一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药中间体的合成【技术领域】，具体涉及一种茚达特罗的关键中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法。该方法以乙苯为原料，经过氯丙酰化得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ经环化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与亚硝酸正丁酯反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经钯碳氢化还原得到化合物Ⅳ，最后化合物Ⅳ再经三氟乙酰保护得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经氨基乙酰化反应得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经还原得化合物Ⅶ，化合物Ⅶ再去保护、水解、盐酸化得到最终产品化合物Ⅷ，即5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。本发明方法操作简单方便，反应流程合理，成本低，产品质量好，含量>99%，对环境无污染，适合工业化生产。
【专利说明】—种5, 6- 二乙基-2, 3- 二氢-1 H-茚-2-胺盐酸盐的制备
方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药中间体的合成【技术领域】，具体涉及一种茚达特罗的关键中间体
5,6- 二乙基-2，3- 二氧-1H-却_2_胺盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效β 2受体激动剂。该药于2011年7月I日获美国FDA批准上市。该药用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者，包括慢 性支气管炎和/或肺气肿的治疗。5，6- 二乙基-2，3- 二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐作为茚达特罗最关键的中间体，其市场前景和经济效益因此具有很大的潜力。
[0003]5，6- 二乙基-2，3- 二氢-1H-却 ~2~ 胺盐酸盐在文献(如 Organic ProcessResearch& Development 2006,10, 135141)报道的合成方法主要是以 2，3_ 二氢-1H-茚-2-胺为原料，经过三氟乙酰化对氨基进行保护，然后经过两次氯乙酰化并两次钯炭氢化还原最后再去保护成盐得到最终化合物。而原料2，3- 二氢-1H-茚-2-胺为市场上难得且价格昂贵的商品，对5，6- 二乙基-2，3- 二氧-1H-却_2_胺盐酸盐的工业化生广有一定限制。
【发明内容】
[0004]针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种化合物5，6-二乙基-2，3- 二氢-1H-却-2-胺盐酸盐的新合成方法。
[0005]本发明的技术构思是:以商业上易得且廉价的乙苯代替了文献报道的以2，3_ 二氢-1H-茚-2-胺作为起始原料，经过氯丙酰化，环化，肟化，钯炭氢化还原，氨基保护，乙酰化，还原，去保护并成盐从而得到最终产品，即茚达特罗的中间体5，6- 二乙基-2，3- 二氢-1H-却-2-胺盐酸盐。
[0006]实现本发明目的的技术方案如下:
[0007]—种5，6_ 二乙基_2，3_ 二氧-1H-却_2_胺盐酸盐的制备方法,其步骤如下:
[0008](I)乙苯以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在-5-25° C下经3氯丙酰氯酰化，反应物经萃取干燥得化合物I，其中乙苯、3-氯丙酰氯、三氯化铝用量摩尔比为1:1-2:1-2 ；
[0009](2)化合物I在-5-5° C下溶解于浓硫酸，再加热到90_100oC进行环化反应，然后萃取干燥得到化合物II，其中化合物I与浓硫酸的用量质量比为1:4-6 ；
[0010](3)化合物II以浓盐酸为促进剂，甲醇为溶剂，在40°C条件下，经亚硝酸正丁酯肟化反应、反应物结晶、干燥得到化合物III，化合物I1、亚硝酸正丁酯、浓盐酸(其中的HCl)三者的用量摩尔比为1:1-1.5:1-2;
[0011](4)化合物III以冰乙酸为溶剂，浓硫酸为促进剂经钯碳在高压下氢化还原、反应物萃取、干燥得到化合物IV，化合物II1、钯炭、浓硫酸三者的质量比为1:0.1-0.3:1-3 ；[0012](5)化合物IV以乙酸乙酯为溶剂，在氮气中，0-7° C下经三氟乙酸乙酯三氟乙酰化保护、室温反应、过柱、干燥得化合物V，化合物IV与三氟乙酸乙酯的用量摩尔比为1:1-2 ；
[0013](6)化合物V以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在氮气中0_5°C条件下经乙酰氯酰化、萃取、干燥、重结晶、过柱得化合物VI，化合物V、乙酰氯、三氯化铝三者的用量摩尔比为 1:2-4:2~4 ；
[0014](7)化合物VI以三氟乙酸为溶剂，经三乙基硅烷室温还原、中和、萃取、结晶、干燥得化合物VL化合物VI与三乙基硅烷的用量摩尔比为1:2-5 ；
[0015](8)化合物VII用甲醇溶解后，加入氢氧化钠溶液在室温下进行水解，经萃取、干燥后在乙醚溶剂中通氯化氢气体盐酸化，反应完毕后抽滤、干燥得化合物珊，化合物νπ与氢氧化钠的用量摩尔比为1:8-12。反应原理如下:
[0016]
【权利要求】
1.一种5，6- 二乙基-2，3- 二氧-1H-却_2_胺盐酸盐的制备方法，其步骤如下: (1)乙苯以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在-5-25°C下经3-氯丙酰氯酰化，反应物经萃取干燥得化合物I; (2)化合物I在-5-5°C下溶解于浓硫酸，再加热到90-100°C进行环化反应，然后萃取干燥得到化合物II ； (3)化合物II以浓盐酸为促进剂，甲醇为溶剂，在40°C条件下，经亚硝酸正丁酯肟化反应、反应物结晶、干燥得到化合物III ； (4)化合物III以冰乙酸为溶剂，浓硫酸为促进剂经钯碳在高压下氢化还原、反应物萃取、干燥得到化合物IV ； (5)化合物IV以乙酸乙酯为溶剂，在氮气中，0-7°C下经三氟乙酸乙酯三氟乙酰化保护、室温反应、过柱、干燥得化合物V ； (6)化合物V以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在氮气中0-5°C条件下经乙酰氯酰化、萃取、干燥、重结晶、过柱得化合物VI ； (7)化合物VI以三氟乙酸为溶剂，经三乙基硅烷室温还原、中和、萃取、结晶、干燥得化合物νπ ； (8)化合物YD用甲醇溶解后，加入氢氧化钠溶液在室温下进行水解，经萃取、干燥后在乙醚溶剂中通氯化氢气体盐酸化，反应完毕后抽滤、干燥得产品化合物珊。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中乙苯、3-氯丙酰氯、三氯化铝用量摩尔比为1:1-2:1_2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中化合物I与浓硫酸的用量质量比为1:4_6，浓硫酸浓度为98wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤(3)中化合物I1、亚硝酸正丁酯、浓盐酸三者的用量摩尔比为1:1-1.5:1-2，所述浓盐酸的浓度为36wt%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(4)中化合物II1、钯炭、浓硫酸三者的质量比为1:0.1-0.3:1-3，氢化压力为10-12bar，此步反应以冰乙酸作溶剂，钯炭为10%钯炭，浓硫酸浓度为98wt%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(5)中化合物IV与三氟乙酸乙酯的用量摩尔比为1:1-2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(6)中化合物V、乙酰氯、三氯化铝三者的用量摩尔比为1:2-4:2-4。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(7)中化合物VI与三乙基硅烷的用量摩尔比为1:2-5，此步反应以三氟乙酸作溶剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤(8)中化合物VII与氢氧化钠的用量摩尔比为1:8-12。
【文档编号】C07C211/42GK103539677SQ201210243549
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月16日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】鲁东安, 周叶兵, 杜小兰, 刘杰 申请人:武汉万知生物医药有限公司