3-[n-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了两种制备达比加群酯中间体3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。
【专利说明】3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及两种制备达比加群酯关键中间体3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的方法。
【背景技术】
[0002]达比加群酯(V)是一种由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群的。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
[0003]
【权利要求】
1.3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的制备方法，包括以下步骤: (a)3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)反应形成3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)，
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(IV)的反应是在碱存在下进行的，所用的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于制备化合物(IV)的反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备化合物(I)的反应是在金属还原剂下进行的，所用的金属还原剂选自铁、锌、锡。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备化合物(I)的反应是在添加醋酸的水中进行的。
6.3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)的制备方法，包括以下步骤: (a)3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯(II)与3-[N-(2-吡啶基)]-丙酸乙酯(III)反应形成3-[N-(2-吡啶基)-3-硝基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(IV)，
7.3-[N-(2-吡啶基)-3-氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯⑴的制备方法，其特征在于化合物(IV)在伯胺或者仲胺的作用下，进行催化氢化反应形成3-[N-(2-吡啶基)-3_氨基-4-甲胺基苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(I)。
8.根据权利要求6、7所述制备方法，其特征在于反应是在钯/碳催化下进行的。
9.根据权利要求6、7所述制备方法，其特征在于反应中需要添加一定量的伯胺或者仲胺促进反应，所用的伯胺选自C1-C6的直链、支链或者环状的脂肪胺、苄胺、苯胺；所用的仲胺选自二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺。
10.根据权利要求6、7所述制备方法，其特征在于反应是在溶剂中进行的，所用的溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、醋酸。
【文档编号】C07D213/75GK103539730SQ201210243339
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月13日 优先权日:2012年7月13日
【发明者】陈欢生, 梁俊, 陈宇, 竺伟 申请人:上海奥博生物医药技术有限公司