一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯烃的加成反应的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯烃 的加成反应。
【背景技术】
[0002] 通过适当的活泼亲核试剂对α，β_不饱和羰基化合物的共辄加成(Michael)形成C-C键是有机合成化学的重要研究领域之一。Michael加成反应能够从简单易得的原料出发通 过碳-碳键构筑为许多有用的有机化合物和天然产物提供中间体，因此，在有机合成，尤其 是药物合成中取得了广泛的应用。
[0003] 在Michael加成反应中，常用的催化剂有氢氧化钠(钾）、乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠 等强碱和三乙胺、六氢吡啶等弱碱。而20世纪以来，以有机催化剂催化直接不对称Michael 加成反应成为关注的热点，特别是醛或者羰基化合物和硝基烯作为底物的Michael加成反 应，其Michael产物是制备硝基烷烃的一种非常有用的方法，该产物为两个相邻的手性中 心，而且含有硝基和甲酰基两个重要的官能团，可进一步转化为有用的胺、羧基化合物、羧 酸等化合物，从而衍生出许多重要的药物活性中间体（2002,1877-1894 ; M. Berner， L.Tedeschi, D.Enders,Eur.J.Org.Chem. 2002,1877-1894; S.B.Tsogoeva, Eur.J.Org.Chem.2007,1701-1716)。目前不对称催化的醛对硝基烯烃的Michael加成反应， 尤其是不对称催化用的催化剂，受到了科研工作者们的广泛关注，世界上也有很多课题组 (如J.M.Betancort，C.F.BarbasIII，Org.Lett.2001，3,3737_3740; R.J.Reddy， Η · Η · Kuan，T · Y · Chou，K · Chen，Chem · Eur · J · 2009，15，9294-9298)对该反应以及催化剂进行 了研究。
[0004] 脯氨酸类有机物是在Michael加成反应中应用得较早的催化剂之一，Patricia Garcia-Garcia等工作者(Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，4719 -4721)以腫氨酸衍 生物为催化剂，在乙腈体系中催化硝基烯和乙醛的Michael加成反应，收率在60%左右，反应 时间一般都超过SAtuYujiro Hayashi等人（Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47，4722 -4724)以硝基烯类和乙醛为原料，1，4-二恶烷为溶剂，以（S)_二苯基三甲基硅氧基甲基吡 咯为催化剂，其用量为l〇mol%，室温下反应，收率在70%左右，加成产物e. e.值90%以上。该催 化剂的催化效果不高，而且反应时间较长，通常在18h以上。这类催化剂制备复杂，需要经过 多步反应才能合成，催化效率较低，难以工业化生产。
[0005] 因此，寻求一种制备简单，步骤少，且催化效率高的乙醛和硝基烯类加成反应路 线，对于实现工业化生产，提供有用的Michael产物，意义重大。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯 烃的加成反应技术，本发明提供的方法催化剂简单易得、催化效率较高。
[0007] 本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现： 本发明提供了一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯烃的加成反应，包括如下步骤： 51. 将硝基烯烃类物质1与催化剂在溶剂中混合，加入溶解于溶剂中的乙醛，混合； 52. 将S1步骤中所得的混合物使用强酸淬灭，萃取，干燥，浓缩后即得加成产物； 反应路线如下：
所述硝基烯烃类物质1结构式如下所示：
所述R为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团。
[0008] 优选地，所述R为苯基、取代苯基或环烷基。
[0009] 更优选地，所述R为苯基、卤代苯基或环己基。
[0010] 优选地，所述S1中乙醛和硝基烯烃类物质1反应摩尔比为1:0 · 1~0 · 3。
[0011] 优选地，所述S1中溶剂为1，4-二氧六环或甲苯。
[0012] 优选地，所述S1中催化剂为CBG2、CBG3或CBG5。
[0013] 具体化学结构如下所示：
[0014] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 本发明提供的制备合成方法原料易得，反应路线简单，催化剂催化效率高，为进一步提 供有用的Mi chae 1加成反应产物，提供了技术支持。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式， 不是对本发明的限定。
[0016] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0017] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0018] 实施例1 氩气保护下，往 1-硝基-2-苯乙烯（1.49g，0.01molWPCBG2(0.112g，0.5mmol)*WA 0.75ml 1，4_二氧六环，在冰浴冷却下滴加乙醛(4.3g，0. lmol)和0.75ml 1，4_二氧六环的 混合液，滴加完毕后，在30°C下搅拌至10h。然后用1M HC1悴灭，有机层用乙酸乙酯萃取三 次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提 纯即得醛与硝基烯烃的加成产物1.544g(收率80%，e.e.值95%)。!1匪R (DMS0-d6) :2.92 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J = 9.5, 13.0 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 6.0, 13.0 Hz), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.31 (m, 4H, J = 4.0 Hz). 实施例2 氩气保护下，往1_硝基_2_ 间氯苯乙稀（1.84g，0.01molWPCBG3(0.2g，lmmol)*WA 0.92ml 1，4_二氧六环，在冰浴冷却下滴加乙醛(4.3g，0. lmol)和0.92ml 1，4_二氧六环的 混合液，滴加完毕后，在20°C下搅拌至12h。然后用1M HC1悴灭，有机层用乙酸乙酯萃取三 次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提 纯即得醛与硝基烯烃的加成产物1.71g(收率75%，e.e.值91%)。1!1-匪1? (400 MHz, CDC13) :d = 9.67 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 12.7 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.7 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 实施例3 氩气保护下，往1_硝基_2_环己基乙稀（1.55g，0 .Olmol)和CBG5(0.365g，1.5mmol)中加 入lml甲苯，在冰浴冷却下滴加乙醛(4.3g，0. lmo 1)和lml甲苯的混合液，滴加完毕后，在 15°C下搅拌至20h。然后用1M HC1悴灭，有机层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水 硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂，浓缩物用硅胶柱层析进行提纯即得醛与硝基烯烃的 加成产物 1.55g(收率78%，e.e.值96%)。1!1-匪1? (400 MHz, CDC13)d = 9.78(s, 1H), 4.47 (dd,J= 12.5Hz,J=5.7Hz, 1H), 4.39(dd,J= 12.5Hz,J=7.1Hz, 1H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H), 1.65-1.79(m, 5H), 1.39-1.48 (m, 1H), 0.91-1.28 (m,
[0019]以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能 因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技 术方案，均应落在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯烃的加成反应，其特征在于，包括如下步骤：51. 将硝基烯烃类物质1与催化剂在溶剂中混合，加入溶解于溶剂中的乙醛，混合；52. 将Sl步骤中所得的混合物使用强酸淬灭，萃取，干燥，浓缩后即得加成产物； 所述硝基烯烃类物质1结构式如下所示：所述R为烷基、取代的烷基、芳香基团或取代的芳香基团。2. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述R为苯基、取代苯基或环烷基。3. 根据权利要求2所述的加成反应，其特征在于，所述R为苯基、卤代苯基或环己基。4. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述Sl中乙醛和硝基烯烃类物质1反 应摩尔比为1:0.1~0.3。5. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述Sl中溶剂为1，4_二氧六环或甲 苯。6. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述Sl中催化剂为CBG2、CBG3或CBG5。7. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述Sl中硝基烯烃类物质1与催化剂 的反应摩尔比为1:0.05~0.15。8. 根据权利要求1所述的加成反应，其特征在于，所述Sl中反应温度为15-30°C。
【专利摘要】本发明提供了一种手性二环胍催化的乙醛与硝基烯烃的加成反应，包括如下步骤：S1.？将硝基烯烃类物质<b>1</b>与催化剂在溶剂中混合，加入溶解于溶剂中的乙醛，混合；S2.？将S1步骤中所得的混合物使用强酸淬灭，萃取，干燥，浓缩后即得加成产物；本发明所述方法通过选用特定的催化剂，得到了催化效率高制备路线简单的Michael加成反应产物，为进一步地相关有机化合物和天然产物中间体制备，提供了技术支持，具备极大地应用意义。
【IPC分类】C07C201/12, C07C205/44
【公开号】CN105481696
【申请号】CN201511011088
【发明人】刘伟锋
【申请人】深圳市华先医药科技有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月30日