专利名称：改进的3,5-二乙基-1,2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶制备方法
优先权
本申请要求题为“Improved Process for the Production of3，5-Diethyl-1，2-Dihydro-1-Phenyl-2-Propylpyridine”的美国临时专利申请60/651,706和60/651,711的优先权，两者皆申请于2005年2月10日，兹通过引用结合于此。
背景技术：
1.发明领域 本申请一般地涉及胺-醛缩合产物，例如3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶的生产，以及用于改进生产的方法。
2.相关技术的描述 活性流体组合物，或称为韧性丙烯酸类树脂粘合剂组合物或者第二代丙烯酸类树脂，是为大家所熟知的粘合剂体系。通常，这些组合物是双组分体系，其优点是固化迅速、强度高、贮存期限长。
这些粘合剂组合物的第一组分一般是聚合物在单体中的溶液。通常，该第一组分包括任何乙烯基或丙烯酸类单体，例如甲基丙烯酸甲酯和氯磺化聚乙烯。氯磺化聚乙烯是直链或支链聚乙烯与磺酰氯的反应产物。氯磺化聚乙烯的一个例子是HYPALONTM(海波隆橡胶，E.I.DuPont De Nemours’&Co.出品)。说明性的聚合体在单体中的溶液揭示在美国专利3890407、3962372、4106971和4112013中，通过引用结合于此。
粘合剂组合物的第二主要成分通常是活化剂、促进剂、引发剂和自由基发生剂的混合物或溶液，在已经通过引用结合于此的上述专利中都已论及。现有技术中典型的自由基发生剂的例子包括有机过氧化物、氢过氧化物、过酸酯、过酸盐和过酸。说明性的引发剂包括胺，例如N，N-二甲基苯胺，而说明性的促进剂包括过渡金属，例如锰或镍。
胺-醛缩合产物常常被用作活化剂。通常，这些活化剂是脂族醛(通常C1-12)与芳香胺之间的反应产物。美国专利US3890407列出了可用作缩合反应物的说明性胺和醛。一种普遍使用的活化剂是丁醛和苯胺之间反应得到的缩合产物。丁醛苯胺缩合产物的商品货源包括DuPont 808(E.I.DuPont De Nemours&Co.)、VANAX808(RT Vanderbilt Company)、Vulkacit 576(Bayer Corp.)、Accelerator 40B(Akrochem Corp.)和NOCCELER 8(Ocuchishiko Chemical)。应当理解，术语“活化剂”通常可与术语“加速剂”和“启动剂(primer)”互换使用。
已知3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶(DHP)是由丁醛与苯胺的缩合反应得到的主要活性成分。然而，缩合反应不是简单的加成反应。相反，有多种副反应发生，并产生多种产物。许多此类副反应在美国专利1780334、1908093和2704750中有论述，这些通过引用结合于此。
DHP制备方法的首次报告见于Craig，JACS，第70卷，1624-1629页(1948年)，该论文通过引用结合于此。Craig的论文错误地认为化合物是N-苯基-3，5-二乙基-2-丙基-1，4-二氢吡啶，但是后来发现反应混合物中的主要组分是DHP。因为那时该粗制混合物中的许多组分是未知的，该粗制DHP混合物就被称作了“丁醛苯胺缩合产物”。自从这篇最早的1948出版物之后，有关DHP制备方法的改进方面的信息少得惊人。相反，各种各样的努力都集中在了从丁醛苯胺缩合产物的其他组分中将DHP蒸馏出来。参见美国专利4450050。一种市场上可买到的精制DHP是PDHPTM粘合剂活化剂(Reilly Industries，Inc.)，包含85％以上的DHP，是通过对粗制的丁醛苯胺缩合反应混合物进行纯化得到的。
目前许多使用醛-胺缩合产物作为表面活性剂的粘合剂体系的一个缺点是这些粘合剂组合物不容易附着到活化剂的油质表面上。粘合剂往往沿着活化剂表面滑动或者“溜动”，在装配前就流离粘结区域。这种粘合剂从活化表面“溜离”的现象被认为是由各种各样的妨碍适当润湿以及粘合剂与待粘表面之间相互作用的物质引起的。由于用来制造胺-醛活化剂的缩合反应本性如此，生成了许多其它的化合物，这些化合物并不提高活化剂作为加速剂的能力，但却助长了滑离活化剂涂覆部分的表面的粘合剂组合物的可聚合部分(聚合物在单体中部分)。其结果是粘合剂的表面润湿差，导致粘着强度低下。除此之外，这些不起作用的产物中有许多散发出令人讨厌的气味，并产生褐斑，可能需要通风以及预防性的操作措施，而且可能在待粘结的表面上造成审美瑕疵。粘合剂组合物的可聚合部分一般是澄清的粘性材料，但是当与活化表面接触时就带上了活化剂污浊的棕色。
尽管高度精制的DHP令人向往，但纯化成本高昂，而且高度精制的DHP要比其对应的粗制产品昂贵得多。VANAX808、Vulkacit 576、Accelerator 40B和NOCCELER 8之类的材料包含大约40％或更少的DHP。所期望的是得到的产物具有较大DHP百分数的缩合方法。还期望得到更容易纯化的缩合产物。通过提高DHP浓度，以及通过降低会妨碍聚合过程的副产物杂质的数目和浓度，可以实现更加一致的活性。还期望减少视为危险的(有毒、易燃、腐蚀等)的杂质的含量。
发明内容
因此，本发明涉及用于改进3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶(DHP)生产的方法。在本发明的一个方面，通过在酸催化剂存在下控制反应速率和温度来提高DHP的产率。反应速率是通过使反应在较低的温度进行一段时间以后再提升到较高的反应温度来控制的。在一个说明性的实施例中，反应混合物缓慢地加热至40-45℃，并保温一个小时，然后再加热至75℃，保温五个小时，然后才加热到回流。
在本发明的第二方面，通过在DHP生成之后将酸催化剂中和改善了DHP的生产。作为例证，在蒸馏之前，使用碳酸钠中和酸催化剂，但是也可以使用其它的碱。通过中和酸催化剂，最大限度地减少了在对反应加热以蒸馏DHP时造成的DHP分解。
本申请的另一方面涉及用于以高产率制备3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶(DHP)的方法。在本发明的一个方面，对添加试剂的传统次序加以改变。在这个方面，苯胺首先被加到丁醛中，然后酸催化剂再添加进去。
这些方法的组合也在本申请的范围之内。
结合所附权利要求书阅读以下详细说明，本申请主题的其它目标和优点对本领域技术人员是显而易见的。
详细说明 3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶(DHP)的结构如下
DHP的生产方法可以参见上文讨论的Craig参考文献，该文献通过引用结合于此。在这里所讨论的对这些方法的改变，其结果是改善了DHP的产率以及在随后的纯化过程中DHP的回收率。
在以下的实施例I中，DHP是用与Craig参考文献的教导一致的方法产生的。在实施例I与实施例II之间有两个主要的变化。第一个主要的变化涉及在酸催化剂的存在下控制混合物的温度。在每一个实施例中，混合物是在20-25℃制造的，在该温度搅拌一个小时，随后加热。在实施例I中，混合物加热至75℃，保温两个小时，随后被加热到回流(大约90℃)，保持五个小时。在实施例II中，混合物缓慢地加热至40℃，保温一个小时，加热至75℃，保持五个小时，随后被加热至回流。在实施例III中，研究发现，在加热至回流之前先加热至75℃的反应温度，使得在随后的纯化过程中对DHP的回收更容易。研究还发现，在加热至75℃之前先将混合物在较低的温度保持一段时间，可提高DHP的产率。例如，这一段时间至少是15分钟，例如至少是30分钟。在诸实施例中，保温约一个小时可提高产率。例如，这个保温过程是在一个不高于50℃的温度，例如40-45℃。
第二个变化涉及在蒸馏之前添加碱，例如碳酸钠。碱中和了乙酸，由此降低DHP在高蒸馏温度时的降解，可以得到更好的产率。尽管实施例II和III中使用的是碳酸钠，但也可以使用其它的碱，包括但不限于碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾和氢氧化钠或氢氧化钾。
以下实施例中使用了以下化学物质 乙酸，Fisher Chemical，冰的，99.9％ 苯胺，Acros Chemical，ACS试剂级 丁醛，Acros Chemical，99％ 碳酸钠，Aldrich Chemical，99.5％ 实施例I 用与文献方法一致的方法制备DHP。一个1000ml四颈烧瓶配备有一个机械搅拌器、一个回流冷凝器、一个温度计和一个添料漏斗。需要时用冰水浴冷却烧瓶。向烧瓶中加入86克去离子水、9.8克(0.16摩尔)乙酸和216克(3.0摩尔)丁醛。在冷却和搅拌的同时，在35分钟的时间内添加60克(0.64摩尔)苯胺，同时将反应温度维持在20℃。反应混合物在25℃以下搅拌一个小时。反应混合物然后被加热至75℃并保温两个小时。最后，反应混合物被加热至回流(～90℃)并保温五个小时。将反应混合物冷却，并将各层分离。上部的有机层通过一个14″的填充柱减压蒸馏。在顶部温度140-143℃和5毫米汞柱压力下取出的馏分重104克，分析表明含有73％的DHP，总产率为46％。
实施例II 以上述相同的方式装配1000ml烧瓶。在搅拌和冷却下，向烧瓶中加入433克(6.0摩尔)丁醛、120克(1.3摩尔)苯胺和9.8克乙酸(0.16摩尔)。在每一种反应物的添加过程中，混合物都维持在20-25℃，在此之后反应温度缓慢升至40℃。将反应混合物在40℃搅拌一个小时，然后加热至75℃并保持五个小时。向烧瓶中添加10％的碳酸钠水溶液(100ml)，将反应混合物加热至回流并再保持五个小时。将反应混合物冷却，并将各层分离。上部的有机层通过一个14″的填充柱减压蒸馏。在顶部温度为140-143℃、压力为4毫米汞柱条件下获得的产品馏分重219克，分析表明含89％的DHP，相当于总的化学产率为59％。
实施例III 在实施例I和实施例II之间改变了几个参数。为了分解每一个参数的效果，做了一系列试验，其中每次试验只改变一个参数。如表1所示，试验比较了反应物添加完成后的反应温以及在回流之前将反应混合物中和的影响。所报告的产率都是基于从反应混合物回收的顶层的重量以及该顶层的气相色谱(GC)分析。因此，这些是所生成的DHP的化学产率，而非分离回收产率。
表1 试验1、2、和3是反应物添加之后的反应温度的比较。在试验1中反应被立即加热至回流，在试验2中反应被立即加热至75℃，而在试验3中反应在＜45℃的温度保持一个小时，然后加热至75℃。试验1和2之间化学产率没有差异。然而，随后从粗制混合物回收DHP时，根据试验2(数据未示出)制备的DHP回收较高，这也许是由于所产生的使纯化更为困难的其它化合物减少了。在试验3中，不但看到DHP的化学产率提高，而且随后的纯化过程中回收率也提高。因此，反应混合物在较低的温度保持一段时间有益于DHP的生成和纯化。并非局限于任何特定理论，人们认为较低的温度可以抑制那些消耗本可以转化成DHP的原料的其他产品的生成。
试验4和5是比较回流之前的碱中和对DHP产率的影响。早先的研究工作显示，DHP在酸性条件下受热时会发生分解，特别是在高温时。通过在加热至回流温度之前将酸性催化剂中和，DHP的分解可以得到抑制。在试验4和5中未见DHP的化学产率有什么差异，但是，同样地，在随后的DHP回收中，从根据试验4制备的粗制混合物中回收的DHP比试验5(数据未示出)高。用碱中和使过量丁醛因发生碱催化的自缩合而减少，碱催化的自缩合比酸催化的自缩合反应快。另外，碱中和试验的层分离也得到改善。顶层与其他试验相比相对澄清，其他试验中顶层是混浊的。还注意到，在未中和的试验中，常常在静置几天后在样品瓶中形成小水滴或者水层。酸催化剂的中和在产品采用高温蒸馏时特别有益。中和后DHP粗制混合物蒸馏产生的分解产物较少，使精制DHP的回收产率提高。
以上详细说明的目的仅仅在于清楚的理解，不应从中得出不必要的限制，因为在本发明范围内的更改对本领域技术人员是显而易见的。
实施例IV 实施例IV涉及添加顺序。在下面的试验1中，DHP是按照与Craig参考文献的教导相一致的方法产生的，其中乙酸与丁醛混合，而苯胺是随后添加的。在试验2中，这个顺序发生了改变，其中苯胺和丁醛混合，乙酸随后被加到该混合物中。研究发现，这种顺序的改变使DHP的产率更加稳定。
在实施例IV中使用以下化学物质 乙酸，Fisher Chemical，冰的，99.9％ 苯胺，Acros Chemical，ACS试剂级 丁醛，Acros Chemical，99％ 一个1000ml的四颈烧瓶配备有一个机械搅拌器、一个回流冷凝器、一个温度计和一个添料漏斗。需要时用冰水浴冷却烧瓶。在将反应温度维持在20℃的同时，向烧瓶中加入反应物(量示于表2，单位为摩尔)。反应混合物在25℃以下搅拌一个小时。然后，反应混合物被加热至回流(～90℃)并保持五个小时。将反应混合物冷却，并将各层分离。上部的有机层通过一个14″的填充柱减压蒸馏。在顶部温度为140-143℃、压力为5毫米汞柱条件下取得的馏分用气相色谱法进行分析。
表2 试验1和2比较反应物的添加顺序对DHP产率的影响。从该表可以看到，添加顺序在这些试验中对DHP的产率没有消极影响。尽管也没有观察到显著的积极影响，但添加乙酸和添加苯胺之间的时间段相对较短，而因为添加的慢，控制反应温度就不困难。在小型试验中，颠倒反应物的添加顺序看不出有什么影响。然而，在生产条件下，添加反应物过程之间的时间变化很大，控制反应温度可能更加困难。从操作的角度看，向丁醛中添加苯胺、随后再添加乙酸催化剂的新方法可能有益处。在先前的生产活动中业已发现，乙酸会催化丁醛的自缩合反应，所以添加时间长和/或冷却不良会显著减少可供与苯胺反应的丁醛量，这会导致DHP产率的下降。在生产条件下，颠倒添加顺序，将苯胺添加至丁醛中，随后添加乙酸，可使产率更可靠、稳定。
权利要求
1.一种用于生产3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶的方法，其包括以下步骤
a.制备丁醛、苯胺和乙酸的混合物，
b.将所述混合物加热至≤50℃的第一温度，
c.在所述第一温度保持第一时段，
d.将所述混合物加热至70-80℃的第二温度，和
e.在所述第二温度保持第二时段。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一温度是40℃至45℃。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一温度是约40℃。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一时段是约一个小时。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二温度是约75℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第二时段是约五个小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤
a.在保持在第二温度之后，将所述混合物加热至回流温度。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤
a.进一步纯化3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤
a.在加热至回流温度之前，向所述混合物中添加碱。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤
a.在加热至回流温度之前，向所述混合物中添加碱。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述碱是碳酸钠。
12.一种用于生产3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶的方法，其包括以下步骤
a.制备丁醛、苯胺和乙酸的混合物，
b.加热所述混合物以生成3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶，
c.向所述混合物中添加碱以中和乙酸，和
d.将中和后的混合物加热至回流温度。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括以下附加步骤
a.纯化3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述加热步骤还包括
a.加热至第一温度，并保持第一时段；和
b.加热至较高的第二温度，并保持第二时段。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于
a.所述第一温度是≤50℃，
b.所述第一时段是至少15分钟，
c.所述第二温度是70-80℃，和
d.所述第二时段是至少2小时。
16.一种用于生产3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶的方法，其包括以下步骤
a.将丁醛和苯胺混合形成种混合物，
b.随后向所述丁醛和苯胺的混合物中添加乙酸，和
c.将所述混合物加热以生成3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述加热步骤包括
a.将所述混合物加热至低于回流温度的温度，并保持该温度；
b.还包括在保持在回流温度以下的温度之后将所述混合物加热至回流温度的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤
a.将所述混合物冷却，和
b.取出含3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶的馏分。
全文摘要
提供了一种生产3，5-二乙基-1，2-二氢-1-苯基-2-丙基吡啶(DHP)的改进方法。在一个说明性实施方式中，本发明的方法涉及在生成DHP的过程中控制反应速率和反应温度。在另一说明性的实施方式中，本发明的方法涉及在DHP生成之后将酸催化剂中和。
文档编号C07D213/06GK101213176SQ200680009014
公开日2008年7月2日 申请日期2006年2月10日 优先权日2005年2月10日
发明者M·革兰德兹, R·穆鲁根, L·M·赫克斯德普, C·R·霍珀 申请人:瓦特勒斯专业公司