专利名称：经哌啶基取代的尿素化合物的制备方法
技术领域：
概括来说，本发明是关于合成经哌啶基取代的尿素化合物的方法。本发明进一步 是关于在此合成期间所制备的新颖中间体。
背景技术：
花生四烯酸酯级联是一种普遍存在的脂质信号传导级联，其中因响应各种细胞外 及/或细胞内信号花生四烯酸自质膜脂质储备物释出。所释放花生四烯酸随后可用作各 种氧化酶的底物，所述氧化酶可将花生四烯酸转化成在炎症中起十分重要作用的信号 传导脂质。破坏形成所述脂质的途径仍是许多用于治疗诸多炎性病症的市售药物的一 种重要策略。举例来说，非类固醇抗炎药(NSAID)可通过抑制环氧合酶(C0X1及 COX2)来破坏花生四烯酸至前列腺素的转化。新颖哮喘药(例如，顺尔宁 (SINGULAIR)TM)可通过抑制脂氧合酶(LOX)来破坏花生四烯酸至白细胞三烯的转化。
某些P450酶可将花生四烯酸转化成一系列称作环氧二十碳三烯酸(EET)的环氧化 合物衍生物。这些EET在内皮组织(构成动脉及血管床的细胞)、肾脏及肺中尤为普 遍。与前列腺素及白细胞三烯途径的许多终产物相反，所述EET具有多种抗炎及抗高 血压特性且已知所述EET是强效血管舒张药及血管渗透介体。
尽管EET在活体内具有强效力，但EET的环氧化合物部分可借助一种称为可溶 性环氧化合物水解酶(sEH)的酶迅速水解成低活性二羟基二十碳三烯酸(DHET)形式。 己发现，抑制sEH可显著地降低高血压动物的血压(参见，例如，于(Yu)等人，循环 研究(Oc.細.)87:992-8 (2000)及斯诺(Sinal)等人，生物化学杂志(J編.C/ em.) 275:40504-10 (2000))，减少促炎性一氧化氮(NO)、细胞因子及脂质介体生成，并通 过在活体内促进脂氧素A4生成来解除炎症(参见，施梅尔策(Schmelzer)等人，美国国 家科学院院干U(尸rac. Ato'"cac/. 102(28):9772-7 (2005))。
已经发现多种小分子化合物可抑制sEH并提高EET水平(莫里索(Morisseau)等人， 药理学与毒理学年评04mm. i ev.尸/zwmflco/. To;dco/.) 45:311-33 (2005))。
发明内容
本发明提供合成尿素化合物的方法，所述化合物是sEH抑制剂且可用于(例如) 治疗炎症及高血压。本发明也提供在合成中所使用的新颖中间体。所述化合物也可用 于抑制代谢综合症，如同在申请中的标题为"用于抑制代谢综合症及治疗相关病状的 可溶性环氧化合物水解酶抑制剂(Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Inhibition of Metabolic Syndrome and Treatment of Related Conditions)"的美国专利申请案第 60/887,124号中所揭示，其全文以引用方式并入本文中。
在一个实施例中，提供制备具有式I的尿素化合物的方法
其中Ri选自由下列组成的群组烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳 基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环烷基、杂环基及经取代杂环基，且w是0、 1 或2;
所述方法包含
a)使至少等摩尔量的式II化合物
其中X是-OH、卤素、-OC(O)R，且当X是-OH时，所述羧酸可修饰成经活化羧 酸，其中R是烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷
基、经取代环垸基、杂环基或经取代杂环基，与式(in)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>b)使上文a)中所制备的所述式IV化合物与金刚烷胺在惰性溶剂及可将所述式IV 化合物的H2NC(0)-酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件下接触，由此所 述异氰酸酯基与所述金刚烷氨基的胺反应形成所述式I化合物。
在一个实施例中，提供制备具有式la的N-(l-酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基)尿 素化合物的方法
<formula>formula see original document page 7</formula>
在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式IV化合物:其中！12选自由下列组成的群组烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳 基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环烷基、杂环基及经取代杂环基， 所述方法包含
a)使至少等摩尔量的式IIa化合物
其中X是-OH、卤素、-OC(O)R，且当X是-OH时，所述羧酸可修饰成经活化羧 酸，其中R是垸基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环垸 基、经取代环垸基、杂环基或经取代杂环基，
与哌啶—4-基酰胺在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供N-酰基哌啶-4-基酰胺；
b)使上文a)中所制备的N-酰基哌啶-4-基酰胺与金刚垸胺在惰性溶剂及可将所述 N-酰基哌啶-4-基酰胺的H2NC(0)-酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件 下接触，由此使所述异氰酸酯基与所述金刚垸氨基的胺反应以形成所述式Ia化合物。
在一个实施例中，X是卤素且所述惰性溶剂优选包含至少等摩尔量的碱。使用所 述碱来清除反应期间所产生的酸。
在一个实施例中，X是-OC(O)R以提供化合物R、(0)OC(0)R或R2C(0)OC(0)R， 其中R1、 f及R各自独立地如上文所定义。在某些情况下，R与W相同。在某些情 况下，R与f相同。
在一个实施例中，通过添加选自(二乙酰氧基碘)苯及碱/基于溴或氯的试剂(例如 碱/溴、碱/氯、碱/次溴酸盐或碱/次氯酸盐)的氧化剂利用霍夫曼(Hoffman)重排条件发 生所述酰胺基到异氰酸酯基的转化。适宜碱包括诸如NaOH或KOH或醇盐(甲醇盐) 等碱水溶液。
在一个实施例中，提供制备具有式V的尿素化合物的方法
其中W选自由下列组成的群组垸基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳
基、经取代杂芳基、环院基、经取代环垸基、杂环基及经取代杂环基，且m是0、 1
或2;
所述方法包含
a)使至少等摩尔量的式VI化合物
R'C(O)X
R4S02X 8其中X是OH、卤素，且当X是-OH时，所述磺酸可修饰成经活化磺酸; 与式III化合物
b)使上文a)中所制备的式VII化合物与金刚烷胺在惰性溶剂及可将所述式VII化
合物的酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件下接触，由此所述异氰酸酯
基与所述金刚烷氨基的胺反应形成所述式V化合物。
在一个实施例中，提供制备具有式Va的N-(l-烷基-磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸 -l-基)尿素化合物的方法
其中RS选自由下列组成的群组垸基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳
基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环垸基、杂环基或经取代杂环基，
所述方法包含
a)使至少等摩尔量的式IV化合物
其中X是OH、囟素，且当X是-OH时，所述磺酸可修饰成经活化磺酸，与哌啶 -4-基酰胺在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供N-RS-磺酰基哌啶-4-基酰胺；
b)使上文a)中所制备的N-烷基磺酰基哌啶-4-基酰胺与金刚院胺在惰性溶剂及可 将所述N-垸基磺酰基哌啶-4-基酰胺的酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定 条件下接触，由此所述异氰酸酯基与所述金刚垸氨基的胺反应形成所述式Va化合物。
在一个实施例中，所述惰性溶剂包含至少等摩尔量的碱。使用所述碱来清除反应 期间所产生的酸。优选碱包括诸如二异丙基乙胺、三乙胺等叔胺、吡啶、NaOH、 KOH 等。
在一个实施例中，通过添加选自(二乙酰氧基碘)苯及碱/基于溴或氯的试剂(例如 碱/溴、碱/氯、碱/次溴酸盐或碱/次氯酸盐)的氧化剂利用霍夫曼(Hoffman)重排条件发 生所述酰胺基到异氰酸酯基的转化。适宜碱包括诸如NaOH或KOH的碱水溶液或诸
在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式VII化合物:
R"S02X
9如甲醇盐的醇盐。
本发明方法提供优于式I、式Ia、式V及式Va化合物替代途径的出人意料的优点。
在一个实施例中，所述方法限制形成N,N'-二-金刚烷基尿素，这是一种难以移除 的杂质。例如，自金刚垸胺形成异氰酸酯导致产生大量N,N'-二金刚垸基尿素，而下文 式VIII异氰酸酯(上述合成中的关键中间体)对二-哌啶基尿素的形成来说是稳定的。
在一个实施例中，所述方法提供两锅反应，因为异氰酸哌啶基酯的形成可在金刚 烷胺存在下进行，由此限制反应步骤的数量以及所需纯化及/或分离的数量。
在一个实施例中，提供嵌套式反应制程，由此免去在第二反应之前分离第一中间 体的需要，由此提供单锅反应。所述嵌套式反应制程利用反应混合物中的高产率沉淀。
在一个实施例中，本发明提供具有式vnia或vnib的新颖中间体
其中r7逸自由-co-w、 -so2-w及z组成的群组，其中w选自由下列组成的群
组烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取 代环垸基、杂环基及经取代杂环基且Z是氨基保护基团；
限制条件是在式VIIIa中R7不为-COCF3、 -CH2-C6H5或
在某些情况下，R 是氨基保护基团。
在某些情况下，R"是提供酰基哌啶基尿素化合物的取代基。 一个实施例提供式IX 化合物
其中RS是Cl6院基。
在某些情况下，W是提供垸基磺酰基哌啶基尿素化合物的取代基。 一个实施例提
供式X化合物
10其中Rg是CL6垸基。
具体实施例方式
如上所述，本发明是关于合成经哌啶基取代的尿素化合物的方法以及关于在此合 成期间所制备的新颖中间体。
然而，在详细阐述本发明之前，首先定义以下术语
定义
除非另有说明，否则应用本文所用的下列定义。
"顺式-环氧基二十碳三烯酸"("EET")是由细胞色素P450环加氧酶合成的生物介体。
"环氧化合物水解酶"("EH;"EC 3.3.2.3)是属于a/卩水解酶折叠家族的酶，所述酶可 向称为环氧化合物的3元环醚添加水。
"可溶性环氧化合物水解酶"("sEH")是一种可在内皮、平滑肌及其它细胞类型 中将EET转化成名为二羟基二十碳三烯酸("DHET")的二羟基衍生物的酶。鼠科动 物sEH的克隆及测序陈述于格兰特(Grant)等人，生物化学杂志(J. Biol. Chem.) 268(23):17628-17633 (1993)中。人类sEH序列的克隆、测序及登记号陈述于毕瑟姆 (Beetham)等人，生物化学与生物物理学集刊(Arch. Biochem. Biophys.) 305(1):197-201 (1993)中。人类sEH的氨基酸序列也以SEQ ID NO:2陈述于美国专利第5,445,956号中； 编码人类sEH的核酸序列作为此专利的SEQ IDNO:l的核苷酸42-1703陈述。
所述基因的进化及命名论述于毕瑟姆(Beetham)等人，DNA与细胞生物学(DNA CellBiol.)14(l):61-71 (1995)中。可溶性环氧化合物水解酶是单一高度保守基因产物， 其在啮齿类动物与人类之间具有90%以上的同源性(阿兰德(Arand)等人，欧洲生化学 会联合会快报(FEBS Lett.), 338:251-256 (1994))。
"垸基"是指具有1个至10个碳原子且优选具有1个至6个碳原子的单价饱和 脂肪族烃基基团。此术语包括(例如)直链及具支链烃基基团，例如，甲基(CH3-)、 乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(0^3012(:112012-)、 异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基 (CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
"烯基"是指具有2个至6个碳原子(且优选为2个至4个碳原子)且具有至少 1个(且优选为1个至2个)乙烯基(〉C-C勺不饱和位点的直链或具支链烃基基团。所 述基团通过(例如)乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-l-基例示。此术语包括顺式及反式同分 异构体或这些同分异构体的混合物。
"炔基"是指具有2个至6个碳原子(且优选为2个至3个碳原子)且具有至少 1个(且优选为1个至2个)乙炔基(-OC-)不饱和位点的直链或具支链单价烃基基团。 所述炔基的实例包括乙炔基(-C^CH)及炔丙基(-CH2C^CH)。"经取代烷基"是指具有1个至5个(优选为1个至3个或更优选为1个至2个)
选自由下列组成的群组的取代基的烷基烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、 酰基氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代 羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、
芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、 (羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环垸基、经取代环垸基、环烷基氧基、经取代环 垸基氧基、环院基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、 经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟 基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫 基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代
杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、垸基硫基
及经取代垸基硫基，其中所述取代基如本文所定义。
"经取代烯基"是指具有1个至3个(且优选为1个至2个)选自由下列组成的
群组的取代基的烯基烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、
经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰 基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、 芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环垸基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基 硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、 环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、经取代 杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代 杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、
S03H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基及经取代垸基硫基，
其中所述取代基如本文所定义且限制条件为任一羟基取代不可连接到乙烯基(不饱和)
碳原子。
"经取代炔基"是指具有1个至3个(且优选为1个至2个)选自由下列组成的
群组的取代基的炔基烷氧基、经取代垸氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、 经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰 基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、 芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、环垸基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环垸基氧基、环垸基 硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、 环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卣素、羟基、杂芳基、经取代 杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代 杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、
S03H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、垸基硫基及经取代垸基硫基，
12其中所述取代基如本文所定义且限制条件为任一羟基取代不可连接到乙炔基碳原子。 "垸氧基"是指烷基如本文所定义的-O-垸基基团。烷氧基包括(例如)甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基及正戊氧基。 "经取代烷氧基"是指经取代垸基如本文所定义的-O-(经取代烷基)基团。 "酰基"是指基团H-C(O)-、垸基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取
代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、经取代炔基-c(o)-、环烷基-c(o)-、经取代环烷基-c(o)-、 环烯基-c(o)-、经取代环烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、经取代芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、 经取代杂芳基-c(o)、杂环基-c(o)-、及经取代杂环基-c(o)-，其中垸基、经取代烷基、
烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环 烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文
所定义。酰基包括"乙酰基"基团CH3C(0)-。
"酰基氨基"是指基团-NR^C(0)烷基、^112(^(0)经取代烷基、^^^(0)环烷基、 -NR2()C(0)经取代环垸基、^112()<3(0)环烯基、-顺2()(:(0)经取代环烯基、-NR2V(C^#
基、^112()(:(0)经取代烯基、-服2^(0)炔基、-顺，(0)经取代炔基、^^^(0)芳基、 -> 12()(3(0)经取代芳基、-讨112()(:(0)杂芳基、-> 12(}(:(0)经取代杂芳基、-^12()(:(0)杂环
基、及-NR^C(0)经取代杂环基，其中112()为氢或烷基，且其中烷基、经取代垸基、烯
基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯 基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所 定义。
"酰基氧基"是指基团垸基-c(o)o-、经取代烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、经取代 烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、经取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、经取代芳基-c(o)o扁、 环烷基-c(o)o-、经取代环垸基-c(o)o-、环烯基-c(o)o-、经取代环烯基-c(o)o-、杂 芳基-c(o)o-、经取代杂芳基-c(o)o-、杂环基-c(o)o-、及经取代杂环基-c(o)o-，其
中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸 基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及 经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基"是指基团-NH2。
"经取代氨基"是指R"及R"独立地选自由下列组成的群组的基团-顺211122:氢、
烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环 垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经
取代杂环基、-S02-烷基、-S02-经取代垸基、-S02-烯基、-802-经取代烯基、-802-环烷 基、-S(V经取代环烷基、-802-环烯基、-SCV经取代环烯基、.S02-芳基、.S02-经取代 芳基、-SCV杂芳基、-802-经取代杂芳基、-802-杂环基、及-S02-经取代杂环基且其中 R"及R"任选地与其所键结的氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，限制条件为 R"及R^均不为氢，且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔
基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、
13氢且R^为垸基时， 所述经取代氨基在本文中有时称为垸基氨基。当R"及R"均为垸基时，所述经取代氨 基在本文中有时称为二垸基氨基。当提及经单取代氨基时，其意指R"或R^为氢但二 者不可均为氢。当提及经二取代氨基时，其意指R"及R"均不为氢。
"氨基羰基"是指基团-C(0)NR"R11，其中R^及R"独立地选自由下列组成的群 组氢、浣基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代 芳基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂 环基及经取代杂环基，且其中R^及RU连同其所键结的氮一起形成杂环基或经取代杂 环基基团，且其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸 基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂 芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基硫代羰基"是指基团-C(S)NR^R11，其中R^及R"独立地选自由下列组成 的群组氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经 取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、 杂环基及经取代杂环基，且其中RW及R"任选地连同其所键结的氮一起形成杂环基或 经取代杂环基基团，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔 基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、 经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基羰基氨基"是指基团-NR^C(0)NR1^11，其中R^是氢或垸基且R^及R11 独立地选自由下列组成的群组氢、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基，且其中R^及R"任选地连同其所键 结的氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取 代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基硫代羰基氨基"是指基团-NR^C(S)NR,11，其中RM是氢或垸基且RW及 RU独立地选自由下列组成的群组氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基，且其中R^及R"任选地连同其所键 结的氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取 代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基羰基氧基"是指基团-0-C(0)NR^R11，其中R^及R11独立地选自由下列组 成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、 经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳 基、杂环基及经取代杂环基，且其中R^及R"任选地连同其所键结的氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，且其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取 代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳 基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基磺酰基"是指基团-S02NRWR11，其中RW及R"独立地选自由下列组成的
群组氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取 代芳基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、
杂环基及经取代杂环，且其中R"及R"任选地连同其所键结的氮一起形成杂环基或经
取代杂环基基团，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、 环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取 代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基磺酰基氧基"是指基团-0-S02NR"R11，其中R"及R"独立地选自由下列 组成的群组氢、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、 经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳 基、杂环基及经取代杂环基基团，且其中RW及R"任选地连同其所键结的氮一起形成 杂环基或经取代杂环基基团，且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氨基磺酰基氨基"是指基团-NR^-S02NRWR11，其中R^是氢或垸基且R1G及 R"独立地选自由下列组成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基，且其中R^及R"任选地连同其所键 结的氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，且其中烷基、经取代垸基、烯基、经取 代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"脒基"是指基团-C^NR力NRWR11，其中R1G、 R"及1112独立地选自由下列组 成的群组氢、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、 经取代芳基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳 基、杂环基及经取代杂环基，且其中R^及R"任选地连同其所键结的氮一起形成杂环 基或经取代杂环基基团，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取 代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳 基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"芳基"或"Ar"是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或 蒽基)的6个至14个碳原子单价芳香族碳环基团，所述稠合环可为或可不为芳香族(例 如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，限制条件为连接点不位于 芳香族碳原子处。优选芳基包括苯基及萘基。
"经取代芳基"是指经1个至5个(优选为1个至3个或更优选为1个至2个)选自由下列组成的群组的取代基取代的芳基烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、 炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、经 取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基 氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、 芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧 基酯)氧基、氰基、环垸基、经取代环垸基、环垸基氧基、经取代环烷基氧基、环垸基 硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、 环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卣素、羟基、杂芳基、经取代 杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代 杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、 s03H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷基硫基及经取代烷基硫基， 其中所述取代基皆如本文所定义。
"芳氧基"是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括(例如)苯氧基及 萘氧基。
"经取代芳氧基"是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文所定义。
"芳硫基"是指基团-s-芳基，其中芳基如本文所定义。
"经取代芳硫基"是指基团-s-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文所定义。
"羰基"是指二价基团-c(o)-，其等效于-C^O)-。
"羧基(Carboxy或carboxyl)"是指-COOH或其盐。
"羧基酯(Carboxyl ester或carboxy ester)"是指基团-C(O)O-垸基、-C(O)O-经 取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、 -C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环垸基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-
环烯基、-c(o)o-经取代环烯基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-经取代杂芳基、-c(o)o-杂 环基、及-c(o)o-经取代杂环基，其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、
经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"(羧基酯)氨基"是指基团-NR^C(0)0-烷基、-NR2()-C(0)0-经取代烷基、
^112()-(:(0)0-烯基、-顺2()-(:(0)0-经取代烯基、-服2()-(:(0)0-炔基、^112()-(:(0)0-经取 代炔基、-nr2G-c(o)o-芳基、->^2()-(:(0)0-经取代芳基、^112()《(0)0-环烷基、 -^12()-(:(0)0-经取代环垸基、^112()-(:(0)0-环烯基、-> 12()-(:(0)0-经取代环烯基、
-NR2G-C(0)0-杂芳基、-NR2Q-C(0)0-经取代杂芳基、-NR2C)-C(0)0-杂环基及 -NR2")-C(0)0-经取代杂环基，其中R"是垸基或氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、 芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。 "(羧基酯)氧基"是指基团-O-C(O)O-垸基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-
烯基、-o-c(o)o-经取代烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-经取代炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-经取代芳基、-o-c(o)o-环烷基、-o-c(o)o-经取代环垸基、-o-c(o)o-环烯基、-o-c(o)o-经取代环烯基、-o-c(o)o-杂芳基、-o-c(o)o-经取代杂芳基、 -o-c(o)o-杂环基及-o-c(o)o-经取代杂环基，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代
烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"氰基"是指基团-CN。
"环烷基"是指具有单个或多个环(包括稠合、桥接及螺环系统)的3个至10
个碳原子环状烷基。 一或多个环可为芳基、杂芳基或杂环基，限制条件为连接点经过 非芳香族非杂环基环碳环。适宜环垸基的实例包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁
基、环戊基及环辛基。环垸基的其它实例包括二环[2，2,2,]辛垸基、降莰烷基及螺二环 基，例如，螺[4.5]癸-8-基
"环烯基"是指具有单个或多个环且具有至少一个>0=(:<环不饱和位点(且优选
为1个至2个>0=(3<环不饱和位点)的3个至10个碳原子非芳香族环垸基基团。
"经取代环垸基"及"经取代环烯基"是指具有1个至5个或优选为1个至3个 选自由下列组成的群组的取代基的环烷基或环烯基侧氧基、硫酮、烷基、经取代烷 基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代垸氧基、酰基、酰基氨 基、酰基氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基 硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒 基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧 基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环烷基氧基、经 取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基 氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤 素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代 杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、 经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷 基硫基及经取代烷基硫基，其中所述取代基皆如本文所定义。
"环烷基氧基"是指-O-环垸基。
"经取代环垸基氧基"是指-O-(经取代环烷基)。
"环烷基硫基"是指-S-环垸基。
"经取代环焼基硫基"是指-S-(经取代环烷基)。
"环烯基氧基"是指-O-环烯基。
"经取代环烯基氧基"是指-O-(经取代环烯基)。
"环烯基硫基"是指-S-环烯基。
17"经取代环烯基硫基"是指-S-(经取代环烯基)。 "胍基"是指基团-NHC(:NH)丽2。
"经取代胍基"是指-NR"C—NR")N(R13)2,其中每一R"独立地选自由下列组成 的群组氢、烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环 基及经取代杂环基，且两个连接到相同胍基氮原子的R13基团任选地连同其所键结的 氮一起形成杂环基或经取代杂环基基团，限制条件为至少一个R13不为氢，且其中所 述取代基皆如本文所定义。
卤素"Halo或halogen"是指氟、氯、溴及碘且优选为氟或氯。
"卤代垸基"是指经1个至5个、1个至3个、或1个至2个卤素基团取代的烷 基，其中垸基及卤素均如本文所定义。
"卤代烷氧基"是指经1个至5个、1个至3个、或1个至2个卤素基团取代的 烷氧基，其中烷氧基及卤素均如本文所定义。
"卤代垸基硫基"是指经1个至5个、1个至3个、或1个至2个卤素基团取代 的烷基硫基，其中烷基硫基及卤素均如本文所定义。
"羟基(Hydroxy或hydroxyl)"是指基团-OH。
"杂芳基"是指具有1个至IO个碳原子且环内具有1个至4个选自由氧、氮及 硫组成群组的杂原子的芳香族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃 基)或多个稠合环(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合环可为或可不为 芳香族及/或包含杂原子，限制条件为所述连接点经由所述芳香族杂芳基的原子。在一 个实施例中，所述杂芳基的氮及/或硫环原子任选地经氧化以提供N-氧化物(N—0)、 亚磺酰基.、或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫代苯基及呋 喃基。
"经取代杂芳基"是指经1个至5个(优选为1个至3个或更优选为1个至2个) 选自由与对经取代芳基所定义相同的取代基基团组成群组的取代基取代的杂芳基。 "杂芳氧基"是指-O-杂芳基。 "经取代杂芳氧基"是指基团-O-(经取代杂芳基)。 "杂芳硫基"是指基团-S-杂芳基。 "经取代杂芳硫基"是指基团-S-(经取代杂芳基)。
"杂环"或"杂环的"或"杂环烷基"或"杂环基"是指具有1个至10个环碳 原子及1个至4个选自由氮、硫、或氧组成群组的环杂原子的饱和或部分饱和(但非 芳香族)基团。杂环涵盖单个环或多个稠合环，包括稠合桥环及螺环系统。在稠合环 系统中， 一或多个环可为环垸基、芳基或杂芳基，限制条件为连接点经过非芳香族环。 在一个实施例中，所述杂环基基团的氮及/或硫原子任选地经氧化以提供N-氧化物、 亚磺酰基、或磺酰基部分。
"经取代杂环的"或"经取代杂环垸基"或"经取代杂环基"是指经1个至5个 (或优选为l个至3个)与对经取代环垸基所定义相同取代基取代的杂环基基团。
18"杂环基氧基"是指基团-O-杂环基。
"经取代杂环基氧基"是指基团-O-(经取代杂环基)。
"杂环基硫基"是指基团-S-杂环基。
"经取代杂环基硫基"是指基团-S-(经取代杂环基)。 杂环及杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、 吡嗪、嘧啶、嗒嗪、中氮茚、异吲哚、刚哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、 喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、
菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、 二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻 唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl，也称作thiamorpholinyl)、 1,1-二侧氧基硫吗啉基、哌啶基、吡咯垸及四氢呋喃基。
"硝基"是指基团-N02。
"侧氧基"是指原子(=0)或(-0-)。
"螺二环基团"是指两个环具有单一公用环碳原子的二环状环系统。 "磺酰基"是指二价基团-S(0)2-。
"经取代磺酰基"是指基团-SCV垸基、-802-经取代垸基、-802-烯基、-SCV经取 代烯基、-802-环垸基、-802-经取代环烷基、-802-环烯基、-802-经取代环烯基、-S02-芳基、-S02-经取代芳基、-802-杂芳基、-802-经取代杂芳基、-S02-杂环基、-SCV经取 代杂环基，其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、 经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、 杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-S02-、苯基-802-及4-甲基苯基-S02-等基团。术语"垸基磺酰基"是指-S02-烷基。术语"卤代烷基磺 酰基"是指-S02-卤代烷基，其中卤代垸基如本文所定义。术语"(经取代磺酰基)氨基" 是指-NH(经取代磺酰基)，其中经取代磺酰基如本文所定义。
"磺酰基氧基"是指基团-OSCV烷基、-OS02-经取代烷基、-OS02-烯基、-OS02-经取代烯基、-0802-环垸基、-0802-经取代环垸基、-0802-环烯基、-OSCV经取代环 烯基、-0802-芳基、-OS(V经取代芳基、-oscv杂芳基、-oscv经取代杂芳基、-oso2-杂环基、-0802-经取代杂环基，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、 杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"硫代酰基"是指基团H-C(S)-、院基-C(S)-、经取代垸基-C(S)-、烯基-C(S)-、经
取代烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、经取代炔基-c(s)-、环垸基-c(s)-、经取代环垸基-c(s)-、 环烯基-c(s)-、经取代环烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、经取代芳基-c(s)-、杂芳基-c(s)-、 经取代杂芳基-c(s)-、杂环基-c(s)-、及经取代杂环基-c(s)-，其中烷基、经取代烷基、
烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环 烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基及经取代杂环基皆如本文所定义。
"硫醇"是指基团-SH。
"硫代羰基"是指二价基团-c(s)-，其等效于-C^S)-。
"硫酮"是指原子^s)。
"垸基硫基"是指基团-s-垸基，其中烷基如本文所定义。 "经取代烷基硫基"是指基团-s-(经取代烷基)，其中经取代垸基如本文所定义。
"立体异构体(Stereoisomer或stereoisomers)"是指一或多个立体中心手性不同的 化合物。立体异构体包括对映异构体及非对映异构体。
"互变异构体"是指化合物质子位置不同的交替形式，例如，烯醇-酮及亚胺-烯胺 互变异构体、或含有与环-NH-部分及环:N-部分连接的环原子的杂芳基基团互变异构 体形式，例如，吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
"经活化羧酸"是指比游离羧酸更易受亲核攻击的羧酸基团衍生物。经活化羧酸的 实例包括至N-羟基琥珀酰亚胺、咪唑酮等的衍生化。
"经活化磺酸"是指比游离磺酸更易受亲核攻击的磺酸基团衍生物。经活化磺酸的 实例包括诸如磺酸甲酯等磺酸烷基酯。
"医药上可接受的盐"是指化合物的医药上可接受的盐，所述盐来源于各种业内熟 知的有机及无机抗衡离子，且包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵及四烷基铵； 并且当所述分子含有碱性官能团时，指有机酸或无机酸的盐，例如，氢氯酸盐、氢溴 酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐及草酸盐。
"氨基保护基团"是指当将其与氨基键结时可防止在氨基处发生不期望反应且可通 过常用化学及/或酶促程序来移除以复原所述氨基的任一基团。任何已知氨基封闭基团 可用于本发明。 一般来说，如此选择氨基封闭基团使所得经封闭氨基对在随后预定 化学反应或反应系列中所用的特定试剂及反应条件不具反应性。在完成反应后，选择 性移除所述氨基封闭基团以重新生成氨基。适宜氨基封闭基团的实例包括(作为阐释) 叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、苄基、l-(l'-金刚烷基)-l-甲基乙氧基羰基 (Acm)、烯丙基氧基羰基(Aloc)、节基氧基甲基(Bom)、 2-对联苯基异丙基氧基羰基 (Bpoc)、叔丁基二甲基甲硅垸基(Bsi)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、 9-弗基甲基氧基羰基 (Fmoc)、 4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苯基亚磺酰基(Nps)、 3-硝基-2-吡啶亚磺 酰基(NPys)、三氟乙酰基(Tfa)、 2,4，6-三甲氧基苄基(Tmob)、三苯甲基(Trt)等。若需要， 也可使用与固态载体共价连接的氨基封闭基团。 一般合成方法
技术领域：
本发明方法利用以下一般方法及程序使用易于购得的起始材料。应了解，此处给 出典型或优选制程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)， 除非另有说明，否则也可使用其它制程条件。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶 剂而变化，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规最优化程序来确定。
此外，如所属领域的技术人员所了解，可能需要常用保护基团以防止某些官能团
20发生不期望反应。用于各种官能团的适宜保护基团以及用于保护及去保护特定官能团 的适宜条件为所属领域的技术人员所熟知。举例来说，许多保护基团阐述于格林(T. W. Greene)及伍兹(G. M. Wuts)，有机合成中的保护基团(iVote"/"g /" Ogam'c
6"，^^/力，第3版，威立(Wiley)，纽约(NewYork)， 1999及本文所引用的参考文献中。
而且，本发明化合物可含有一或多个手性中心。因此，若需要，则所述化合物可 以纯立体异构体形式(即，以个别对映异构体或非对映异构体形式或以富含立体异构 体的混合物形式)制备或分离。除非另有说明，否则所有所述立体异构体(及富含其 的混合物)均属于本发明的范围。纯立体异构体(或富含其的混合物)可使用(例如) 业内熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。另一选择为，所述化合物的 外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色谱、手性拆分剂等来分离。
用于下列反应的起始材料通常为已知化合物或可通过已知程序或其经明显修改 的形式来制备。举例来说，许多起始材料可自诸如奥德里奇化学公司(AldrichChemical Co.)(密尔沃基(Milwaukee)，威斯康星州(Wisconsin),美国)、巴赫姆(Bachem)(托 兰斯(Torrance)，加利福尼亚州(California),美国)、依姆卡化学公司(Emka-Chemce) 或西格玛(Sigma)(圣路易斯(St. Louis)，密苏里州(Missouri)，美国)等供应商购得。 其它可通过阐述于诸如下列标准参考文本中的程序或其经明显修改的形式来制备菲 泽(Fieser)及菲泽的有机合成试剂(J eag^^/or Ogam'c ^"决ei)，第1-15巻(约翰威 立父子出版公司(John Wiley and Sons)， 1991);罗达(Rodd)的碳化合物化学(C/ em^^y o/Carkw Compozm力，第1-5巻及增刊(埃塞维尔科学出版公司(Elsevier Science Publishers), 1989);有机反应(Oga"/c i eacft'o"力，第1-40巻(约翰威立父子出版公
司，1991);马弛(March)的高等有机化学04t/va"ced Ogflw'c C/zem^oO (约翰威立父 子出版公司，第4版)；及拉洛克(Larock)的有机转换全书(Cc^/^/ze肌've Ogam'c rra似/orm"ftom) (VCH出版公司，1989)。
各种起始材料、中间体及本发明化合物在需要时可使用诸如下列常用技术进行分
离及纯化沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏及色谱。可使用诸如下列常用方法对所述 化合物实施表征借助熔点、质谱、核磁共振及各种其它光谱分析。
以下反应
图1仅为阐释目的使用4-酰胺基哌啶基团且阐释按照本发明方法的
N-(l-酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素化合物的合成
反应图1
21在反应图1中，利用常用条件对化合物1.1的氨基实施酰化。具体来说，使化学
计量当量或轻微过量的羧酸酐1.2 (仅为阐释目的而使用)与化合物1.1在诸如四氢呋
喃、氯仿、二氯甲烷等适宜惰性稀释剂存在下反应。当使用酰氯代替酸酐时，所述反 应一般在过量适宜碱存在下实施以清除反应期间所产生的酸。适宜碱己为所属领域的 技术人员所熟知且包括(仅作为实例)三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。另一选择为，
在朔滕-鲍曼类型(Schotten-Baumann-type)条件下使用诸如氢氧化钠、氢氧化钾等碱水 溶液作为碱实施所述反应。
一般来说，所述反应在约0至约4(TC温度下实施足以实现基本完成所述反应的时 间段，所述反应一般在约1至约24小时内发生。在反应完成时，可通过诸如沉淀、蒸 发、色谱、结晶等常用条件分离酰基哌啶基酰胺，化合物1.3，或(另一选择为)其未 经分离及/或纯化即用于下一步骤。在某些情况下，化合物1.3自反应中沉淀出来。
随后在常用条件下使化合物1.3经受霍夫曼重排条件以形成异氰酸酯化合物1.4。 在某些情况下，霍夫曼重排条件包含与优选地选自(二乙酰氧基碘)苯及碱/基于溴或氯 的试剂(例如碱/溴、碱/氯、碱/次溴酸盐或碱/次氯酸盐)的氧化剂反应。具体来说， 在诸如乙腈、氯仿等适宜惰性稀释剂存在下将约化学计量当量的N-酰基-4-酰胺基哌 啶，化合物1.4与(例如)(二乙酰氧基碘)苯合并。 一般来说，所述反应在约40至约 IOO'C且优选约70至约85"温度下实施足以实现基本完成所述反应的时间段，所述反 应一般在约O.l至约12小时内发生。在反应完成时，可通过诸如沉淀、蒸发、色谱、结晶等常用条件分离中间体异氰酸酯，化合物1.4。
另一选择为且优选地，所述反应在金刚垸胺，化合物1.5存在下实施，如此在形 成异氰酸酯，化合物1.4后，所述化合物的异氰酸酯官能团即可与化合物1.5的氨基官 能团原位反应以提供化合物1.6。在此实施例中，所使用中间体异氰酸酯的计算量优选 相对于金刚垸胺过量且一般以基于所用金刚垸胺的当量数计约1.1至约1.2当量的量使 用。所述反应条件与上文所陈述条件相同且可通过诸如沉淀、蒸发、色谱、结晶等常 用条件分离所得产物。
化合物1.4是稳定中间体。在某些情况下，所形成的化合物1.3基本上不含杂质。 因此，反应图1可以嵌套式反应制程进行。
下文反应图2阐释按照本发明方法尿素化合物的替代合成，其中为阐释目的再次 使用4-酰胺基哌啶
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中113与112相同，且X及PG如本文所定义。
具体来说，在反应图2中，在金刚垸基尿素与哌啶基环发生偶合之后，酰化所述 哌啶基氮原子。在反应图2中，使用所属领域的技术人员所熟知的常用氨基保护基团 (PG)来保护化合物2.1的胺官能团。在某些情况下，所述氨基保护基团是可来源于苄 基氯及苄基溴的苄基保护基团。以上文详述方式使化合物2.3经受霍夫曼重排条件以 形成异氰酸酯化合物2.4。化合物2.4是稳定中间体。化合物2.4与金刚烷胺的反应按 照反应图1实施且优选以单一反应步骤实施，其中使中间体化合物2.4与金刚烷胺， 化合物2.5原位反应以形成化合物2.6。使化合物2.6经受可移除保护基团的条件以获 得化合物2.7。在某些情况下，所述保护基团是苄基且移除条件是钯-碳与甲醇及甲酸。 按照上文反应图1，用化合物2.8酰化化合物2.7以形成化合物2.9。
下文反应图3阐释按照本发明方法的N-(l-烷基磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基) 的合成反应图3
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中RS如本文所定义。
具体来说，在反应图3中，使氨基化合物3.1与磺酰基卤化物即化合物3.2 (仅用 于阐释目的)反应以提供磺酰胺化合物3.3。所述反应一般通过使化合物3.1与至少一 当量(优选约1.1至约2当量)的磺酰基卤化物(为阐释目的描述为磺酰基氯化物) 在诸如二氯甲垸、氯仿等惰性稀释剂中反应实施。通常，所述反应优选是在介于约-10 'C至约20'C之间的温度下实施约1至约24小时。优选地，所述反应在适宜碱存在下 实施以清除反应期间所产生的酸。适宜碱包括(例如)诸如三乙胺、二异丙基乙胺、 N-甲基吗啉等叔胺。另一选择为，在朔滕-鲍曼类型(Schotten-Baumann-type)条件下使
用诸如氢氧化钠、氢氧化钾等碱水溶液作为碱实施所述反应。在反应完成时，通过包 括中和、萃取、沉淀、色谱、过滤等在内的常用方法回收所得磺酰胺，化合物3.3，或
(另一选择为)其未经纯化及/或分离即用于下一步骤。
使化合物3.3经受如上所述霍夫曼重排条件以形成异氰酸酯化合物3.4。化合物 3.4与金刚垸胺，化合物3.5的反应按照反应图1实施且优选以单一反应步骤实施，其 中使所述异氰酸酯，化合物3.4与金刚垸胺，化合物3.5原位反应以形成化合物3.6。
上述反应中所用磺酰氯也为巳知化合物或为可通过常用合成程序自已知化合物 制备的化合物。所述化合物一般是使用三氯化磷及五氯化磷自对应磺酸来制备。通常 通过使磺酸与约2至5摩尔当量的三氯化磷及五氯化磷以纯品形式或在惰性溶剂(例 如二氯甲烷)中于介于约0'C至约8(TC之间的温度下接触约1至约48小时来实施所述
霍夫曼重排条件反应以提供磺酰氯。另一选择为，磺酰氯可在常用反应条件下自对应硫醇化合物(即 自式RS-SH化合物，其中RS如本文所定义)通过用氯(Cl2)及水处理所述硫醇制备。
化合物3.4是稳定中间体。在某些情况下，所形成的化合物3.3基本上不含杂质。 因此，反应图3可以嵌套式反应制程进行。
下文反应图4阐释按照本发明方法的尿素化合物的替代合成。
反应图4
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中R6与RS定义相同，X及PG如本文所定义。
具体来说，在反应图4中，在金刚烷基尿素，化合物4.5与哌啶基环发生偶合之 后，磺酰化所述哌啶基氮原子。在反应图4中，使用所属领域的技术人员所熟知的常 用氨基保护基团(PG)来保护化合物4.1的胺官能团。在某些情况下，所述氨基保护基 团是可来源于苄基氯或苄基溴的苄基保护基团。以上文详述方式使化合物4.3经受霍 夫曼重排条件以形成异氰酸酯化合物4.4。化合物4.4是稳定中间体。化合物4.4与金 刚烷胺，化合物4.5的反应按照反应图1实施且优选以单一反应步骤实施，其中使中 间体化合物4.4与金刚垸胺，化合物4.5原位反应以形成化合物4.6。使化合物4.6经 受可移除保护基团的条件以获得化合物4.7。在某些情况下，所述保护基团是苄基且移 除条件是钯-碳与甲醇及甲酸。随后按照上文反应图3用化合物4.8对化合物4.7实施 磺酰化以形成化合物4.9。
在上文反应图中的中间体包括式VIIIa或VIIIb化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中R7选自由-CO-W、 -802- 或2组成的群组，其中W是烷基、经取代烷基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环 基；且Z是氨基保护基团，限制条件是在式Villa中R7不为-COCF3、 -CH2-C6H5或
O H
o U
在某些情况下，R"是胺的保护基团。
在某些情况下，117是提供酰基哌啶基尿素化合物的取代基<
化合物
o
人
一水
实施例提供式IX
0=C=N
IX
其中RS是Cw烷基。
在某些情况下，W是提供磺酰基哌啶基尿素化合物的取代基'
X化合物
o
-水
实施例提供式
0=C=N
O
X
其中W是Cw烷基。
下文反应图5阐释中间体5.3 (其中RS如先前所定义)的实例性合成'
反应图5
細2 NCO
(R8c;。hc) 八 二乙酸亚碘酰苯
Et3N, DCM 0-5 。C至rt. 18h
5.1
CDCI3,40GC,2h
O人R8 5.3
具体来说，在反应图5中，用酐(R8C0)20酰化化合物5.1得到化合物5.2。随后 将化合物5.2经由与二乙酸亚碘酰苯反应转化成异氰酸酯5.3。
自化合物5.1至化合物5.2的转换也可通过使化合物5.1与酸R8COOH及酰胺偶 合试剂反应来实施。适宜偶合试剂包括诸如N,N，-二环己基碳化二亚胺(DCC)、 N,N，-二异丙基碳化二亚胺(DIPCDI)、及l-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)等 碳化二亚胺。所述碳化二亚胺可与添加剂结合使用，例如二甲基氨基吡啶(DMAP)或诸 如7-氮杂-l-羟基苯并三唑(HOAt)、 l-羟基苯并三唑(HOBt)、及6-氯-l-羟基苯并三唑 (Cl-HOBt)等苯并三唑。
酰胺偶合试剂也包括基于铵及鳞的试剂。铵盐包括N-[(二甲基氨基)-lH-l，2,3-三
26唑并[4，5-b]吡啶-l-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、 N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)、 N-[(lH-6-氯苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HCTU)、N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐N-氧化物(TBTU)、及N-[(lH-6-氯苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐N-氧化物(TCTU)。辚盐包括7-氮杂苯并三唑-l-基-N-氧基-三(吡咯垸基)鳞六氟磷酸盐(PyAOP)及苯并三唑-l-基-N-氧基-三(卩比咯垸基)鳞六氟磷酸盐(PyBOP)。酰胺形成步骤可在诸如二甲基甲酰胺(DMF)等极性溶剂中实施且也可包括诸如二异丙基乙胺(DIEA)或二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机碱。
实例
提供下列实例以阐释本发明的某些方面并帮助所属领域的技术人员实践本发明。不应以任何方式将所述实例视为限制本发明的范围。在这些实例中，下列縮写具有以下含义
bd=宽双重峰
m=多重峰
m.p.熔点
MS质谱分析十二MS中的母峰加上IT
s单峰
THF=四氢呋喃
实例l
N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基)尿素的合成制备N-乙酰基哌啶-4-基酰胺
在氮气气氛中向反应器中装入1.00摩尔当量4-哌啶甲酰胺、15.9摩尔当量THF及1.23摩尔当量N, N-(二异丙基)乙胺。将所得混合物冷却至20°C (内部)，并以使内部温度保持低于30。C的速率添加I.IO摩尔当量乙酸酐。在完成添加后，搅拌反应混合物同时保持内部温度为2(TC。监测反应含量，直至相对于N-乙酰基哌啶-4-基酰胺产物未反应的4-哌啶甲酰胺的量小于1% (—般约4-10小时)。通过过滤收集沉淀产物并用THF洗涤来移除过量(二异丙基)乙胺氢氯酸盐。将固体产物在真空烘箱中于氮气吹扫下同时保持内部温度S5(TC下干燥至恒重以提供白色固体状产物，产率为94%。
& NMR(CD3OD) S: 4.48-4.58 (bd, 1H), 3.92-4.01 (bd, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H),2.62-2.74 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.93 (m， 2H)， 1.45-1.72 (m， 2H);MS: 171 [M+H]+; m.p. 172-174。C制备N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素
向反应器中装入1.00摩尔当量N-乙酰基哌啶-4-基酰胺、0.87摩尔当量1-金刚垸胺及49.7摩尔当量乙腈，并在氮气气氛中将所得混合物加热至75t:(内部)。以使所
27述反应混合物保持在75-80°C (内部)之间的方式逐份装入(二乙酰氧基碘)苯(l.OO摩尔当量)。在添加(二乙酰氧基碘)苯后，将所述反应混合物加热至80°C (内部)。监测反应含量，直至相对于产物N-(l-乙酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素未反应的1-金刚垸胺的量小于5% (—般约1-6小时)。完成后，将所述反应混合物冷却至25°C (内部)，并在真空中蒸馏出约24摩尔当量溶剂同时保持内部温度低于40°C。将所述反应混合物在搅动下冷却至0-5°C (内部)并再搅拌2小时。通过过滤收集工艺产物并用乙腈洗涤。将粗产物在真空烘箱中于氮气吹扫并保持内部温度2(TC下干燥至恒重。用水将干燥粗产物制浆4小时并保持内部温度为20i5t:(内部)并随后通过过滤收集。在氮气气氛中用庚垸洗涤滤饼，随后在真空烘箱中于氮气吹扫并保持内部温度^7(TC下干燥至恒重以提供白色固体状产物，基于1-金刚垸胺产率为72%。
'HNMR(DMS0-d6) S: 5.65-5.70 (bd, 1H)， 5.41 (s, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.61-3.70,(m， 1H), 3.46-3.58 (m， 1H), 3.04-3.23 (m, 1H)， 2.70-2.78 (m， 1H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (s, 6H):1.64-1.82 (m, 2H), 1.59 (s， 6H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.00-1.12 (m， 1H); MS: 320 [M+H]+;m.p.202-204。C
实例2
N-(l-甲垸磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素的合成制备N-甲烷磺酰基哌啶-4-基酰胺
在氮气气氛中向反应器中装入1.0摩尔当量4-哌啶甲酰胺、16.4摩尔当量THF及1.2摩尔当量N，N-(二异丙基)乙胺。将所得混合物冷却至0-5'C (内部)，并以使内部温度保持低于l(TC的速率添加1.2摩尔当量甲垸磺酰氯。在完成添加后，搅拌反应混合物使温度上升至20°C (内部)。监测反应含量，直至相对于1^-甲垸磺酰基哌啶-4-基酰胺产物未反应的4-哌啶甲酰胺的量小于1% (—般约2-12小时)。通过过滤收集沉淀产物，随后用二氯甲烷洗涤以移除过量(二异丙基)乙胺氢氯酸盐。将固体产物在真空烘箱中于氮气吹扫并保持内部温度《(TC下干燥至恒重以提供浅黄色固体状产物，产率为87%。
& NMR(DMSO-d6) S: 7.30 (s, 1H), 6.91 (s， 1H), 3.46-3.59 (m, 2H)， 2.83 (s, 3H)，2.60-2.76 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.43-1.62 (m， 2H); MS: 207[M+H]+; m.p. 126-128。C
制备N-(l-甲烷磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基)尿素
向反应器中装入1.00摩尔当量N-甲烷磺酰基哌啶-4-基酰胺、1.06摩尔当量1-金刚垸胺及39.3摩尔当量乙腈，并在氮气气氛下将所得混合物加热至4(TC (内部)。以使所述反应混合物保持低于75°C (内部)的方式逐份装入(二乙酰氧基碘)苯(1.20摩尔当量)。在添加(二乙酰氧基碘)苯后，在65-70。C (内部)下加热反应混合物，并监测反应含量直至相对于产物N-(l-甲烷磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚烷-l-基)尿素未反应的1-金刚垸胺的量小于5% (—般少于约6小时)。将所得混合物冷却至2(TC (内部)并过滤以移除少量不溶性物质。使滤液静置48小时，此时通过过滤收集沉淀产物。将
28固体产物在真空烘箱中于氮气吹扫并保持内部温度《(TC下干燥至恒重以提供产物，基于N-甲垸磺酰基哌啶-4-基酰胺产率为58%。
& NMR(CDC13) S: 3.95-4.08 (m, 2H), 3.74-3,82 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 1H), 3.78 (s，3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.02-2.12 (m， 5H), 1.90 (s, 6H), 1.67 (s, 6 H)， 1.40-1.50 (m, 2H);MS: 356 [M+H]+; m.p. 228-229°C
实例3
l-乙酰基哌啶-4-异氰酸酯的合成乙酸酐 入 二乙酸亚碘酰苯 h
Et3N,DCM 、NV CDCI3,40oC,2h
0"5OC至rt，18h 工 rt^PH
0*^CH3 O CH3
在0-5。C下，向哌啶-4-甲酰胺(6.0 mmol)于CH2Cl2 (30 mL)中的溶液中添加Et3N(2.5 mL, 18.0 mmol)，随后添加乙酸酐(0.7 mL， 7.2 mmol， 1.2当量)。使该反应混合物升温至室温并在环境温度下搅拌18小时。通过过滤收集沉淀固体，用CH2C12 (2x25mL)洗涤，并干燥，以定量产率获得白色固体状l-乙酰基哌啶-4-甲酰胺。LCMS 171[M+H], NMR (300 MHz, CDC13)5: 4.53-4.49 (m, 1H)， 3.98-3.93 (m, 1H), 3.19-3.09 (m，1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 1.89-1.80 (m， 2H), 1.71-1.47 (m, 2H)。
在40。C下向l-乙酰基哌啶-4-甲酰胺(200mg， 1.18 mmol)于CDC13 (2mL)中的溶液中分两份添加二乙酸亚碘酰苯(492 mg， 1.53 mmol)。于40。C下搅拌2小时后所得混合物变为均质溶液。在冷却至室温后，用LCMS及iHNMR表征所述反应混合物。LCMS169 [M+H]， 'H雇R(300 MHz, CDC13)S: 4.53-4.39 (m, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H)， 3.19-3.28(m， 1H), 3.21-3.13 (m， 1H), 2.83-2.43 (m， 1H), 1.72-1.60 (m, 2H)， 1.48-1.26 (m， 2H)。
应了解，虽然结合上述实施例阐述本发明，但上述阐述及实例意欲阐释而非限制本发明的范围。所属领域的技术人员易知在本发明范围内的其它方面、优点及修改。
权利要求
1、一种制备具有式I的尿素化合物的方法其中R1选自由下列组成的群组烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基及经取代杂环基，且m是0、1或2；所述方法包含a)使至少等摩尔量的式II化合物R1C(O)X(II)其中X是-OH、卤素或-OC(O)R，其中R是烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基，与式(III)化合物在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式IV化合物b)使上文a)中所制备的式IV化合物与金刚烷胺在惰性溶剂及可将所述式IV化合物的H2NC(O)-酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件下接触，由此所述异氰酸酯基与所述金刚烷氨基的胺反应形成所述式I化合物。
2、一种制备具有式Ia的N-(l-酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素化合物的方法其中R2是垸基、经取代垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环 烷基、经取代环烷基、杂环基及经取代杂环基，R里C(O)X在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式IV化合物:所述方法包含a)使至少等摩尔量的式IIa化合物:<formula>formula see original document page 3</formula>其中X是-OH、卤素或-OC(O)R，其中R是烷基、经取代垸基、芳基、经取代芳 基、杂芳基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环垸基、杂环基或经取代杂环基，与哌啶-4-基酰胺在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供N-酰基哌啶-4-基酰胺；b)使上文a)中所制备的N-酰基哌啶-4-基酰胺与金刚垸胺在惰性溶剂及可将所述 N-酰基哌啶-4-基酰胺的H2NC(0)-酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件 下接触，由此使所述异氰酸酯基与所述金刚烷氨基的胺反应形成所述式Ia化合物。
3、 如权利要求1或2所述的方法，其中X是卤素且所述惰性有机溶剂包含至少 等摩尔量的碱。
4、 如权利要求3所述的方法，其中所述碱选自由二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、 NaOH及KOH组成的群组。
5、 如权利要求1或2所述的方法，其中X是-OC(O)R，其中R独立地如上文所 定义。
6、 如权利要求l所述的方法，其中R与R'相同。
7、 如权利要求2所述的方法，其中R与f相同。
8、 如权利要求1或2所述的方法，其中所述酰胺基到异氰酸酯基的转化通过添 加选自(二乙酰氧基碘)苯、碱/溴、碱/氯、碱/次溴酸盐及碱/次氯酸盐的氧化剂发生。
9、 一种制备具有式V的尿素化合物的方法其中114选自由下列组成的群组垸基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳 基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环垸基、杂环基及经取代杂环基，且m是0、 1 或2;所述方法包含a)使至少等摩尔量的式VI化合物R4S02X其中x是氢或卤素， 与式m化合物 <formula>formula see original document page 3</formula>在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式VII化合物:b)使上文a)中所制备的式VII化合物与金刚垸胺在惰性溶剂及可将所述式VII化合物的酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件下接触，由此所述异氰酸酯基与所述金刚垸氨基的胺反应形成所述式V化合物。
10、一种制备具有式Va的N-(l-烷基-磺酰基哌啶-4-基)-N'-(金刚垸-l-基)尿素化合 物的方法其中RS选自由下列组成的群组烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基，所述方法包含a)使至少等摩尔量的式IV化合物其中X是氢或卤素，与哌啶-4-基酰胺在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供 N-RS-磺酰基哌啶-4-基酰胺；b)使上文a)中所制备的N-烷基磺酰基哌啶-4-基酰胺与金刚烷胺在惰性溶剂及可 将所述N-烷基磺酰基哌啶-4-基酰胺的酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定 条件下接触，由此所述异氰酸酯基与所述金刚垸氨基的胺反应形成所述式Va化合物。
11、 如权利要求9或10所述的方法，其中所述惰性有机溶剂包含至少等摩尔量 的碱。
12、 如权利要求11所述的方法，其中所述碱选自由二异丙基乙胺、三乙胺、吡 啶、NaOH及KOH组成的群组。
13、 如权利要求9或10所述的方法，其中所述酰胺基到异氰酸酯基的转化通过 添加选自(二乙酰氧基碘)苯、碱/溴、碱/氯、碱/次溴酸盐及碱/次氯酸盐的氧化剂发生。
14、 一种式VIIIa或VIIIb化合物其中R 是-CO-W、 -802-\￥或 ，其中W是烷基、经取代垸基、芳基、经取代R)S02X芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环垸基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基， 限制条件是在式VIIIa中R7不为-COCF3、 -CH2-C6H5或<formula>formula see original document page 5</formula>
15、 一种式IX化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中RS是Cl6院基。
16、 一种式X化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>其中W是d-6垸基。
全文摘要
本发明揭示合成经哌啶基取代的尿素化合物的方法。本发明进一步是关于在此合成期间所制备的新颖中间体。
文档编号C07D211/58GK101663273SQ200880003369
公开日2010年3月3日 申请日期2008年1月28日 优先权日2007年1月29日
发明者理查德·D·小格雷斯 申请人:亚瑞特医疗公司