org、-oc(o)rg、-oc(o)org、-OC(0)N(Rg)2、-N(Rg)C(0)Rg、-OSi(RG)3-ORG、-S02N(RG)2、誦O-(烷基)m-C(O)RG和-0-(烷基)w-C(0)ORG;其中每个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和l,7,7-三曱基-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮；其中烷基、芳基或芳烷基被一个或多个独立选自烷基、卣代烷基、烷氧基、囟素、羟基、硝基、氰基、-oc(o)-烷基或-C(O)O-烷基的取代基任选取代；或者，2个RG基团与它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；其中杂环烷基被一个或多个独立选自卣素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基的取代基任选取代；m为选自0-4的整数；每个W独立选自卣素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、so2、-c(o)rg、-C(0)ORg、-OC(0)Rg、-OC(0)ORg、-OC(0)N(Rg)2、-N(Rg)C(0)Rg、-OSi(RG)3-ORG、-302风烷基)2、-O画(烷基)m-C(O)RG和-O-(烷基)m-C(O)ORG;Rs选自氬、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基；或者，RS和RS结合形成6元环；条件是，当"'为双键，X为O,zv为含1_2个氮原子的6元杂芳环结构以及W和W与它们结合的碳原子一起形成C(O)时，那么n或m的至少一个为选自1-4的整^t;进一步的条件是，当…'为单键，X为O，<屮为含1-2个氮原子的6元杂芳环结构，W为氢和I^为烷基时，那么n或m的至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是，当—为单键，X为O,^^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构，Ri为氬，W为烷基，n为l和m为l时，那么113和114不是曱氧基或乙氧基；HatI进一步的条件是，当""为双键，X为O，，为含1-2个氮原子的6元杂芳环，Ri和ie与它们结合的碳原子一起形成C(0)，n为0和m为2时，那么每个W不是羟基或烷氧基；HotI进一步的条件是，当""为双4建，X为O,^"^为含l-2个氮原子的6元杂芳环结构，Ri和W与它们结合的^友原子一起形成C(0),RS和RS结合形成6元环时，那么n或m的至少一个为选自1-4的整数。2.权利要求l的化合物，其中^^选自吡啶基、氧基-吡啶基、嘧啶基、氧基-嘧啶基、吡嗪基和氧基-p比溱基。3.权利要求l的化合物，其中W选自氢、低级烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2个独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、N02、CN和C02H的取代基任选取代。4.权利要求l的化合物，其中RS选自羟基、低级烷基、芳基或芳烷基；其中芳基或芳烷基被l-2个独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、N02、CN、C02H、Rc、-ORc、-NRdRe、-(烷基)Q(C(O)NRDR和-(烷基)(M-(Q)(M-(烷基)Q-4-N^RE的取代基任选取代。5.权利要求l的化合物，其中Ri和R"与它们结合的碳原子一起形成C(O)。6.权利要求l的化合物，其中W选自卤素、羟基、Re、氨基、(低级烷基)画氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(0)RG、國OC(0)ORG、-OC(0)N(Rg)2、-OSi(RG)3-ORG、國O-(烷基)M-C(O)RG和-O-(烷基)M-C(O)ORG。7.权利要求l的化合物，其中W选自卤素、羟基、Re、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、國OC(0)ORG、-OC(0)N(Rg)2、-OSi(RG)3-ORG、-O-(烷基)M-C(O)RG和-O曙(烷基)M-C(O)ORG。8.权利要求l的化合物，其中RS选自氢、低级烷基、卣代烷基、芳基、芳烷基。9.权利要求l的化合物，所述化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>10.—种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。11.一种在有需要的患者中治疗由雌激素受体介导的疾患的方法，该方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1的化合物。12.权利要求ll的方法，其中所述由雌激素受体介导的疾患选自热潮红、阴道干燥、骨质减少症、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑病、心血管病、脑血管病、乳腺组织癌症、乳腺组织增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫颈癌、子宫颈增生、前列腺癌、前列腺增生、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎以及避孕。13.权利要求ll的方法，其中所述由雌激素受体介导的疾患选自骨质疏松症、热潮红、阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位。14.一种在有需要的患者中治疗由雌激素受体介导的疾患的方法，该方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求10的组合物。15.—种避孕方法，该方法包括用有效治疗量的式(I)化合物与孕激素或孕激素拮抗剂协同治疗。全文摘要本发明涉及新的式(I)杂环苯并[c]色烯衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治疗由一种或多种雌激素受体介导的疾患中的应用。本发明化合物用于治疗与雌激素耗尽有关的疾患诸如热潮红、阴道干燥、骨质减少症和骨质疏松症；激素敏感的癌症和乳腺、子宫内膜、子宫颈和前列腺增生；子宫内膜异位、子宫纤维瘤、骨关节炎和作为避孕药单独术语或与孕激素或孕激素拮抗剂联合使用。文档编号C07D405/04GK101146798SQ200680008938公开日2008年3月19日申请日期2006年1月18日优先权日2005年1月21日发明者X·张,X·李,Z·隋申请人:詹森药业有限公司