专利名称：制备3,6-二氢-1,3,5-三嗪衍生物的方法
制备3,6- 二氢-1,3,5-三嗪衍生物的方法本发明涉及制备式II化合物及其酸加成盐的方法， 其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A ；R3、R4各自彼此独立地表示H、A、带有2-6个碳原子的烯基、带有2_6个碳原子的 炔基、Ar或Het ；R5和R6也一同表示带有2、3、4或5个碳原子的亚烷基；R5、R6 各自彼此独立地表示 H、A、(CH2) nAr、(CH2) m0Ar、(CH2) m0A 或(CH2) m0H ；R5和R6也一同表示带有2、3、4或5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被0、 NH或NA代替和/或其中一个H原子可被OH代替；Ar表示苯基、萘基或联苯基，其中每一个基团是未取代的或被Hal、A、OA、OH、 C00H、COOA, CN、NH2, NHA, NA2, SO2A 和 / 或 COA 单取代、二取代或三取代；Het表示带有1至4个N、0和/或S原子的单环、二环或三环的、饱和、不包含或 芳族的杂环，其是未取代的或被Hal、A、OH、OA、NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, C00H、C00A和/或 =0(羰基氧)单取代、二取代或三取代； A表示带有1-10个碳原子的非支链或支链的烷基，其中1-7个H原子可被F代替， 或表示带有3-7个碳原子的环烷基；Hal 表示 F、Cl、Br 或 I ；m 表示 1、2、3、4、5 或 6 ；η 表示 0、1 或 2，该方法包括使式11化合物
R2R4
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NH NH其中HR3、R4含义与上文相同，与式III化合物反应， 其中R5、R6含义与上文相同。式I化合物的其他制备方法可以从EP 1250328B 1获知。式I化合物能用于胰岛素抵抗综合症相关疾病的治疗。令人惊奇的是，调查显示在合成二氢-1，3，5-三嗪胺(triazinamine)衍生物的过 程中，式I化合物收率至少与现有技术相当或更高，这里提到的最重要的优点是非常短的 反应时间和较少的副产物。因此这也意味着非常低的能耗。因此，根据本发明的方法，每形成一分子式I化合物，会释放出一分子水。在现有 技术的方法中，每形成一份子式I化合物释放两分子醇。特别地，化合物4-氨基-3，6- 二氢-2- 二甲基氨基_6_甲基-1，3，5_三嗪可根据 本发明的方法制备。在上下文中，除非另外表述，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6含义与式I中相同。式I也包括光学活性形式(立体异构体)，例如对映体。二甲双胍作为优选的原料，具有如下结构 A表示烷基，其为非支链的(直链)或支链的，且带有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个
碳原子。A优选表示甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也表 示戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，1，1_ 二甲基丙基、1，2_ 二甲基丙基或2， 2_ 二甲基丙基，1-乙基丙基、己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基或4-甲基丁基， 1，1- 二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基、2，2- 二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基 或3，3- 二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙 基、1，1，2-三甲基丙基或1，2，2-三甲基丙基，进一步优选，例如三氟甲基。A进一步优选表示带有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A 尤其优选表示甲基。环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。烯基带有2、3、4、5或6个碳原子，且优选表示乙烯基(vinyl)或丙烯基。炔基带有2、3、4、5或6个碳原子，且优选(三01或(三(-013。Ar表示，例如，邻_、间_或对_甲基苯基，邻_、间_或对_乙基苯基、邻_、间_或 对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基-氨基)苯基、邻_、间_或 对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻_、间_或对_甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、 邻_、间_或对_乙氧基羰基苯基、邻_、间-或对-(N，N- 二甲基氨基)苯基、邻_、间_或 对-(N-乙基氨基)苯基、邻_、间_或对-(N，N- 二乙基氨基)苯基、邻_、间_或对_氟苯 基、邻_、间_或对_溴苯基、邻_、间_或对_氯苯基、邻_、间-或对_ (甲基磺酰基)苯基、 邻_、间_或对_氰基苯基、邻_、间_或对_羧基苯基、邻_、间-或对-甲氧基羰基苯基、 邻_、间-或对-乙酰基苯基，进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5- 二氟苯基、 2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯 基、2，4_或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4_二甲氧基苯基、3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯 苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基或2-氨基-6-氯苯基、2，3- 二氨基苯基、2， 3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5_ 三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二 氯苯基、对-碘苯基、3，6- 二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5- 二 氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨 基-6-甲基苯基或2，5- 二甲基-4-氯苯基。Ar尤其优选表示苯基、羟基苯基或甲氧基苯 基。忽略进一步的取代，Het表示，例如2-或3_呋喃基、2_或3_噻吩基、1_、2_或3_吡 咯基、1-、2_、4-或5-咪唑基、1-、3_、4-或5-批唑基、2-、4-或5-嗯唑基、3-、4-或5-异聰 唑基、2-、4_或5-噻唑基、3-、4_或5-异噻唑基、2-、3_或4-吡啶基、2-、4-、5_或6-嘧啶基， 还优选1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基或1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-1-基、 1，2，4-三唑-3-基或1，2，4_三唑-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-嗯二唑_4_基或1，2，
3-嗯二唑-5-基、1，2，4-嗯二唑-3-基或1，2，4-嗯二唑_5_基、1，3，4-噻二唑-2-基或 1,3,4-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基或 1,2,4-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑 ~4~ 基 或1，2，3-噻二唑-5-基、3-或4-哒嗪基、卩比嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6_或7-吲哚基、4-或 5-异吲哚基、吲唑基、1-、2-、4_或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2_、
4-、5-、6_或7-苯并卩恶唑基、3-、4-、5-、6_或7-苯并异嗯唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并噻 唑基、2-、4-、5-、6_或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6_或7-苯并-2，1，3-嗯二唑基、2-、3_、4_、
5-、6-、7_或 8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-噌啉基、
2-、4-、5-、6-、7_或 8-喹唑啉基、5-或 6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7_ 或 8-2H-苯并-[1， 4-] P恶嗪基、进一步优选1，3-苯并二氧戊环-5-基、1，4-苯并二卩恶烷-6-基、2，1，3-苯并 噻二唑-4-基或2，1，3_苯并噻二唑-5-基、2，1,3-苯并卩恶唑_5_基或二苯并呋喃基。杂环基团可部分或全部氢化。忽略进一步的取代时，因此，Het也可以表示例如2，
3-二氢-2-呋喃基、2，3- 二氢-3-呋喃基、2，3- 二氢-4-呋喃基或2，3- 二氢-5-呋喃基、 2，5- 二氢-2-呋喃基、2，5- 二氢-3-呋喃基、2，5- 二氢-4-呋喃基或2，5- 二氢-5-呋喃基、 四氢-2-呋喃基或四氢-3-呋喃基、1，3- 二氧戊环-4-基、四氢-2-噻吩基或四氢-3-噻吩 基、2，3- 二氢-1-吡咯基、2，3- 二氢-2-吡咯基、2，3- 二氢-3-吡咯基、2，3- 二氢-4-吡咯 基或2，3- 二氢-5-吡咯基、2，5- 二氢-1-吡咯基、2，5- 二氢-2-吡咯基、2，5- 二氢-3-吡 咯基、2，5- 二氢-4-吡咯基或2，5- 二氢-5-吡咯基、1-、2_或3-吡咯烷基、四氢-1-咪唑 基、四氢-2-咪唑基或四氢-4-咪唑基、2，3- 二氢-1-吡唑基、2，3- 二氢-2-吡唑基、2，3- 二 氢-3-吡唑基、2，3- 二氢-4-吡唑基或2，3- 二氢-5-吡唑基、四氢-1-吡唑基、四氢-3-吡唑基或四氢-4-吡唑基、1，4- 二氢-1-吡啶基、1，4- 二氢-2-吡啶基、1，4- 二氢-3-吡啶 基或1，4_ 二氧-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-吡啶基、1，2，3，4-四氢_2_吡啶基、1，2，3， 4-四氢-3-吡啶基、1，2，3，4-四氢-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢_5_吡啶基或1,2,3,4-四 氢-6-吡啶基、1-、2-、3_或4-哌啶基、2_、3-或4-吗啉基、四氢-2-吡喃基、四氢-3-吡喃 基或四氢-4-吡喃基、1，4_ 二噁烷基、1，3_ 二嗯烷-2-基、1，3_ 二嗯烷-4-基或1，3-P恶 烷-5-基、六氢-1-哒嗪基、六氢-3-哒嗪基或六氢-4-哒嗪基、六氢-1-嘧啶基、六氢-2-嘧 啶基、六氢-4-嘧啶基或六氢-5-嘧啶基、1-、2_或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1， 2，3，4-四氢-2-喹啉基、1，2，3，4-四氢-3-喹啉基、1，2，3，4-四氢-4-喹啉基、1，2，3,4-0 氢-5-喹啉基、1，2，3，4-四氢-6-喹啉基、1，2，3，4-四氢-7-喹啉基或1，2，3，4-四氢-8-喹 啉基、1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-3-异喹啉 基、1，2，3，4-四氢-4-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-5-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-6-异喹啉 基、1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基或1,2,3,4-四氢-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7_、或8-3， 4- 二氢-2H-苯并-[1，4] P恶嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基 苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4_亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2， 3- 二氢苯并呋喃-5-基或2，3- 二氢苯并呋喃-6-基、2，3- (2-氧代亚甲基二氧基)苯基或 3，4- 二氢-2H-1，5-苯并二氧杂革-6-基或3，4- 二氢-2H-1，5-苯并二氧杂革-7-基，而且 还优选2，3- 二氢苯并呋喃基、2，3- 二氢-2-氧代呋喃基、3，4- 二氢-2-氧代-IH-喹唑啉 基、2，3- 二氢苯并噁唑基、2-氧代-2，3- 二氢苯并P恶唑基、2，3- 二氢苯并咪唑基、1，3- 二氢 吲哚基、2-氧代-1，3- 二氢吲哚基或2-氧代-2，3- 二氢苯并咪唑基。Het优选表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、卩恶唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、卩恶二唑基、 噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并_[1，3]_ 二氧戊环基、吲 唑基或苯并-[2，1，3]-噻二唑基，其中每一个是未取代的或被A、C00A、Hal和/或=0(羰 基氧)单取代、二取代或三取代。R1、R2 优选表示 A ；R3、R4 优选表示 H ；R5优选表示H ；R6优选表示A ；尤其优选，R1、R2表示甲基；R3、R4 表示 H ；R5 表示 H ；R6表示甲基。式II的化合物为双胍类，其合成为本领域一般技术人员所掌握。一些描述此类 化合物合成方法的公开文献以实施例的方式引用(FR 1537604 ；FR2132396 ；K. H. Slotta和 R. Tschesche,Ber. ,1929(62b), 1398 ；S. L. Shapiro,V. A. Parrino,Ε. Rogow 禾口 L. Freedman, J. Org. Chem.，1959 (81)，3725 以及 S. L. Shapiro, V. A. Parrino 禾口 L. Freedman, J. Org. Chem.，1959 (81)，3728 以及 S. L. Shapiro, V. A. Parrino 禾口 L. Freedman, J. Org. Chem.， 1959(81)，4636)。
化合物II和III的反应在合适的极性溶剂中进行，例如醇类，比如甲醇、乙醇、异 丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或 二聰烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚 (二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲 酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；酯类，例如乙酸乙酯，或所述 溶剂的混合物。尤其优选异丁醇，还优选乙醇和异丙醇。根据使用的反应条件，反应时间由数分钟至14天，尤其优选3-12小时；反应温度 在大约50°至150°之间，一般在90°至120°之间。反应在有机酸或无机酸的存在下进行。因此可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢 卤酸，比如盐酸或氢溴酸、磷酸，比如正磷酸、氨基磺酸，还可能使用有机酸，尤其是脂肪族、 脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元羧酸、多元羧酸、磺酸或含硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、 戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、 葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对 甲苯磺酸、萘一磺酸或萘二磺酸、十二烷基磺酸。酸性阳离子交换树脂也适用，例如，市售的 Dowex 或Amberlyst 树脂。尤其优选的是对甲苯磺酸，还包括盐酸、甲磺酸、硫酸或樟脑 磺酸，或阳离子交换树脂，例如Dowex命50、Amberlyst 或Dc>wex DR-2030。式I的碱可用酸转化为相应的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂例如 乙醇中反应，随后进行蒸发来进行。对该反应尤其合适的酸是那些可生成在生理学上可接 受的盐的酸。因此，可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、磷酸，例 如正磷酸、氨基磺酸，还能使用有机酸，尤其是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元 羧酸或多元羧酸、磺酸或含硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、二乙基乙酸、丙 二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、 烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸或 萘二磺酸、十二烷基磺酸。与在生理学上不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐，可用于式 I化合物的分离和/或纯化。在上下文中，所有温度以。C给出。在下文实施例中，“传统处理(work-up) ”意思是 如果需要，可加水，如果需要，将PH值调整至2至10之间，根据终产物的构成而异，混合物 用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离各相，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱和
/或结晶纯化。4-氨基-3，6- 二氢-2- 二甲基氨基_6_甲基-1，3，5_三嗪盐酸盐的制备对比例250. 2g盐酸二甲双胍、213. 6g乙醛二乙缩醛和12. 5g甲苯_4_磺酸一水合物在 500ml异丁醇中的混合物在回流条件下加热40小时。部分溶剂通过蒸馏被除去。将该混 合物冷却至10°C，分离白色沉淀物，得到224. 7g (77. 4% ) 4-氨基-3，6- 二氢-2- 二甲基氨 基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。实施例11002. 6g盐酸二甲双胍、359. Ig三聚乙醛和51. 6g甲苯_4_磺酸一水合物在 2405. 9g异丁醇中的混合物在回流条件下加热6小时。部分溶剂通过蒸馏被除去。所述混合物冷却至12°C，分离白色沉淀物，得到953. 8g (81. 4% ) 4-氨基-3，6- 二氢-2- 二甲基氨 基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐。实施例2100. Ig盐酸二甲双胍、36. 5g三聚乙醛和4g Dowex DR-2030在237. 8g异丁醇中的 混合物在回流条件下加热6小时。随后过滤除去催化剂，且部分溶剂通过蒸馏被除去。剩 余的溶液冷却至10-15°C，分离白色沉淀物，得到93. 5g(80. 7% ) 4-氨基-3，6- 二氢-2- 二 甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸。
权利要求
制备式I化合物及其酸加成盐的方法，其中R1、R2各自彼此独立地表示H或A；R3、R4各自彼此独立地表示H、A、带有2 6个碳原子的烯基、带有2 6个碳原子的炔基、Ar或Het；R5和R6也一同表示带有2、3、4或5个碳原子的亚烷基；R5、R6各自彼此独立地表示H、A、(CH2)nAr、(CH2)mOAr、(CH2)mOA或(CH2)mOH；R5和R6也一同表示带有2、3、4或5个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被O、NH或NA代替和/或其中一个H原子可被OH代替；Ar表示苯基、萘基或联苯基，其中每一个基团是未取代的或被Hal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH2、NHA、NA2、SO2A和/或COA单取代、二取代或三取代；Het表示带有1至4个N、O和/或S原子的单环、二环或三环的、饱和、不饱和或芳族的杂环，其是未取代的或被Hal、A、OH、OA、NH2、(CH2)nAr、NHA、NA2、COOH、COOA和/或＝O(羰基氧)单取代、二取代或三取代；A表示带有1 10个碳原子的非支链或支链的烷基，其中1 7个H原子可被F代替，或表示带有3 7个碳原子的环状烷基；Hal表示F、Cl、Br或I；m表示1、2、3、4、5或6；n表示0、1或2，该方法包括使式II化合物其中R1、R2、R3、R4含义与上文相同，与式III化合物反应，其中R5、R6含义与上文相同。FPA00001197398000011.tif,FPA00001197398000021.tif,FPA00001197398000022.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应是在有机酸或无机酸或酸性阳离子交换树 脂的存在下进行的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应是在对甲苯磺酸或酸性阳离子交换树 脂的存在下进行的。
4.如权利要求1-3中一项或多项所述的方法，其中所述反应是在极性溶剂中进行的。
5.如权利要求1-4中一项或多项所述的方法，其中所述反应是在异丁醇中进行的。
6.如权利要求1-5中一项或多项所述的方法，用于制备其中R1、R2表示A的式I的化 合物。
7.如权利要求1-6中一项或多项所述的方法，用于制备其中R3、R4表示H的式I的化 合物。
8.如权利要求1-7中一项或多项所述的方法，用于制备其中R5表示H，R6表示A的式 I的化合物。
9.如权利要求1-8中一项或多项所述的方法，用于制备其中R1、R2表示甲基，R3、R4表 示H，R5表示H，R6表示甲基的式I的化合物。
全文摘要
本发明公开了制备式I化合物及其酸加成盐的方法，该方法包括使式II化合物与式III化合物反应，在式I中，R1、R2、R3、R4、R5和R6含义如权利要求1中所述；在式II中，R1、R2、R3、R4含义与上文相同，在式III中，R5、R6含义与上文相同。
文档编号C07D251/10GK101932566SQ200980103947
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年2月2日
发明者迈克·布兰德纳, 马蒂亚斯·黑尔姆赖希 申请人:博希尔公司