专利名称：双氢吡啶类药物的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物制造方法，特别涉及一种化学合成药物有关的工艺方法。
制取双氢吡啶类(Dihydropyrimidines)钙通道拮抗剂的方法，该化合物具有如下结构
※式中，-NO2的位置可以是邻位、间位或对位，反应过程是
已有技术是西德拜耳药厂工艺化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在乙醇中回流24h，闭环反应过程中不分离反应生成的水。反应毕滤集化合物(Ⅲ)粗品，在异丙醇-石油醚(80～100℃)中重结晶，产率81%，mp125～6℃。
该工艺的缺点是1、由于溶剂乙醇沸点低，所以反应时间长(24h)。
2、本反应为脱水闭环，反应过程中生成的水未曾分离，致使酯水解，杂质增加，板层检查，对称甲氧乙基双氢吡啶化合物(mp130～2℃)数量较多。
3、闭环反应和精制过程中使用的溶剂为乙醇、异丙醇和油醚(80～100℃)沸点相近，给工业化带来一定困难。
本发明的目的就是克服上述已有技术的缺点。
本发明提供的工艺，其特点是1、化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)闭环反应中使用脂环烃作溶剂或者二者直接反应不使用溶剂。
2、闭环反应过程中，使反应生成的水及时从反应系统中分离。
使用的脂环烃是环己烷，共沸蒸馏后，环己烷可以倾出或蒸出。由于化合物(Ⅲ)不溶于环己烷中，分离容易。
若不加任何溶剂，使化合物(Ⅰ)与(Ⅱ)直接反应，可以采取多种形式，如向化合物(Ⅰ)中加化合物(Ⅱ);
也可以是向化合物(Ⅱ)中加化合物(Ⅰ)。
其加料方式可以是分次加，也可以是滴加。
此时使反应生成的水及时从反应系统中分离的方法，可以是常压蒸馏法，也可以是减压蒸馏法。(通常真空度≥40Kpa即可)。
此时，反应温度范围较宽，可以在75～125℃。范围内任意选择。由于提高了反应温度，反应时间远较已有技术为短，反应时间在0.5～1h左右，因选择的不同反应温度而有差异。
本发明提供的方法由于1、使用共沸带水、减压蒸水或常压蒸水等措施，使闭环反应过程中生成的水及时从反应系统中分离，避免了了酯的水解和产生副产物，促使化合物(Ⅲ)产率提高。
2、可采用直接反应，不使用溶剂，从而使反应温度可以较已有技术大幅度提高，使化合物(Ⅲ)的产率提高到82～88%，反应时间缩短为0.5～1h。
因而有利于工业化生产采用。
〔实施例一〕将25克化合物(Ⅰ)，搅拌下加热至熔，滴加14克化合物(Ⅱ)，同时减压蒸馏，蒸出反应生成的水，真空度≥40Kpa，控制反应内温105～115℃，总反应时间1h，反应毕，加入异丙醇-石油醚(1∶1)，20℃搅拌1h，析出结晶，少量异丙醇洗，得化合物(Ⅲ)干品31.6克，产率88.59%，mp125～6℃。
〔实施例二〕烧瓶中加入环己烷100毫升和化合物(Ⅰ)40克，加入化合物(Ⅱ)，加热至回流，行共沸带水，带水毕，继续回流3h，降至室温，倾出上层环己烷，下层剩余物料加40毫升异丙醇，加热溶解，热滤，再加等量石油醚，滤洗，干燥，得化合物(Ⅲ)46.79克，产率82%，mp124～6℃。
〔实施例三〕向28克化合物(Ⅱ)中分次加入化合物(Ⅰ)50克，加料时，内温75℃，约15min加完后，温度升至125℃，敞口蒸水，维持120～125℃，反应30min，同例一后处理，得化合物(Ⅲ)57.78克，产率81%，mp125～6℃。
权利要求
1.一种双氢吡啶类药物的合成方法，该化合物具有如下结构
※式中，-NO2的位置可以是邻位、间位或对位。已有技术是化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在乙醇中回流24h，闭环反应过程中不分离反应生成的水，本发明的特征在于a，化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)闭环反应中使用脂环烃作溶剂或者二者直接反应不使用溶剂，b，闭环反应过程中，使反应生成的水及时从反应系统中分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的脂环烃是环己烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述的使反应生成的水及时从反应系统中分离的方法是环己烷共沸蒸馏法。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的二者直接反应可以是向化合物(Ⅰ)中加化合物(Ⅱ)，也可以向化合物(Ⅱ)中加化合物(Ⅰ)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是加料方式可以是分次加，也可以是滴加。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的使反应生成的水及时从反应系统中分离的方法是常压蒸馏法。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的使反应生成的水及时从反应系统中分离的方法是减压蒸馏法。
8.根据权利要求1、4、6和7所述的方法，其特征是反应温度是75～125℃。
9.根据权利要求1、4、6和7所述的方法，其特征是反应时间是0.5～1h。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征是真空度≥40KPa。
全文摘要
一种双氢吡啶类药物的合成方法。
文档编号C07D211/90GK1037146SQ8810525
公开日1989年11月15日 申请日期1988年4月21日 优先权日1988年4月21日
发明者肖文凯 申请人:山东新华制药厂