一种西他沙星新晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种西他沙星新晶型及其制备方法，该新晶型X-射线粉末衍射光谱中以2θ角表示在10.6°、11.4°、21.7°、24.6°处有峰，其差热分析图谱中吸热峰位于126.2℃，放热峰位于152.9℃。本发明的新晶型解决了现有技术中西他沙星药用水合物绝对构型不易确定的问题。本发明所用的制备西他沙星新晶型方法操作简单，制备出的晶型稳定，不存在残留溶剂的风险，十分适宜大规模工业生产。
【专利说明】一种西他沙星新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药发明领域，具体涉及到一种西他沙星新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]西他沙星(sitafloxacin)，化学名为7_[ (7S)-氨基_5_氮杂螺[2.4]庚_5_基]_8-氯-6-氟-1- [ (IR，2S) -cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌药物，临床用其3/2水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。
[0003]在生物世界中，立体化学的重要性已经被许多方式阐明。手性药物进入生物体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和分子识别能力有关。因此含手性的药物，不同对映体显示出不同的药理作用和毒副作用。已发现很多手性化合物的对映异构体具有不同的生理活性。例如，D-苯异丙胺是一种十分有效的中枢神经兴奋剂，而它的异构体则几乎没有药效，普萘洛尔(Proparnol)的L-异构体比D-异构体的生物活性高100倍。有些手性药物的两种对映体有完全不同的药理作用，如曲托喹酹(tretoguinol)的S异构体是支气管扩张剂，R-异构体则有抑制血小板凝聚的作用。因此为了了解手性分子在生物体系中的功能，确定手性分子的绝对构型是非常重要的。对许多天然产物而言，其生物活性往往只为一种特定的绝对构型所有，如果没有对分子的绝对构型有很好的了解，我们就不能理解化合物的化学和生物学行为。
[0004]西他沙星化合物具有三个手性碳原子，其具有I个对映异构体和6个非对映异构体，确定其药用的化合物的绝对构型对于保证用药安全具有重要意义。目前文献报道了西他沙星的五种不同晶型【Int.J.Pharm.,2010,402，110-116】，其中包括无水物α，β型、1/2水合物、I水合物和3/2水合物，其药用的晶型为3/2水合物，即7- [7- (S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(IR，2S)-2-氟-1-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸3/2水合物。但是，药用西他沙星3/2水合物的单晶培养难度大，不能直接用单晶X-射线衍射法研究确定其绝对构型，这将影响西他沙星其用药的安全性，难以保证其药品质量。本发明的发明人在实验过程中意外地发现了一种西他沙星新的晶型。该新晶型化合物易培养成单晶，并可用来确定西他沙星3/2水合物的绝对构型。
[0005]专利ZL94116197.8公开了西他沙星1/2水合物、I水合物和3/2水合物是在含有氨水的含水乙醇的混合溶剂中重结晶得到，结晶后去溶剂化过程较使用单一溶剂结晶的去溶剂化更为复杂，且溶剂残留量较高。
[0006]
【权利要求】
1.一种如结构式(I )所示的西他沙星新晶型，其特征在于:其X-射线粉末衍射光谱中以2Θ角表示在10.6°、11.4° ,21.7° ,24.6°处有峰，误差为±0.2°。
2.如权利要求1所述的西他沙星新晶型，其特征在于:其X-射线粉末衍射光谱中以2Θ 角表示在 6.4° ,15.1° ,15.7° ,18.7° ,22.8° ,23.9° ,25.9° ,26.6° 处有峰，误差为 ±0.2°。
3.如权利要求1所述的西他沙星新晶型，其特征在于:其差热分析图谱中吸热峰位于126.2°C，放热峰位于 152.90C ο
4.如权利要求1所述的西他沙星新晶型，其特征在于:该晶体属单斜晶系，空间群Ρ21? a=8.7455(3) A? b=8.2968 (3) A*c=14.0638(4) A, a =90.00°，β =104.474(3) °，Y =90.00°，Z=2。
5.一种制备如权利要求1-4任一权利要求所述的西他沙星新晶型的方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤: (a)将西他沙星无水物溶于质量体积比为I克:50-200毫升的甲醇溶液中，加热至4(T80°C使其溶解； (b)然后将该溶液放置于室温静置，缓慢挥发溶剂，结晶得到针状晶体。
【文档编号】C07D401/04GK103539776SQ201210244530
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月16日 优先权日:2012年7月16日
【发明者】许文杰, 邱雪辉, 华怀杰, 谭颂德, 郑加林, 肖尚志 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司