作为激酶抑制剂尤其是抑制sgk的酰肼的制作方法

专利名称：：作为激酶抑制剂尤其是抑制sgk的酰肼的制作方法作为激酶抑制剂尤其是抑制SGK的酰肼发明背景本发明的目的是发现具有重要性质的新型化合物，尤其是那些可用于制备药剂的化合物。本发明涉及抑制、调节和/或调整激酶信号转导的化合物，尤其是通过细胞容量的人激酶h-sgk(人血清和糖皮质激素依赖性激酶或SGK)发挥作用的化合物，而且涉及含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗SGK-诱发的疾病的用途。SGKs具有亚型SGK-1、SGK-2和SGK-3,属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族(WO02/17893)。本发明的化合物优选是SGK-1的选择性抑制剂。而且它们可以是SGK-2和/或SGK-3抑制剂。详细地，本发明涉及抑制、调节和/或调整SGK信号转导的化合物、包含这些化合物的组合物以及其用于治疗SGK-诱发的疾病和症状的方法，所述疾病和症状如糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和孩i血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄紊乱)、一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维嚢泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。本发明的化合物还可抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肺瘤治疗。此外，本发明的化合物用于治疗凝血紊乱，如异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血紊乱或复合物凝血紊乱，还有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在治疗上还可用于治疗青光眼或白内障。此外，本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染治疗。本发明的化合物在治疗上还可用于增强学习能力和注意力。另外，本发明的化合物计数细胞衰老和应激，从而在老年中增加寿命预期和适应度。此外，本发明的化合物用于治疗耳鸣。因此，确定特异性抑制、调节和/或调整SGK信号转导的小化合物是希望的，并且是本发明的目标。研究已发现本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时耐受性良好。特别地，它们发挥SGK-抑制特性。因此，本发明涉及用于治疗和/或预防所述疾病的作为药剂和/或药剂活性成份的本发明化合物，并涉及本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物的用途，还涉及治疗所述疾病的方法，其包含纟合予需要此种治疗的患者一种或多种本发明的化合物。宿主或患者可属于任何哺乳动物种属，例如灵长类，尤其是人类；啮齿类包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马；母牛、犬、猫等。动物模型是实验室研究所关注的，而其提供了一种用于治疗人类疾病的模型。为确定信号转导途径和检测各种信号转导途径之间的相互作用，许多科学家已经开发了适宜的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等,EMBO,1997,16,2783-93)和转基因动物模型(例如White等，Oncogene,2001,20，7064-7072)。为测定信号转导级联的某些阶段，可使用相互作用的化合物以便调节信号(例如Stephens等，Biochemical.J.，2000,351，95-105)。本发明的化合物还可用作在动物和/或细胞模型中或在本申请提及的临床疾病中检测激酶依赖性信号转导途径的试剂。激酶活性的测定是一项本领域技术人员众所周知的技术。使用底物如组蛋白(例如Alessi等，FEBSLett.1996,399,3,333-338)或基本髓磷脂蛋白测定激酶活性的一般试验系统描述于文献(例如Campos-GonzMez，R.和Glenney，Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267，14535)中。各种测定系统可用于确定激酶抑制剂。在闪烁迫近分析法(Sorg等，J.of.B匪olecularScreening,2002,7,11-19)和flashplate测定法中，用yATP测定了蛋白质或肽作为底物的放射性磷酸化。在抑制剂化合物存在下，检测出降低的放射性信号或根本没有检测出。而且，均相时间分辨荧光共振能量传递(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)可用作测定方法(Sills等，J.ofB匪olecularScreening,2002,191-214)。其它非放射性ELISA测定法使用特定荧光抗体(phosphoABs)。萸光体AB仅结合磷酸化的底物。此结合可使用另一种过氧化物酶结合的抗绵羊抗体通过化学发光牙全测(Ross等，Biochem.J.，2002，366，977-981)。现有技术WO00/62781描述了包含细胞容量调节的人激酶H-SGK抑制剂的药剂的用途。具有抗菌作用的千基苯并酰肼类描述于WO02/070464A2中。酰肼用于治疗细菌感染的用途^^开于WO01/70213中。其它酰腙衍生物，尤其是治疗糖尿病并发症，公开于JP11-106371中。用于治疗癌症的甲氧基-取代的芳香族酰腙衍生物由T.Kametani等描述于YakugakuZasshi(1963))83,851-855和YakugakuZasshi(1963))83,844-847中。作为镇静强化剂和降低血压剂的其它芳香族酰腙衍生物描述于JP41-20699中。激酶抑制剂在抗感染治疗中的用途由C.Doerig描述于Cell.Mol.Biol.Lett.Vol.8，No.2A,2003，524—525中。激酶抑制剂在肥胖症中的用途由N.Perrotti描述于J.Biol.Chem.2001,March23;276(12):9406—9412中。以下参考文献提示和/或描述了SGK抑制剂在疾病治疗中的用途1:ChungEJ,SungYK,FarooqM,KimY，ImS,TakWY，HwangYJ,KimYI,HanHS，KimJC,KimMK.GeneexpressionprofileanalysisinhumanhepatocellularcarcinomabycDNAmicroarray.MolCells.2002;14:382-7。2:BrickleyDR,MikoszCA,HaganCR，ConzenSD.Ubiquitinmodificationofserumandglucocorticoid-inducedproteinkinase-1(SGK-1).JBiolChem.2002;277:43064-70。3:FillonS，KlingelK,WarntgesS,SauterM,GabryschS，PestelS,TanneurV,WaldeggerS,ZipfelA,ViebahnR,HaussingerD,BroerS，KandolfR,LangF.Expressionoftheserine/threoninekinasehSGKlinchronicviralhepatitis.CellPhysiolBiochem.2002;12:47-54。4:BrunetA,ParkJ,TranH,HuLS，HemmingsBA,GreenbergME.ProteinkinaseSGKmediatessurvivalsignalsbyphosphorylatingtheforkheadtranscriptionfactorFKHRL1(FOX03a).MolCellBiol2001;21:952-65。5:MikoszCA,BnckleyDR,SharkeyMS,MomnTW,ConzenSD.Glucocorticoidreceptor—mediatedprotectionfromapoptosisisassociatedwithinductionoftheserine/threoninesurvivalkinasegene,sgk-1.JBiolChem.2001;276:16649-54。6:ZuoZ，UrbanG，ScammellJG,DeanNM,McLeanTK,AragonI，HonkanenRE.Ser/Thrproteinphosphatasetype5(PP5)isanegativeregulatorofglucocorticoidreceptor-mediatedgrowtharrest.Biochemistry.1999;38:8849-57。7:BuseP，TranSH，LutherE,PhuPT,AponteGW,FirestoneGL.Cellcycleandhormonalcontrolofnuclear-cytoplasmiclocalisationoftheserum-andglucocorticoid-inducibleproteinkinase,Sgk,inmammarytumourcells.Anovelconvergencepointofanti-proliferativeandproliferativecellsignallingpathways.JBiolChem.1999;274:7253-63。8:M.Hertweck,C.G6bel，R.Baumeister:C.elegansSGK-1isthecriticalcomponentintheAkt/PKBKinasecomplextocontrolstressresponseandlifespan.DevelopmentalCell,Vol.6,577-588,April,2004。发明概述本发明涉及式I化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各彼此独立地表示H、A、OS02A、Hal、N02、OR10、N(R10)2、CN、-[C(R10)2]nCOOR10、O-[C(R10)2]oCOOR10,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>S〇3H、-[C(R川)2;inAr、—CO一Ar、0一[C(R川;b:inAr、—[C(R^)2]nHet、一[C(R10)2]nOCH、O-[C(R10)2]nOCH、-[C(R10)2]nC〇N(R10)2、-[C(R10)2]nCONR10N(R10)2、O-[C(R10)2]nCON(R10)2、0-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2、NR10COA、NR10CON(R10)2、NR1C)S02A、N(S02A)2、COR10、S(0)mAr、S02NR化或S(0)mA,R4口R2、R2和R3、R3和R4或者R4和R5还一起表示CI^CH-CH-CH，A表示具有l-6个C原子的未分支或分支的烷基，其中l-7个H原子可以被F取代，或者表示具有3-7个C原子的环烷基，Ar表示苯基、萘基或二萘基，上述各基团是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代Hal、A、OR1Q、N(R1())2、N02、CN、苯基、CON(R10)2、NR10COA、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、COR10、SO2N(R10)2、S(0)mA、-[C(R10)2]n-COOR^和/或-O[C(R10)2]o-COOR10,Het表示具有l-4个N、0和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以被下列基团单-、二-或三取代Hal、A、OR10、N(R1())2、N02、CN、COOR1。、CON(R10)2、NR10COA、NR10SO2A、COR10、S〇2NR10、S(0)mA、=S、=忖1110和/或=0(羰基氧)，R"表示H或A,Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2,n表示0、1、2或3,o表示l、2或3,以及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。本发明涉及式I化合物及其盐，并涉及制备根据权利要求l-16的式I化合物和其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体的方法，其特征在于a)式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R6、R7、RS和R^具有权利要求1中指明的含义,与式III化合物反应R1R2R5R4L表示C1、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，以及R1、R2、R3、114和115具有权利要求1中指明的含义，或者b)式IV化合物RiR2R5R4其中R1、R2、R3、R"和RS具有权利要求1中指明的含义，与式V化合物反应L表示C1、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，以及R6、R7、RS和R"具有权利要求1中指明的含义，或者c)通过水解或氢解作用分解醚，将式I化合物中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和/或R9转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和/或R9，和/或将式I的^5咸或酸转为其一种盐。本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂合物。使用化合物的溶剂合物表示惰性溶剂分子加合至化合物上，这是由于它们的相互吸引力而形成。例如，溶剂合物是单-或二水合物或醇化物。使用可药用衍生物表示，例如，本发明化合物的盐和所谓的前药化合物。使用前药衍生物表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，并且其在生物体中迅速分解以形成本发明的活性化合物。这些也包括本发明化合物的生物可降解的多聚体衍生物，如在例如Int.J.Pharm.ill，61—67(1995)中所描述的。表述"有效量，，表示例如由研究者或医生所寻找的或针对的在组织、系统、动物或人类中引起生物学或药物反应的药剂或药物活性成份的量。另夕卜，表述"治疗有效量"表示与没有接受此量的相应受试者相比，产生以下结果的量改善治疗、治愈、预防或消除疾病、并发症状、症状、不适、紊乱或副作用，或减緩疾病、症状或紊乱的进程。表述"治疗有效量"还包含有效增加正常生理功能的量。本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如，两种非对映体的混合物,例如比例为l:l、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。上述混合物特别优选是立体异构体化合物的混合物。对于所有出现一次以上的基团，其含义是彼此独立的。上下文中，基团和参数R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、118和119具有式I所指明的含义，除非另有说明。A表示烷基，是未分支的(线型)或分支的，并且具有l、2、3、4、5或6个C原子。A优选表示曱基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且还是苯基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，l一乙基丙基，己基，1-、2-、3—或4一甲基苯基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二曱基丁基，1-或2—乙基丁基，l一乙基—l-曱基丙基，l一乙基-2-曱基丙基，1,1,2—或1,2,2-三曱基丙基，进一步优选地是，例如三氟甲基。A非常特别优选地表示具有l、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、己基、三氟曱基、五氟乙基或l,l,l-三氟乙基。Ac表示乙酰基，Bn表示千基，Ms表示-S02CH3。R"尤选表示H、A、Hal、N〇2、OR10、-[C(R1())2]nAr或O-[C(R1G)2]nAr,特别优选H、A、Hal、N02、0H、OCH3、苯基、千基、苯氧基或苯曱氧基，非常特别优选OH、Hal或A。R"尤选表示H、A、Hal、CN、N02、OR10、-[C(R")2]nAr或0_[C(R10)2]nAr,特别优选H、A、Hal、CN、NH2、N〇2、OH、OCH3、千基、苯基、苯氧基或苯曱氧基，非常特别优选H、A或Hal。R"尤选表示H、A、Hal、N02、0R1。、-[C(R10)2]nAr、O_[C(R1C))2]nAr、—[C(R^)2]nCOOR川或S(0)mA，特别优选H、A、Hal、N〇2、OH、OCH3、苯基、千基、苯氧基、苯曱氧基、甲氧基羰基、羧基或SA,非常特别优选OH。R"尤选表示H、A、Hal、CONH2、CN、N02或OR10,特别优选H、A、Hal、CN、CONH2、N02、OH或OCH3，非常特别优选H。R"尤选表示H、A、Hal、OR1。、-[C(R")2]nAr或0-[C(R1C))2]nAr,特别优选H、A、Hal、OH、OCH3、苯基、千基、苯氧基或苯曱氧基，特别优选H或OH。R"尤选表示H。R7优选表示H或OR1特别优选H、OH或OCH3，特别优选H。R"尤选表示H或OR1特别优选H、OH或OCH3，非常特别优选H。R尤选表示H。R"表示H或A,优选H或甲基。R^非常特别优选表示H。Ar表示，例如苯基，邻-、间-或对-曱苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻_、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间_或对-(N-曱基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-曱氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻_、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)-苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻_、间_或对_氯苯基，邻-、间-或对-(曱基亚磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对_(甲磺酰基)苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-脲基苯基，邻-、间-或对-曱酰基苯基，邻-、间-或对-乙酰基苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基，邻_、间-或对_羧基苯基，邻_、间-或对-羧甲基苯基，邻-、间-或对-羧基甲氧基苯基，进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4—或3,5—二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3，4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基_5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N,N-二甲氨基-或3-硝基-4-N,N-二曱基氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5一、2,3,6—、2,4,6—或3,4,5—三氯苯基，2,4,6-三曱氧基苯基，2—羟基_3,5-二氯苯基，对-硤苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟_4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-淡-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟—4一甲氧基苯基，3-氨基—6—曱基苯基，3_,氯_4_乙酰氨基苯基或2,5_二甲基-4-氯苯基。Ar优选表示，例如，未取代的或被以下基团单-、二-或三取代的苯基Hal、A、OR1G、S02A、COOR"或CN,非常特别优选的是未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基。不考虑另外的取代基，Het表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3-p塞吩基，l-、2-或3-他p各基，1-、2_、4-或5-咪哇基，l-、3一、4一或5—p比^上基，2—、4—或5—p恶w上基，3—、4—或5—异^恶w上基，2-、4-或5-逸峻基，3_、4-或5-异p塞哇基，2-、3-或4_p比咬基，2-、4-、5-或6-嘧咬基，并且优选1,2，3-三唾-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三哇-l-、-3-或-5-基，1-或5-四唾基，1,2,3-喵二哇-4-或-5-基，1,2,4J恶二哇-3-或-5-基，1,3,4-p塞二峻-2-或-5-基，1,2,4-瘗二峻-3-或-5-基，1,2,3-逸二哇-4-或-5-基，3-或4-口达溱基，p比漆基，1_、2-、3-、4_、5-、6_或7—p引p呆基，4_或5—异口引p呆基，1一、2—、4—5戈5—笨并口米w上基，l-、2-、3_、4-、5-、6-或7"引哇基，l-、3-、4-、5-、6-或7-苯并p比峻基，2-、4-、5_、6-或7-苯并嗜哇基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异嚙哇基，2-、4-、5-、6-或7-苯并p塞哇基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异逸哇基，4-、5-、6-或7-苯-2,1,3J恶二哇基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4_、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-p套峻啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-喏口秦基，进一步优选1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基，1,4-苯并二嚅烷-6-基，2,1,3-苯并蓬二峻_4-或-5-基或2,1,3-苯并噶二峻_5-基。杂环基也可以部分或完全被氬化。因此，Het也表示，例如2,3-二氬-2-、-3-、-4-或-5-吹喃基，2，5-二氬-2_、-3-、-4-或5-p夫喃基，四氲-2-或-3-吹喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氬-2-或-3-p塞吩基，2,3-二氢_1-、-2-、-3-、-4-或-5-p比咯基，2,5-二氬-1-、_2-、-3-、-4-或-5-p比咯基，1-、2-或3-p比p各烷基，四氢-1-、-2_或-4-咪峻基，2，3-二氲-l-、-2-、-3-、-4-或-5-p比峻基，四氢-1-、_3-或_4-吡唑基，1,4-二氲-1-、-2-、-3-或-4-p比。定基，1，2,3,4-四氬-1_、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-p比咬基，l-、2-、3一或4一n底口定基，2—、3—或4一p马淋基，四氛一2—、_3—或_4—p比喃基，1,4-二嚙烷基，1,3-二哺烷_2-、-4-或-5-基，六氲-l-、-3_或_4-口达噢基，六氢-l-、-2-、-4_或-5-嘧咬基，l-、2-或3-口底漆基，1,2,3,4-四氬-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-p套啉基，1,2,3,4-四氬-1-、-2-、-3-、-4-、_5_、一6-、_7-或-8_异p套淋基，2_、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氲-2H-苯并-1,4-喝漆基，进一步优选2,3-亚曱基二氧苯基，3,4-亚曱基二氧苯基，2,3-亚乙基二氧苯基，3,4-亚乙基二氧苯基，3,4-(二氟亚曱基二氧)苯基，2,3-二氢苯并呋喃-5-或6_基，2,3_(2-氧亚曱基二氧)苯基或3,4-二氲-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烷-6-或-7-基，并且优选2,3-二氲苯并呋喃基或2,3-二氲-2-氧呋喃基。Het优选表示含有l2个N和/或0原子的单环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。Het特别优选表示含有l2个N和/或0原子的单环饱和的杂环，其可以是未取代的或被A单-或二取代。在另一实施方案中，Het非常特别优选表示吡咯烷基、哌咬基、吗啉基或哌,基。在另一实施方案中，Het特别优选表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、外匕口定基、嘧"定基、p比峻基、p塞峻基、p引p呆基、吡咯》克基、。底。定基、吗啉基或哌嗪基，上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代。式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可存在不同的立体异构形式。式I包含所有的这些形式。相应地，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述的基团具有一个上文所指明的优选的含义。化合物的一些优选基团可由下列la~Io亚式所表示，其与式I一致，并且其中未更具体指明的基团具有式I所指明的含义，但是，其中在Ia中，W表示H、A、Hal、N〇2、OR10、-[C(R")2]nAr或者0-[C(R10)2]nAr;在Ib中，R2表示H、A、Hal、CN、N02、OR10、-[C(R、]nAr或0-[C(R10)2]nAr;在Ic中，R3表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R10)2]nAr、O-[C(R10)2]nAr、_[C(R10)2]nCOORlc^S(〇)mA;在Id中，R4表示H、A、Hal、CONH2、CN、N02或OR1在Ie中，R5表示H、A、Hal、OR10、-[C(R、]nAr或0-[C(R10)2]nAr;在If中，R6表示H或A;在Ig中，R7表示H、A或OR^;在Ih中，R8表示H、A或OR^;在Ii中，R9表示H或A;在Ij中，Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基；在Ik中，Het表示含有l2个N和/或0原子的单环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；在I1中，Het表示含有l2个N和/或0原子的饱和单杂环，其可以是未取代的或纟皮A单-或二取代；在Im中，Het表示呋喃基、p塞p分基、p比咯基、咪唑基、p比p定基、嘧啶基、口比哇基、噻唑基、p引咮基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基或哌漆基，上述各基团是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代；在In中，W表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R,2]nAr或0-[C(R10)2]nAr,R2表示H、A、Hal、CN、N(R1。》、N〇2、OR1。、-[C(RnAr或0_[C(R10)2]nAr，R3表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R10)2]nAr、O-[C(R10)2]nAr、-[C(R,2]nCOOR"或S(0)mA,R4表示H、A、Hal、CONH2、CN、N02或OR10,R5表示H、A、Hal、OR10、-[C(R")2]nAr或0-[C(R1())2]nAr,R6表示h,r7表示h或or1。，R8表示H或OR10,W表示H,R/和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5还一起表示CH二CH-CH=CH,A表示含有l6个C原子的未分支或分支烷基，其中l-7个H原子可以一皮F取代，Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基，R"表示H或A,Hal表示F、Cl、Br或I,m表示0、l或2，n表示0、1、2或3;在Io中，R表示OH、A或Hal,R2表示H、A或Hal,R3表示OH,R4表示H、A或Hal,R5表示H或OH，R"表示H,W表示H，R8表示H，W表示H,W和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5还一起表示CHNCH-CH=CH,a表示含有l6个c原子的未分支或分支烷基，其中i7个h原子可以被F取代，Hal表示F、Cl、Br或I;及其可药用衍生物、溶剂合物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。式I化合物特别优选选自<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>另外，本发明的化合物及制备其的起始物料由本身已知的方法制备，嗦口文献(^列i口才示),著^f乍长口Houben—Weyl,MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，这在已知的和适合所述反应的反应条件下是清楚的。此处尚未更详细提及的本身已知的变体也可使用。如果需要，起始物料也可任选通过不从反应混合物分离形成，而是立即将其进一步转化为本发明的化合物。起始化合物通常是已知的。然而，如果它们是新型的，则可以通过本身已知的方法制备。式i化合物可优选通过式n的酰肼与式m化合物反应获得。反应通过本领域技术人员已知的方法进行。反应通常在惰性溶剂中进行，任选酸结合溶剂，优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡咬或喹啉，或者过量的式in的羧基组分存在下进行。适宜的惰性溶剂的实例是烃类如己烷、石油醚、苯、曱苯或二甲苯；氯化烃类如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或^k丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二嚅烷；乙二醇醚类如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二曱醚(二乙二醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二曱基乙酰胺或二甲基曱酰胺(DMF);腈类如乙腈；亚砜类如二曱亚砜(DMSO);二^L化碳；羧酸如曱酸或乙酸；硝基化合物如硝基曱烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。特别优选的溶剂是水或DMF。加成碱或碱土金属的氲氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或;咸或;成土金属的另一种弱酸盐，优选钾、钠、4丐或铯，也可以是有利的。取决于所使用的条件，反应时间是几分钟14天，反应温度为约-300~140。，正常为-10°~90。，尤其是约0。约70。。在式in化合物中，L优选表示C1、Br、I或游离或相对变化的OH基团，例如活化的酯、类咪唑(midazohde)或含有l~6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟曱基磺酰氧基)或含有6~IO个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献(例如标准著作中,如Houben—Weyl,MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry],Georg—Thieme—Verlag,Stuttgart;)中。活化的酯在原处方l更地形成，例如通过加成HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。而且，式I化合物可优选通过式IV的酰肼和式V化合物反应得到。反应通常在惰性溶剂中进行，在酸结合试剂存在下，优选有机石威如DIPEA、三乙胺、二曱基苯胺、吡啶或喹啉，或者过量的式V羧基组分存在下进行。适宜的惰性溶剂的试剂为烃类如己烷、石油醚、苯、曱苯或二曱苯；氯化烃类如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如曱醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二嚅烷；乙二醇醚类如乙二醇一曱醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二乙二醇二曱醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二曱基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类如乙腈；亚砜类如二曱亚砜(DMSO);二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基曱烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。加成石咸或石咸土金属的氲氧化物、碳酸盐或石友酸氬盐或石威或石威土金属的另一种弱酸盐，优选钾、钠、《丐或铯，也可以是有利的。取决于所使用的条件，反应时间是几分钟14天，反应温度为约-30°~140°,正常为-10。~90。，尤其是约0。约70。。在式V化合物中，L优选表示C1、Br、I或游离或相对变化的OH基团，例如活化的酯、类咪唑(midazolide)或含有l~6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6~IO个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。在典型的酰化反应中激活羧基基团的这种类型的基团描述于文献(例如标准著作中，如Houben—Weyl，MethodenderorganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry],Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;)中。活化的酯在原处方便地形成，例如通过加成HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。此外，式I化合物能通过将基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和/或R9转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、118和/或119获得，通过例如，经水解或加氢分解醚。醚的分解通过本领域技术人员已知的方法进行。醚分解的标准方法，例如曱醚，是使用三淡化硼。氬解可除去的基团，例如分解二曱苯醚，可以通过，例如经用氬在催化剂(例如方便的在载体上如碳上的贵金属催化剂，如钯)存在下处理分解。此处适宜的溶剂是上文所指明的那些溶剂，尤其是例如醇类，如曱醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。氢解通常在温度约0~100°和压力约l200bar进行，优选20~30。和1~10bar。酯类可被皂化，例如使用乙酸或使用水中的NaOH或KOH、7&/THF或水/二"恶烷，温度为0100。时。药物盐和其它形式所述的本发明化合物可用于其最终的非盐形式。另一方面，本发明还包含这些化合物在形成其可药用盐中的用途，其可通过本领域已知的方法得自各种有机和无机酸和碱。式I化合物的可药用盐形式多数通过常规方法制备。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过所述化合物与适宜的碱反应形成以得到对应的碱加成盐。这种碱是，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氬氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氩氧化钙；石威金属醇盐如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有枳j碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括了式I化合物的铝盐。对于某些式I化合物，酸加成盐可通过这些化合物和可药用有机和无机酸处理形成，例如卣化氢如氯化氢、淡化氲或硤化氢，其它的无机酸和其对应的盐如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基-和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、曱苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它的有机酸和其对应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯曱酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。相应地，式I化合物的可药用酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氲盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、galacterate(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氩溴酸盐、氯碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硤化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、曱磺酸盐、曱基苯曱酸盐、一氲磷酸盐、2-萘磺酸盐、占替诺、竭酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、pectinate、过辟^酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二曱酸盐，但是这不表示限制。此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(in)、铁(n)、锂、镁、锰(in)、锰(n)、钾、钠和锌盐，但是这不表示限制。在上文提及的盐中，优选铵；碱金属钠和钾盐，以及碱土金属4丐和镁盐。式i化合物得自可药用有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然生成的取代胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-双千乙二胺(千星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-曱基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(鞋甲基)曱胺(氨基丁三醇)，但是这不表示限制。含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用试剂被季铵化，如(d-Q)烷基卣化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C广C4)烷基硫酸盐，例如二曱基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卣化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C广C4)烷基卣化物，例如,基氯化物和苯乙基淡化物。本发明的水-和油-溶性化合物可使用这些盐制备。优选的上文提及的可药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、^J旨酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、疏代苹果酸盐、曱苯磺酸盐和氨基丁三醇，但是这不表示限制。式I碱性化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式引入与足量的需要的酸接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离碱可通过将盐形式引入与磁j妻触并经常^见的方法分离游离石咸而生成。游离石成形式在某方面不同于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶解性；然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离碱形式。如上文提到的，式I化合物的可药用碱加成盐用金属或胺形成，如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钓D优选的有机胺是N,N'-双千乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式引入与足量的需要的碱接触，使得以常规方法形成盐而制备。游离酸可通过将盐形式引入与酸接触并经常规方法分离游离酸而生成。游离酸形式在某些方面不同于其对应的盐形式，就某些物理性质而言，如在极性溶剂中的溶解性；然而，对于本发明的目的，盐在其它方面对应于其各自的游离酸形式。如果本发明的化合物含有一个以上能形成这种类型的可药用盐的基团，则本发明还包含多重盐。典型的多重盐形式包括，例如酒石酸氲盐、双醋酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二^#酸盐、二钠和三盐酸化物，但是这不表示限制。由上文所述，可以看出本上下文中的表述"可药用盐"表示在其一种形式的盐中包含式I化合物的活性成份，尤其是当与活性成份的游离形式或早期使用的活性成份的任何其它盐形式相比，此盐形式传递活性成份的改善的药动学性质时。活性成份的可药用盐形式还第一次提供了具有预期的药动学性质的此活性成份，就其在机体中的治疗效果而言，其不具有早期的且甚至可能对此活性成份的药动学具有阳性影响。由于其分子结构，本发明的式I化合物可以是手性的，相应地可产生各种对映体形式。因此，它们可能存在于外消旋或光学活性形式中。由于本发明化合物的外消旋化合物或立体异构体的药学活性不同，所以希望使用对映体。在这些情况下，终产物甚或中间体可通过本领域技术人员已知的甚或合成中使用的化学或物理方法从对映体化合物中分离出来。对于外消旋的胺类，非对映体通过与旋光性的拆分试剂反应从混合物中形成。适宜的拆分试剂的实例是旋光性的酸，如R和S型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯曱酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者各种旋光性的樟脑磺酸。在旋光性拆分试剂(例如二硝基苯曱酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸聚合体)的帮助下，色谱对映体的分辨率也是良好的。对于此目的的适宜的洗脱剂是水溶的或醇溶的化合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。此外，本发明涉及化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备药剂(药物组合物)中的用途，尤其是通过非化学方法。与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂一起，它们可被转化为适宜的剂型，并且如果需要，与一种或多种另外的活性成份组合。而且，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物和/或其可药用的个;亍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选赋形剂和/或辅剂的药剂。药物制剂以剂量单位形式给予，每剂量单位包含预定量的活性成4分。这样一个单位可包含，例如0.5mglg，优选lmg700mg,特别优选5mg100mg的本发明化合物，取决于治疗的症状，给药方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以每剂量单位包含预设量的活性成分的剂量单位的形式给予。优选的剂量单位制剂是那些包含上文所指明的日剂量或部分剂量或其对应部分的活性成分的剂型。此外，这种类型的药物制剂可使用药学领域通常已知的方法制备。药物制剂适于通过任何期望的适宜的方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下的)、直肠、鼻的、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉或皮内)方法。这种制剂可使用所有药学领域已知的方法制备，通过例如活性成份与赋形剂或辅剂组合。适于口服的药物制剂可以独立的单位被给予，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或^全剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或7jc包油液体乳剂或油包水液体乳剂。因此，例如对于以片剂或胶嚢形式的口服给药，活性成份组分可与口月l的、非毒性和可药用惰性赋形剂，例如乙醇、甘油和水等组合。粉末通过将化合物研碎至适宜大小并将其与研碎成相似大小的药物赋形剂例如淀粉或甘露醇混合而制备。另外可存在香料、防腐剂、分散剂和染料。胶嚢通过上文所述制备粉末混合物并填充随其形成的明胶壳中生产。可将助流剂和润滑剂，如例如高度分散的硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸4丐或固体形式的聚乙二醇，在填充操作之前加入粉末混合物中。同样可加入崩解剂和助溶剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钓或碳酸钠，以便改善胶嚢服用后的药剂利用度。另外，如果期望或必要的话，同样可将适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖如葡萄糖或P-乳糖、由玉米制成的甜味剂、天然的和合成的橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、石更脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括，此处不限于，淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄单胞菌胶等。片剂通过，例如制备粉末混合物、制粒或干燥挤压混合物，加入润滑剂和崩解剂以及压制全部混合物以得到片剂而制备。粉末混合物通过混合以适宜的方法研碎的化合物与稀释剂或碱，如上文所述，以及任选与粘合剂例如羧曱基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶出延緩剂例如石蜡，吸收促进剂例如四价盐和/或吸收剂例如膨润土、高呤土或磷酸二钓混合而制备。粉末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶水或纤维素或聚合体物质溶液将其润湿，并将其挤压过筛而制粒。根据制粒的另一种方法，粉末混合物可穿过压片机，得到可打碎形成颗粒的非均一形状的块，以形成颗粒。颗粒可通过加入-更脂酸、力更脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑以便预防粘附片剂铸型。然后，将润滑的化合物压制得到片剂。本发明的化合物还可与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接压制得到片剂，无需进行制粒或干燥-挤压步骤。可存在透明层或由虫胶加封层、糖层或多聚体物质和蜡光泽层组成的不透明层。可将染料加入这些包衣物中，以便能够在不同的剂量单位中做区分。口月良液体，例如溶液、糖浆和酏剂，可以剂量单位的形式制备，以便得到的量包含预特定量的化合物。糖浆可通过化合物和适宜的香料溶于水溶液中制备，而酏剂使用非毒性含醇载体制备。混悬液可通过在非毒性载体中分散化合物制备。同样可加入助溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇醚类，防腐剂，香料添加剂，例如薄荷油或天然的甜味剂或糖精，或者其它人造甜味剂等。如果期望，口服给药的剂量单位制剂可以微粒体装入胶嚢中。制剂还可以这样的方法制备以便释放延长或延緩，例如通过包衣或包埋特定的物质于聚合体、蜡等中。本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物可以脂质体递药系统的形式给药，例如小型单层水泡、单层大泡和多层脂嚢。脂质体可从各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷脂。本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能的衍生物还可使用作为个别载体的单克隆抗体递送至配对化合物分子。化合物还可被偶合至作为靶向药物载体的可溶性聚合体。这些聚合体可以包含聚乙烯吡咯烷酮、吡喃复聚物、聚羟丙基曱基丙烯酸氨基苯酚、polyhydroxyethylaspartamidophenol或聚氧^:乙丈希f朵赖氨酸，其由冲宗推]酰基取代。此外，化合物可偶合至一类适于达到药剂控制释放的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚s-己内酯、聚羟基丁酸、多正酯类、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。适于经皮给药的药物制剂可以与接收者的表皮紧密接触的、延緩的独立膏药给予。因此，例如，活性成份可通过离子透入法从膏药中释放，如在通则PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中所述的。适于局部给药的药物化合物可制备成软膏、乳膏、混悬液、洗液、升分末、溶液、膏药、凝"交、喷雾剂、气溶剂或油剂。对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，制剂优选4吏用局部软膏或乳膏。在制剂以软膏使用的情况下，活性成份可与石蜡或水混合的乳膏基质使用。另外，活性成份可与油包水乳膏基质或水包油基质制成制剂以得到乳膏。适于眼睛局部使用的药物制剂，包括滴眼液，其中活性成份溶解或混悬于适宜的载体中，尤其是水性溶剂。适于口腔局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。适于鼻内给药的载体物质是固体的药物制剂包括具有微粒大小的粗粉，例如在20~500微米范围中，其以吸入的方法给药，即将含有粉末的容器举至鼻附近通过鼻通道快速吸入。用作为载体物质的液体以鼻喷雾或鼻滴剂形式给药的适宜剂型包括在水或油中的活性成份溶液。适于经吸入给药的药物制剂包括细微粒粉剂或薄雾剂，其可通过各种类型的加压配合器与烟雾、喷雾或吹入器产生。适于阴道给药的药物制剂可以阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂型给药。适于胃肠外给药的药物制剂包括含有抗氧化剂、緩冲液、抑菌剂和溶质的水或非水无菌注射溶液，通过释出与将要治疗的接收者血液等渗的制剂的方法；以及水和非水无菌混悬液，其可以包含混悬液介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器给药，例如密封的安瓿和小瓶，以及贮存于冷冻干燥(冻干)状态中，以便在使用前立即仅加入无菌载体液体，例如注射用水，是必要的。才艮据处方配制的注射溶液和混悬液可从无菌升分末、颗粒和片剂中制备。毫无疑问，除了上文特别提到的组分外，对于特殊类型的制剂，还可以包含其它本领域常用的试剂；因此，例如，适于口服给药的制剂可包含香料。本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括，例如人类或动物的年龄和体重，需要治疗的确切状况及其严重程度，制剂的性能和给药方法，并且由治疗的医生或兽医最终确定。然而，对于治疗的本发明化合物的有效量通常为每天O.l~100mg/kg^妾收者(哺乳动物)的体重，特别地通常为l~10mg/kg体重/天。因此，体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为7070011^,而该量可以每天单个剂量或每天通常以更多的一系列部分剂量(例如，两次、三次、四次、五次或六次)给予，以便每日的总剂量是相同的。治疗有效量的盐或溶剂合物或其生理学功能的衍生物以本发明化合物本身为有效量的部分来测定。假设相似的剂量适用于治疗上文提及的其它症状。此外，本发明涉及包含至少一种本发明化合物和/或其可药用书f生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种另外的药剂活性成份的药剂。本发明还涉及含有独立包装的组合(药盒)(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及(b)有效量的另一种药剂活性成份。上述组合包含适宜的容器，如盒，单独的瓶、袋或安瓿。例如，组合可包含独立的安瓿，在溶解或冻千的剂型中，各安瓿含有治疗有效量的本发明化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及有效量的另一种药剂活性成份。用途本发明的化合物作为药物活性成份适于哺乳动物，尤其是人类，用于治疗SGK-诱发的疾病。因此，本发明涉及权利要求l的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备用于治疗疾病的药剂的用途，在所属治疗的疾病中抑制、调节和/或调整信号转导激酶起作用。本文优选SGK。优选权利要求l的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备通过权利要求l的化合物治疗被抑制SGKs影响的疾病的药剂。本发明包括根据本发明的权利要求l的化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物用于制备治疗或预防下列疾病的药剂的用途糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病(例如心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚和心功能不全、血管硬化)和肾脏疾病(例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病、电解质排泄紊乱)，一般的任何类型的纤维化和炎症性过程(肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、'艮性支气管炎、；改射性纤维化、sclerormatitis、纤维嚢泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病)。本发明的化合物还可抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此适用于肿瘤治疗。此外，本发明的化合物用于治疗凝血紊乱，例如异常纤维蛋白原血症、低前转化素血症、血友病B、Stuart-Prower缺陷、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶亢进、免疫凝血紊乱或复合物凝血紊乱，还有神经元兴奋例如癫痫症。本发明的化合物在治疗上还可用于治疗青光眼或白内障。此外，本发明的化合物用于治疗细菌感染和抗感染治疗。本发明的化合物在治疗上还可用于增强学习能力和注意力。优选权利要求1的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗或预防下列疾病的药剂的用途糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病、一般的任何类型的纤维化和炎症性过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血紊乱、神经元兴奋、青光眼、白内障、细菌感染及抗感染治疗，用于增强学习能力和注意力，以及用于治疗和予贞防细力包衰老和应激。糖尿病优选是一唐尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、#唐尿病性血管病和纟效血管病。心血管疾病优选是心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚、心功能不全和血管石更化。肾脏疾病优选是例如肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄紊乱。纤维化和炎症性过程优选是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维嚢泡症、瘢痕化、阿尔茨海默氏病。测定法发现其具有激酶抑制活性。来自文献的另外的测定法是已知的，并容易由本领域的技术人员进行(见，例如，Dhanabal等，CancerRes.59:189—197;Xin等，J.Biol.Chem.274:9116—9121;Sheu等，AnticancerRes.18:4435—4441;Auspmnk等，Dev.Biol.38:237—248;Gmibrone等，J.Natl.CancerInst.52:413-427;Nicosia等，InVitro18:538-549)。上下文中，所有温度以。C表示。在以下的实施例中，"常规操作，，表示如果必要的话，加水，调节pH，如果必要调至2-10,取决于终产物的构造，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各项，有机相用硫酸钠千燥并蒸发，以及产物经硅胶色谱法和/或经结晶纯化。硅胶上的Rf值；洗脱液乙酸乙酯/曱醇为9:l。质谱(MS):EI(电子碰撞电离)M+FAB(快原子轰击)(M+H)+ESI(电喷射离子化)(M+H)+(除另有说明外)实施例l制备N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-乙基-4-羟基苯并酰肼("60")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>1.1将MgNaClO2和90gNaHP04的水溶液(750ml)在冷却搅拌下逐滴加入溶于ll的DMSO中的120g4-苯甲氧基-2-乙基-苯甲醛中，期间温度不超过35。C。混合物于室温下再搅拌3h，并用抽气将形成的沉淀物滤出。然后，将固体溶于60mlEtOAc中，千燥并再蒸发。将残余物从(Me2CH)20中结晶，得到4-苯曱氧基-2-乙基苯甲酸；产率96.2g(75%);m.p.132-133°。1.2"59"将1.6g4-苯曱氧基-2-乙基苯曱酸与4mlS0Cl2回流至形成澄明溶液。将SOCl2分离出来，随后将混合物蒸发至干燥，用CH2Cl2再来2x。然后将酰基氯溶于3mlDMF中，并加入1.14g(3-羟苯基)乙酰肼。混合物于4(TC搅拌2小时，并加入H20中，继续搅拌。用抽气将沉淀的物质滤出并干燥，得到N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-4-苯曱氧基-2-乙基苯并酰肼("59");产率1.49g(59%);m.p.190-191。。1.3HO"60"将57.4gN'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-4-苯甲氧基-2-乙基苯并酰肼溶于1.51THF中，并氢化24h。分3部分加入催化剂(5%Pd/C,35g)。用抽气滤出催化剂，蒸发溶液，并将残余物从MeCN结晶，得到41.lg"60"(92%);m.p.199-200。。实施例2制备N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3,5-二羟基-4'-曱基联苯基-2-碳酰肼("65")2.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>与实施例l.l类似进行反应，得到2,4-二苯甲氧基-6-溴代笨甲酸，m.p.152-154。。2.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将47g2，4-二苯甲氧基-6-溴代苯曱酸、9mlMel和40gK2C〇3fSO。C在lSOmlDMF中搅拌211。然后，用1120稀释混合物，用EtOAc萃取3x，干燥、蒸发，并将残余物用(Me2CH)20结晶。产率37g2,4-二苯甲氧基-6-溴代苯甲酸甲酯(76%);m.p.90-91°。将1.28g2,4-二苯甲氧基-6-溴代苯甲酸甲酯、540mg对甲基苯硼酸、1.2g四硼酸钠'10H20、42.1mg二-(三苯基膦)氯化钯(II)和0.01mlNH2NHH2O与10mlTHF和5mlH20回流加热6h。另加入200mg硼酸和400mg四硼酸钠.10H20，将混合物再加热4h。将THF分离，残余物用H20稀释，并用EtOAc萃取3x。将合并的有机提取物千燥、蒸发并进行硅胶色谱。清洁的部分在冰盒中经(Me2CH)20结晶。产率300mg3，5-二苯甲氧基-4'-甲基联苯基-2-羧酸甲酯(23%);m.p.120°。2.4将820mg3,5-二苯甲氧基-4'-曱基联苯基-2-羧酸甲酯、1.5ml32%NaOH和7mlMe2CHOH在密封的玻璃Carms试管中于135°C搅拌2h。将溶液蒸发，用H20稀释，用HC1酸化，并用EtOAc萃取3x。将合并的有机提取物干燥、蒸发并与(Me2CH)20研磨。产率450mg3，5-二苯甲氧基-4'-曱基联苯基-2-羧酸(57%).;m.p.307-310。。将295mg3,5-二苯甲氧基-4'-曱基联苯基-2-羧酸、190mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSCD)和l10mg1-羟基苯并三唑(HOBt)在l,5mlDMF中于36。C搅拌4h。加入200mg(3-羟基苯基)乙酰肼，并于36匸继续搅拌过夜。反应混合物用2mlMeOH稀释，加H20搅拌，并用抽气滤出沉淀物。将固体溶于20mlEtOAc中、干燥并从Me2CHOH/Et20中结晶。产率204mgN'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3,5-二苯甲氧基-4'-曱基联苯基-2-碳酰肼(60%);m.p.168一169。。与实施例1.3类似，将N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3,5-二苯甲氧基-4'-甲基联苯基-2-碳酰肼氢化，得到"65"(22%);m.p.97°(分解)。制备N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2,4,6-三鞋基苯并酰肼("68")BnO与实施例2.5类似，将2,4,6-三苯甲氧基苯曱酸和(3-羟基苯基)乙酰肼进行偶合，得到N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2,4,6甲氧基苯并酰肼，产率40%;m.p.154-155°。-三苯3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>"68"与实施例1.3类似，将N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2,4,6-三苯曱氧基苯并酰肼氢化，得到"68"(产率81%);m.p.237-238。。实施例4制备N'-[2-(3,5-二羟基苯基)乙酰基]-2,4-二羟基-6-甲基苯并<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>类似于实施例2.5,使用2,4-二苯甲氧基-6-甲基苯甲酸将N2HsOH—乙酰化。产率2,4-二苯甲氧基-6-曱基苯并酰肼(63%);m.p.136—137。。4.2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>类似于实施例1.3，将2,4-二苯甲氧基-6-甲基苯并酰肼氢化。产率2,4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(89%);m.p.226°(分解)。4.3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>类似于实施例2.5，将(3,5-二笨甲氧基苯基)乙酸和2,4-二羟基-6-曱基苯并酰肼进行偶合。产率N'-[2-(3,5-二苯甲氧基苯基)乙酰基]-2,4-二羟基-6-甲基苯并酰肼(39%)。4.4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>类似于实施例1.3，将N'-[2-(3,5-二苯甲氧基苯基)乙酰基]-2,4-二羟基-6-甲基苯并酰肼氩化。产率"67"(83%);m.p.28T(分解)。5.1与实施例2.5类似的方法得到N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4,6-二甲氧基苯并酰肼("69a，，)。5.2将9g"69a"悬浮于30ml二氯甲烷中。逐滴加入冰冷的40mlBBr3。室温下48小时后，在200ml冰水中搅拌。将混合物进行常规操作，通过CombiFlashCOMPANION仪经硅胶分离并从乙醚结晶，得到3.3gN'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-2-氯-4,6-二羟基苯并酰肼("70")，m.p.217°。6.1与实施例2.5和2.6类似的方法，得到N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-4-羟基-3-贿基苯并酰肼("74"),m.p.190-193。。6.2使用THF中的Pd/C，经标准方法将"74"氲化。分离催化剂和溶剂。向残余物中加入一点曱醇/HCl。将沉淀物分离并千燥，得到N'-[2-(3-羟基苯基)乙酰基]-3-氨基-4-羟基苯并酰肼("78")，产率79%,m.p.264-265°。类似地得到下列化合物。实施例5实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>下列实施例涉及药物组合物实施例A:注射瓶使用2N盐酸将100g本发明的活性成份和5g磷酸氢二钠在31重蒸馏水中的溶液的pH调至6.5,无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一注射小并瓦含有5mg活性成Y分。实施例B:栓剂将20g本发明的活性成份与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，导入模具中，并将其冷却。每一粒栓剂含有20mg活性成份。实施例C:溶液制备lg本发明的活性成份、9.38gNaH2P04*2H20、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化苯甲烃铵在940ml重蒸馏水中的溶液。将pH调至6.8,并将溶液制成ll，经辐射灭菌。该溶液可以滴眼液的形式4吏用。实施例D:软膏500mg本发明的活性成份与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E:片剂用常规方法将lkg活性成份、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg^5更脂酸镁的混合物压制成片，以便每片含有10mg活性成份。实施例F:冲唐衣片与实施例E类似，压制片剂，随后使用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料糖衣以常规方法包衣。实施例G:月交嚢将2kg活性成份以常规方法置入硬明胶胶嚢中，以便每粒胶嚢含有20mg活性成份。实施例H:安瓿将lkg本发明的活性成份在601重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，无菌条件下冻千，且在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成4分。权利要求1.式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各;f皮此独立地表示H、A、OS02A、Hal、N02、OR10、N(R10)2、CN、-[C(R10)2]nCO〇R10、O-[C(R10)2]oCOOR10、S03H、-[C(R10)2]nAr、-CO-Ar、O-[C(R10)2]nAr、-[C(R10)2]nHet、—[C(R10)2]nOCH、O—[C(R10)2]nC、-[C(R10)2]nCON(R10)2、-[C(R10)2]nCONR10N(R10)2、O-[C(R10)2]nCON(R10)2、O-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2、NR10COA、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、N(S02A)2、COR10、S(0)mAr、S02NRi。或S(0)mA，W和R2、r2和R3、r3和R4或者R4和R5还一起表示CH-CH-CH-CH,A表示具有l-6个C原子的未分支或分支的烷基，其中l-7个H原子可以被F取代，或者表示具有3-7个C原子的环烷基，Ar表示苯基、萘基或二萘基，上述各基团是未取代的或被下列基团单-、二-或三取代Hal、A、OR1Q、N(R1())2、N02、CN、苯基、CON(R10)2、NR10COA、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、COR10、SO2N(R10)2、S(O)瓜A、-[C(R10)2]n_COOR^和/或-O[C(R10)2]o-COOR10,Het表示具有l-4个N、0和/或S原子的单-或双环饱和的、不饱和的或芳香杂环，其可以被下列基团单-、二-或三取代Hal、A、OR1G、N(R10)2、N〇2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COA、NR10SO2A、COR10、S02NR1Q、S(0)mA、=S、=忖1^°和/或=0(羰基氧)，rw表示h或a,Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2,n表示0、1、2或3,o表示l、2或3,以及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。2.权利要求l的化合物，其中W表示H、A、Hal、N〇2、OR10、-[C(R、]nAr或0-[C(R10)2]nAr,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。3.权利要求1或2的化合物，其中R2表示H、A、Hal、CN、N02、OR10、-[C(R、]nAr或0-[C(R10)2]nAr,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。4.才艮据一项或多项权利要求l-3的化合物，其中R3表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R10)2]nAr、O-[C(R10)2]nAr、-[C(R,2]nCOOR0或S(O)mA,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。5.根据一项或多项权利要求l-4的化合物，其中R4表示H、A、Hal、CONH2、CN、N02或OR10,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。6.根据一项或多项权利要求l-5的化合物，其中R5表示H、A、Hal、OR10、-[C(R、]nAr或0-[C(R10)2]nAr，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。7.根据一项或多项权利要求l-6的化合物，其中R6表示H或A，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。8.根据一项或多项权利要求l-7的化合物，其中R7表示h、a或or10，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。9.根据一项或多项权利要求l-8的化合物，其中R8表示h、a或or10,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。10.根据一项或多项权利要求l-9的化合物，其中R9表示H或A,及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。11.根据一项或多项权利要求l-IO的化合物，其中Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。12.根据一项或多项权利要求l-ll的化合物，其中Het表示含有l2个N和/或0原子的单环饱和的、未饱和的或芳香杂环，其可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。13.根据一项或多项权利要求l-12的化合物，其中Het表示含有l2个N和/或0原子的单环饱和杂环，其可以是未取代的或被A单-或二取代，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。14.根据一项或多项权利要求l-13的化合物，其中Het表示呋喃基、噻吩基、p比咯基、咪唑基、p比p定基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、巧l哚基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌溱基，上述各基团可以是未取代的或被A、Hal、OH和/或OA单-、二-或三取代，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。15.根据一项或多项权利要求l-14的化合物，其中R!表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R!。)2]nAr或0-[C(R1())2]nAr,R2表示H、A、Hal、CN、N(R1。)2、N02、OR10、-[C(R")2]nAr或0-[C(R10)2]nAr,R3表示H、A、Hal、N02、OR10、-[C(R10)2]nAr、O-[C(R10)2]nAr、-[C(R10)2]nCOORlc^S(O)mA,R4表示H、A、Hal、CONH2、CN、N02或OR10,r5表示H、A、Hal、OR10、-[C(R,2]nAr或0-[C(R10)2]nAr,R"表示H，R7表示H或OR10，rs表示h或or1、W表示H,Ri和R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5还一起表示CI^CH-CH=CH,A表示含有l6个C原子的未分支或分支烷基，其中l7个H原子可以被F取代，Ar表示未取代的或被Hal和/或A单-、二-或三取代的苯基，R"表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I,m表示0、l或2，n表示0、1、2或3;及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。16.根据一项或多项权利要求l-15的化合物，其中R^表示OH、A或Hal,R2表示H、A或Hal，R3表示OH,R4表示H、A或Hal,R5表示H或OH,R6表示H,W表示H,rs表示h，W表示H,R4口R2、R2和R3、R3和R4或R4和R5还一起表示CI^CH-CH=CH,A表示含有l6个C原子的未分支或分支烷基，其中l-7个H原子可以被F取代，Hal表示F、Cl、Br或I;及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。17.权利要求l的化合物，选自<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物。18.制备权利要求i-n的式i化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R1、R2、R3、R"和RS具有权利要求1中指明的含义，与式V化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中L表示C1、Br、I或游离的或反应官能团修饰的OH基团，以及r6、r7、118和119具有权利要求1中指明的含义，或者c)通过水解或氢解作用分解，醚将式I化合物中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和/或R9转化为另一个基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、r7、r8和/或R9,和/或将式I的碱或酸转为其一种盐。19.药物，其包含至少一种权利要求l-17的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅剂。20.权利要求l-17的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备用于治疗和/或预防其中抑制、调节和/或调整激酶信号转导起作用的疾病的药物中的用途。21.权利要求20的用途，其中所述激酶是SGK。22.权利要求21的用途，其中权利要求l-17的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗疾病的药物，所述疾病通过权利要求l_17的化合物抑制SGKs产生治疗作用。23.权利要求21的用途，其中;R利要求1-17的化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗或预防下列疾病的药物糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病、一般的任何类型的纤维和炎症性过程、癌症、肺瘤细胞、肺瘤转移、凝血紊乱、神经元兴奋、青光眼、白内障、细菌感染及抗感染治疗，用于制备用于增强学习能力和注意力、用于治疗和预防细胞衰老和应激和用于治疗耳鸣的药物。24.权利要求23的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和孩i血管病。25.权利要求23的用途，其中心血管疾病是心肌梗塞后的心纤维化，心脏肥厚、心功能不全和血管硬_化。26.权利要求23的用途，其中肾脏疾病是肾小球硬化症、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄紊乱。27.权利要求23的用途，其中纤维化和炎症性过程是肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病和关节病、Crohn氏病、慢性支气管炎、放射性纤维化、sclerormatitis、纤维嚢泡症、瘢痕化和阿尔茨海默氏病。28.—种药物，其包含至少一种权利要求l-17的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成份。29.由下述的独立包装的(a)和(b)组成的成套组合(药盒)(a)有效量的权利要求l-17的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和(b)有效量的另一种药剂活性成份。全文摘要式(I)的新型酰肼类，其中R¹-R⁹如权利要求1中所定义，其是SGK抑制剂，并且可用于治疗SGK-诱发的疾病和症状如糖尿病、肥胖症、代谢综合征(血脂障碍)、系统性高血压和肺动脉高压、心血管疾病和肾脏疾病，以及一般的任何类型的纤维化和炎症性过程。文档编号C07C243/40GK101146766SQ200680008988公开日2008年3月19日申请日期2006年3月10日优先权日2005年4月4日发明者D·多施,F·兰格,M·克莱因,N·贝尔,R·格里克,W·梅德斯基申请人:默克专利股份公司