专利名称：制备1,4－二氢吡啶化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备1,4-二氢吡啶化合物的方法。具有1,4-二氢吡啶结构的化合物广泛地用于制药业。该化合物已经被用于，例如，治疗或预防诸如心血管病或炎症的疾病。
硝苯吡啶和氨氯地平是公知的作为钙通道阻断剂的1,4-二氢吡啶化合物。
最近，已经发现某些1,4-二氢吡啶化合物具有缓激肽拮抗活性。例如，PCT国际专利申请WO96/06082和WO97/30048，和美国专利5861402公开了具有缓激肽拮抗活性的1,4-二氢吡啶化合物，它可用于治疗包括炎症，心血管疾病和产生疼痛的创伤的疾病或综合征。这些缓激肽拮抗化合物的特征在于，在其2-位带有包括诸如羰基，酯，酰胺或亚酰胺部分的取代基。
各种1,4-二氢吡啶制备方法已经被公开。例如，Hantzsch合成已经广泛地用作1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶的制备方法。该方法可以通过两摩尔β-二碳酸酯与一摩尔醛在氨存在下缩合而进行。J.B.Sainani报道了在其3-和5-位具有不对称取代基的1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶化合物的合成(包括药物化学的有机化学Org.Chem.Incl.Med.Chem.(1994),33b(6),573-575)。
本发明提供制备1,4-二氢吡啶化合物的方法，该方法包括步骤(a)具有如下结构式的烯胺 和具有如下结构的化合物 在碱存在下接触；(b)在酸或酸的组合存在下处理所得的反应混合物。
本发明也提供制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中R1选自氢和(C1-C4)烷基；R2选自腈；-SO3H；-SO2-(C1-C6)烷基；-SO-(C1-C6)烷基；-PO[O(C1-C4)烷基]2；-C(=O)-R7，其中R7选自羟基或其盐，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5独立地选自腈和(C1-C5)烷氧基-C(=O)-；R4是未取代或一-，二-，三-，四-或五-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤原子；任选地被一至三个卤原子取代的(C1-C4)烷基；任选地被一至三个卤原子取代的(C1-C4)烷氧基；硝基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基；R6选自氢；(C1-C10)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基，三-卤(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和含有1至4个杂原子或独立地选自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-的含有杂原子的部分的4-至10-员杂环，其中所说的杂环是饱和的，部分-饱和的或芳香性的，并且所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C4)烷基取代；和Y选自共价键，亚甲基，氧和硫；该方法包括如下步骤(a)下式的烯胺化合物 与下式的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6和Y如前定义，在碱存在下，在足以偶合化合物的条件下加成反应；和(b)使步骤(a)产生的化合物在选自质子酸，和质子酸(protonic acid)与非质子Lewis酸组合的酸催化剂存在下环化。
在上述方法中，其中R2是羧基的盐的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物(即，R2是其中R7是羟基盐的-C(=O)-R7)是羧酸的无机或有机盐。这些盐用诸如碱金属或碱土金属(例如，钠，钾，钙，和镁)，氢氧化物或醇盐的阳离子在水或适当的有机溶剂如乙醇，异丙醇或其混合物中形成。
根据本发明，一般说来，所需的1,4-二氢吡啶化合物可以在温和的条件下，在一锅合成中以高产率制备。
在上述方法中，优选的式(Ⅱ)底物和产生的式(Ⅰ)化合物是其中R1是氢的各式化合物。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基”，除非另外说明，意指选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基的直链或支链饱和的一价烃基。
本文所用的术语“(C1-C4)烷氧基”，除非另外说明，意指选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基的直链或支链(C1-C4)烷基-O基团。
本文所用的术语“杂环”，除非另外说明，意指在环中具有一个或多个杂原子的单环或双环烃基，优选地具有6至9个碳原子和1至4个杂原子或独立地选自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-，其中所说的杂环是饱和的，部分饱和的或芳香性的。这些基团的例子包括，但不限于，哌啶子基，吗啉代，硫杂吗啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎宁环基。
本文所用的术语“卤原子”指F,Cl,Br或I，优选F或Cl。
用于本发明反应步骤(a)中优选的碱包括能够促进Michael型反应的碱。
在“步骤(a)中的碱”与“步骤(b)中的酸催化剂”的优选组合可以是“步骤(a)中的镁(Ⅱ)碱”与“步骤(b)中的质子酸”。
优选地，碱的量等于或大于1当量。
其他“步骤(a)中的碱”与“步骤(b)中的酸催化剂”的优选组合可以是“步骤(a)中能够促进Michael型反应的非镁(Ⅱ)碱(例如，卤化-烷基-镁，卤-镁-醇盐和镁-二醇盐)的碱”和“质子酸和非质子Lewis酸的组合”。任何本专业技术人员已知的非质子Lewis酸如金属卤化物，金属三氟甲磺酸盐(即金属三氟甲磺酸盐)等都可以用于步骤(b)。Lewis酸的例子包括溴化镁，氯化镁，溴化锌，氯化锌，碘化锌，氯化锡(Ⅳ)，氯化钛(Ⅳ)，三氯化铝，二氯化乙基铝，氯化二乙基铝，三氟化硼，三氟甲磺酸铜(Ⅱ)，三氟甲磺酸钪(Ⅲ)，三氟甲磺酸镧，三氟甲磺酸镱，氯化镧，氯化铈(Ⅲ)和氯化铁(Ⅲ)。优选的单个Lewis酸包括溴化镁和其醚复合物如溴化镁二乙醚合物，氯化镁和其醚复合物如氯化镁二乙醚化物，氯化锌，溴化锌和三氟甲磺酸钪(Ⅲ)。在Lewis酸中，优选的酸包括镁(Ⅱ)盐如卤化镁，溴化镁和其醚复合物如溴化镁二乙醚合物。另一优选的酸包括镁(Ⅱ)盐如硫酸镁，乙酸镁，乙酸卤化镁和硫酸卤化镁。
非质子Lewis酸如MgCl2可以在步骤(a)中预先加入。
当原料化合物含有Lewis碱性原子如N和O时，所加入Lewis酸的量可以为了步骤(b)的成功而增加。
优选地，本发明的方法可以在其中反应步骤(a)在反应惰性溶剂中，在-150℃至反应混合物的回流温度的范围进行3分钟至2天；反应步骤(b)在反应惰性溶剂中，在-150℃至反应混合物的回流温度的范围进行1秒至5天的条件下进行。
更优选地，本发明的方法可以在其中反应步骤(a)在反应惰性溶剂中，在-40℃至80℃的范围进行1分钟至2天；反应步骤(b)在反应惰性溶剂中，在-40℃至80℃的范围进行1分钟至5天的条件下进行。
用于本发明步骤(a)中优选的碱包括(C1-C4)烷基锂，卤化(C1-C4)烷醇镁(halomagnesium(C1-C4)alkoxide)，卤化(C1-C6)烷基镁，金属氢化物，金属(C1-C3)烷醇盐，金属-正丁醇盐，金属-仲丁醇盐，金属-叔丁醇盐，金属碳酸盐和金属氟化物。
用于本发明步骤(b)优选的酸包括盐酸，甲苯(p-,m-或o-甲苯)磺酸，磷酸，硫酸，硝酸和(C1-C6)烷酸。
本发明优选的方法包括式(Ⅰ)化合物其中R1选自氢，甲基和乙基；R2选自-C(=O)-R7，其中R7选自羟基或其盐，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5独立地选自(C1-C3)烷氧基-C(=O)-；R4是二-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤原子；任选地被一个或两个卤原子取代的(C1-C4)烷基和硝基；R6选自氢；(C1-C5)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基，CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和选自哌啶子基，吗啉代，硫杂吗啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎宁环基的4-至10-员杂环，其中所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C4)烷基取代；和Y选自共价键，亚甲基，氧和硫。
本发明优选的方法包括式(Ⅰ)化合物其中R1是氢；R2是COOH,COOCH3或COOC2H5；R3和R5独立地是COOH,COOCH3或COOC2H5；；R4是一-或二-取代的苯基，其中取代基独立地选自氟，氯和硝基；R6选自氢；(C1-C3)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C3)烷基，CF3和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的苯基；和选自哌啶子基，吗啉代，硫杂吗啉代(thiamorphorino)，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基(pyrazoryl)，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎宁环基的4-至10-员杂环，其中所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C3)烷基取代；和Y是共价键或亚甲基。
下列反应图解和讨论举例说明了用于制备式(Ⅰ)化合物的本发明的制备方法。除非另外说明，R1至R8,Y，和p,q和r在下面反应图解和讨论中如前定义。在下述各个反应中，除非另外说明，反应压力不重要。一般说来，反应将在约1至约3个大气压，优选常压(约1个大气压)进行。而且，除非另外说明，反应在约室温(即约20℃至25℃)。
式(Ⅰ)化合物可以通过根据图解1的本发明的方法制备。
图解1 图解1举例说明了制备式(Ⅰ)化合物的本发明的方法，包括步骤(a)式(Ⅱ)的烯胺化合物与式(Ⅲ)的亚烷基化合物加成，接着步骤(b)步骤(a)所得的化合物酸催化环化反应。
前面的加成步骤(a)可以在用于亲核加成反应的条件下，用合适的碱在反应惰性溶剂中进行。更优选地，反应可以在常用于Michael-型加成的条件下进行。用于此反应优选的碱是用于Michael-型反应的那些碱。优选的碱的例子包括已知作为Grignard试剂的卤化烷基镁和卤化烷醇镁。更优选的碱包括溴化(C1-C6)烷基镁和溴化叔丁氧基镁。用于反应的优选溶剂包括(C1-C4)烷醇，四氢呋喃(THF)，乙醚，二噁烷，己烷，甲苯，1,2-二甲氧基乙烷(DME)等等。反应可以在约-150℃至回流，优选约-100℃至100℃的温度进行。为了方便，该反应可以在室温，使用，例如卤化(C1-C4)烷醇镁，卤化(C1-C6)烷基镁，金属氢化物，金属(C1-C3)烷醇盐，镁-二[(C1-C3)烷醇盐]，金属-正丁醇盐，金属-仲丁醇盐，金属-叔丁醇盐，金属碳酸盐如碳酸钾，或金属氨化物如其中R是C1-4烷基或-Si(C1-3烷基)3的R2N-M,M是Li,Na,Mg或K(优选卤化(C1-C4)烷醇镁，卤化(C1-C6)烷基镁)。在碱是碳酸钾的情况下，反应在THF中有效地进行。在碱是CsF或KF的情况下，反应在THF或甲醇(MeOH)中，在升高的温度如60℃有效地进行。在用丁基锂(BuLi)的情况下，反应有效地在THF中，在约-78℃至约-30℃进行。在用卤化(C1-C4)烷醇镁或卤化(C1-C6)烷基镁的情况下，优选的溶剂是THF。合适的反应时间范围是约3分钟至2天，优选约30分钟至约40小时。
随后的环化方法步骤(b)可以在质子酸存在下进行。合适的质子酸包括(C1-C6)烷酸如乙酸，盐酸(HCl)和磺酸如对甲苯磺酸。当在步骤(a)中所用的碱不是镁(Ⅱ)碱时，优选地将非质子Lewis酸与质子酸结合加入反应混合物中。该反应可以在约-150℃至回流，优选约-100℃至100℃的温度进行。反应时间范围为约1秒至5天，优选5分钟至20小时。
一般说来，在图解1中举例说明的反应可以在用干冰/丙酮或干冰/甲醇的约-78℃，用冰浴的约0℃，室温或100℃，优选约0℃至约室温进行。
反应步骤(a)和(b)在相同的反应容器中，在温和的反应条件下以高产率进行。
式(Ⅱ)的烯胺化合物可以根据本专业技术人员已知的工艺，如图解2举例说明的制备。
图解2 典型地，式(Ⅳ)的β-酮酸酯化合物可以转化为其中R2和R3如前定义的式(Ⅱ)化合物。该还原可以在溶解氨气的惰性溶剂中，在约0℃至60℃的范围进行。合适的反应惰性溶剂包括低级烷醇如甲醇和乙醇。另外，上面给出的含氨气溶液可以被加入含有β-酮酸酯(Ⅳ)的溶液中。混合物在约0℃至60℃的温度范围反应，给出烯胺化合物(Ⅱ)。
式(Ⅲ)的亚烷基化合物可以根据本领域已知的工艺制备。图解3举例说明了该制备方法的方案。
图解3 式(Ⅴ)的羰基化合物可以与式(Ⅵ)的醛化合物根据已知的工艺进行偶合反应，给出式(Ⅲ)的亚烷基化合物。例如，其中R6-Y-是任选取代的杂环-(CH2)2-的式(Ⅴ)化合物可以与式(Ⅵ)的化合物根据L.Tietze等人，Liebigs Ann.Chem.,pp.321-329,1988报道的工艺反应。该反应可以在合适的反应惰性溶剂例如芳香烃如苯，甲苯和二甲苯，醇如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，醚如乙醚，二噁烷和四氢呋喃(THF)，卤代烃如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷，酰胺如N,N-二甲基甲酰胺，腈如乙腈中进行。该反应可以在约0℃至反应混合物的回流温度，优选80℃至120℃进行约30分钟至24小时，优选30分钟至6小时。该反应可以方便地在碱或酸催化剂存在下进行。合适的碱催化剂有哌啶，吡啶和醇盐，而合适的酸催化剂有乙酸，TiCl4和对甲苯磺酸。
式(Ⅴ)的中间体化合物可以根据本专业技术人员已知的工艺，从已知的化合物制备。例如，其中R6是如前定义的任选取代的杂环(包括杂芳基)，而R3是(C1-C5)烷氧基-C(=O)-的式(Ⅴ)化合物可以根据图解4所述的工艺制备。
图解4 其中R6如前定义的式(Ⅶ)醛化合物与丙二酸在碱性条件下反应。例如，该反应在弱碱如哌啶存在下，在反应惰性溶剂如吡啶中进行，给出式(Ⅷ)的羧酸化合物。所得的式(Ⅷ)化合物可以在偶合剂存在下进行脂族亲核取代反应，给出式(Ⅸ)的戊烯酸酯化合物。该反应可以方便地首先用偶合剂如N,N’-羰基二咪唑在反应惰性溶剂如二甲基甲酰胺中处理式(Ⅶ)化合物，然后与亲核试剂如CH3O2CCH2K在Lewis酸如氯化镁存在下反应而进行。前面的处理可以在约0℃至约60℃，优选室温的温度进行约1分钟至12小时。后面的反应可以在约0℃至100℃，优选约室温至60℃的温度进行约1分钟至12小时。式(Ⅸ)化合物可以用金属催化剂在氢气氛中根据已知工艺还原，给出式(Ⅴ)化合物。合适的催化剂有Raney镍催化剂和贵金属催化剂包括Pd/C和氢氧化钯。该反应可以在反应惰性溶剂如甲醇中，在约室温，在氢气中，在适当的压力，例如用气球进行约1分钟至12小时。
式(Ⅴ)的酮化合物和式(Ⅵ)的取代的苯甲醛化合物也可以根据已知方法制备(例如，(1)D.Scherling,J.Labelled Compds.Radiopharm.,Vol.27,pp.599-,1989,(2)C.R.Holmquist等，J.Org.Chem.,Vol.54,pp.3528-,1989,(3)S.N.Huckin等，J.Am.Chem.Soc.,Vol.96,pp.1082-,1974,(4)J.C.S.PerkinI,pp.529-,1970,(5)Synthesis pp.37,1986，和(6)J.C.S.Chem.Commun.,pp.932-,1977)。
式(Ⅰ)化合物具有手性中心，并且，如果需要，该化合物的对映体混合物可以通过本专业技术人员已知的方法(例如，用HPLC或分级结晶)分离。而且，式(Ⅲ)化合物的对映体混合物也可以通过相似的方法在进行本发明的制备工艺之前被旋光分离。
根据上述方法制备的式(Ⅰ)化合物可以通过诸如重结晶或层析纯化的普通工艺分离和纯化。
所得的式(Ⅰ)化合物可以进一步进行所需的反应。例如，其中R2是-COOH的化合物可以与所需的胺或亚胺化合物进行偶合反应，给出如在WO96/06082,WO97/30048，美国专利5861402等中公开的化合物。
通过本发明的方法，1,4-二氢吡啶化合物可以在温和的条件下有效地制备。特别是，难于通过Hantzsch法(不在温和条件下)合成的1,4-二氢吡啶化合物也可因为本发明的温和条件而被合成。
实施例本发明由下列非限制性的实施例举例说明，其中，除非另外说明所有的操作都在室温，即18-25℃进行；溶剂的蒸发在减压下，以最高60℃的浴温用旋转蒸发器进行；反应通过薄层色谱(TLC)监测，反应时间仅仅用于举例说明；给出的熔点(m.p.)未经校正(同质多晶将导致不同的熔点)；所有分离出的化合物结构和纯度都通过下列技术的至少一种来确定tlc(Merck硅胶60 F254预制TLC板或Merck NH2F254s预制的HPLC板)，质谱，核磁共振(NMR)，红外吸收光谱(IR)或微量分析。给出的产率仅用于举例说明。快速柱层析用Merck硅胶60(230-400目ASTM)或Fuji Silysia ChromatorexDU3050(氨基型，30-50μm)。低分辨质谱数据(EI)在Automass 120(JEOL)质谱仪上获得。低分辨质谱数据(ESI)在QuattroⅡ(Micromass)质谱仪上获得。除非另外说明，NMR数据用氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，在270 Mhz(JEOL JNM-LA 270光谱仪)上相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万的部分(ppm)为单位测定；所用的常规缩写有s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽，等等。IR谱通过Shimazu红外光谱仪(IR-470)测量。旋光度用JASCO DIP-370 Digital Polarimeter(Japan Spectroscopic CO,Ltd.)测量。化学符号具有其常用的意义；b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，1(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)。A．3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯根据文献方法(Heterocycles 1994,38,751.)从3-(1,3-噻唑-2-基)-2-戊烯酸(Bull.Chem.Soc.Jap.1974,47,151.)制备3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯。搅拌下，往3-(1,3-噻唑-2-基)-2-戊烯酸(100.0g,644.4mmol)的DMF(1000ml)溶液中小批量加入1,1’-羰基二咪唑(115.0g,708.9mmol)。室温下搅拌5小时后，往反应混合物中加入无水氯化镁(73.6g,773.0mmol)和丙二酸单甲酯钾盐(120.8g,773.0mmol)。产生的悬浮液在55℃加热搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入1500ml 2N盐酸中，用乙酸乙酯(1500ml)和甲苯(500ml)混合物萃取。分出有机相，水相用乙酸乙酯和甲苯的3∶1混合物(2000ml)萃取。合并的有机相用水(1000ml)和盐水(1000ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，给出132.0g 3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯(1/2酮/烯醇形式)1H NMR(CDCl3)δ:11.77(s,2/3H),7.97(d,J=3.1Hz,1/3H),7.90(d,J=3.1Hz,2/3H),7.72(d,J=16.0Hz,1/3H),7.55(d,J=15.6Hz,2/3H),7.51(d,J=3.1Hz,1/3H),7.39(d,J=3.1Hz,2/3H),7.06(d,J=16.0Hz,1/3H),6.80(d,J=15.6Hz,2/3H),5.28(s,2/3H),3.79(s,3×2/3H),3.77(s,3×1/3H),3.45(s,2×1/3H)。B．3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯将3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊烯酸甲酯(132.0g)和氢氧化钯(在碳上，20wt％(13g))在甲醇(2600ml)中的混合物通过气球在氢气氛中于室温搅拌4小时。滤出催化剂，将滤液蒸发给出130.0g 3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯褐色液体。1H NMR(CDCl3)δ:7.65(d,J=3.3Hz,1H),7.20(d,J=3.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.53(s,2H),3.33(t,J=6.9Hz,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H)。C．3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙酰基]-2-戊烯酸甲酯往3-氧代-5-(1,3-噻唑-2-基)-4-戊酸甲酯(130g)的甲苯(600ml)溶液中加入2,6-二氯苯甲醛(113.0g,644mmol)，乙酸(5ml)和哌啶(5ml)。将混合物蒸馏除去开始的馏出物(约100ml)，然后将蒸馏装置换成Dean-Stark阱，并在共沸除去水的回流温度加热4小时。将混合物用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发给出粗混合物。将其通过硅胶柱层析(1800g，己烷/乙酸乙酯=3/1作洗脱剂)纯化，给出165.3g(69％,3步)3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙酰基]-2-戊烯酸甲酯褐色油状物。这是双键异构体的1∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.15(m,6H),3.91和3.66(明显地两个单峰(synglet)3H),3.44和3.28(明显地两个单峰(synglet),4H)。D．4-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯在0℃，氮气氛中，往搅拌的2-甲基-2-丙醇(92.8g,1252mmol；2.1eq.)的无水THF(1100ml)溶液中在2小时的周期内缓慢滴加1.0M EtMgBr的THF溶液(1192ml,1192mmol；2.0eq.)。产生的溶液在室温下搅拌1小时。然后将混合物在0℃,20分钟内慢慢滴加到3-氨基-2-戊烯二酸二甲酯(113.5g,655mmol；1.1eq.)的无水THF(550ml)溶液中。产生的浅黄色溶液在相同的温度下搅拌1小时，然后在0℃,30分钟内加入3-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)丙酰基]-2-戊烯酸甲酯(219.9g,594mmol’1.0eq.)的无水THF(550ml)溶液。反应混合物在室温下于氮气氛中搅拌16小时，然后在0℃加入乙酸(170ml；5.0eq.)。产生的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倒入2N氢氧化钠水溶液(1000ml)中，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2000ml)萃取。合并的有机相用水(1000ml)和盐水(1000ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，给出粗混合物。硅胶柱层析纯化(3次1700g)，用己烷/乙酸乙酯(2/1至1/2)洗脱，给出246.0g(85％)4-(2,6-二氯苯基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-6-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.67(d,J=3.3Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=3.3Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),5.99(s,1H),3.86-3.65(m,5H),3.51(s,3H),3.54(s,3H),3.45-3.25(m,3H),3.14-2.96(m,1H)。
在上述实施例的步骤D中，在镁碱存在下的偶合和随后在酸性酸存在下的环化为一锅合成。
权利要求
1．制备1,4-二氢吡啶化合物的方法，该方法包括步骤(a)具有如下结构式的烯胺 和具有如下结构的化合物 在碱存在下接触；(b)在酸或酸的组合存在下处理所得的反应混合物。
2．根据权利要求1的方法，用于制备式(Ⅰ)化合物 其中R1选自氢和(C1-C4)烷基；R2选自腈；-SO3H；-SO2-(C1-C6)烷基；-SO-(C1-C6)烷基；-PO[O(C1-C4)烷基]2；-C(=O)-R7，其中R7选自羟基或其盐，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5独立地选自腈和(C1-C5)烷氧基-C(=O)-；R4是未取代或一-，二-，三-，四-或五-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤原子；任选地被一至三个卤原子取代的(C1-C4)烷基；任选地被一至三个卤原子取代的(C1-C4)烷氧基；硝基；氨基；一(C1-C4)烷基氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基；R6选自氢；(C1-C10)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基，三-卤(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和含有1至4个杂原子或独立地选自-O-,-S-,-NH-和-N[(C1-C4)烷基]-的含有杂原子的部分的4-至10-员杂环，其中所说的杂环是饱和的，部分-饱和的或芳香性的，并且所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C4)烷基取代；和Y选自共价键，亚甲基，氧和硫；该方法包括如下步骤(a)下式的烯胺化合物 与下式的化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6和Y如前定义，在碱存在下，在足以该化合物的加成反应的反应条件下加成反应；和(b)使步骤(a)产生的化合物在选自质子酸，和质子酸与非质子Lewis酸组合的酸催化剂存在下环化。
3．根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中的碱是能够促进Michael-型反应的碱。
4．根据权利要求1的方法，其中在反应步骤(a)中的碱是镁(Ⅱ)碱，而反应步骤(b)中的酸催化剂是质子酸。
5．根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中的碱不是镁(Ⅱ)碱，而步骤(b)中的酸催化剂是质子酸和非质子Lewis酸的组合。
6．根据权利要求1的方法，其中反应步骤(a)在反应惰性溶剂中，在约-150℃至反应混合物的回流温度范围的温度下进行3分钟至2天，而反应步骤(b)在反应惰性溶剂中，在约-150℃至反应混合物的回流温度范围的温度下进行1秒钟至5天。
7．根据权利要求6的方法，其中反应步骤(a)在反应惰性溶剂中，在-40℃至80℃的范围进行1分钟至40小时，而反应步骤(b)在反应惰性溶剂中，在-40℃至80℃的范围进行1分钟至5天。
8．根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的碱选自(C1-C4)烷基锂，卤化(C1-C4)烷醇镁，卤化(C1-C6)烷基镁，金属氢化物，金属(C1-C3)烷醇盐，镁-二[(C1-C3)烷醇盐]，金属-正丁醇盐，金属-仲丁醇盐，金属-叔丁醇盐，金属碳酸盐和金属氟化物。
9．根据权利要求1的方法，其中用于反应步骤(b)的酸催化剂选自盐酸，对-甲苯磺酸，磷酸，硫酸，硝酸和(C1-C6)烷酸。
10．根据权利要求2的方法，其中R1选自氢，甲基和乙基；R2选自-C(=O)-R7，其中R7选自羟基或其盐，(C1-C6)烷基-O-，氨基，(C1-C6)烷基-NH-和二[(C1-C6)烷基]-N-；R3和R5独立地选自(C1-C3)烷氧基-C(=O)-；R4是二-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤原子；任选地被一个或两个卤原子取代的(C1-C4)烷基和硝基；R6选自氢；(C1-C5)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C4)烷基，CF3和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基；和选自哌啶子基，吗啉代，硫杂吗啉代，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎宁环基的4-至10-员杂环，所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C4)烷基取代；和Y选自共价键，亚甲基，氧和硫。
11．根据权利要求11的方法，其中R1是氢；R2是COOH,COOCH3或COOC2H5；R3和R5独立地是COOH,COOCH3或COOC2H5；R4是一-或二-取代的苯基，其中取代基独立地选自氟，氯和硝基；R6选自氢；(C1-C3)烷基；任选地被一至二个独立地选自卤原子，(C1-C3)烷基，CF3和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的苯基；和选自哌啶子基，吗啉代，硫杂吗啉代，吡咯烷子基，吡唑啉子基，吡唑烷子基，吡唑基，哌嗪基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，四唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯烷基，喹啉基和奎宁环基的4-至10-员杂环，其中所说的杂环任选地被一个卤原子或(C1-C3)烷基取代；和Y是共价键或亚甲基。
12．根据权利要求5的方法，其中非质子Lewis酸是金属卤化物或金属三氟甲磺酸盐。
13．根据权利要求5的方法，非质子Lewis酸是镁(Ⅱ)盐。
全文摘要
制备1,4－二氢吡啶化合物的方法,包括烯胺化合物和具有如右下式结构的化合物在碱存在下接触;并在酸或酸的组合存在下,在温和的反应条件下处理所得的反应混合物。产生的1,4－二氢吡啶化合物被用作消炎药等等。
文档编号C07D417/06GK1305995SQ00135278
公开日2001年8月1日 申请日期2000年12月8日 优先权日1999年12月10日
发明者佐竹邦夫, 村濑德晃 申请人:辉瑞大药厂