专利名称：二氢吡啶软药及相关组合物和方法
技术领域：
本发明涉及新的二氢吡啶软药和相关的用于治疗以下疾病的药用组合物例如过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食道痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠动力紊乱和心血管疾病。
背景技术：
二氢吡啶类二氢吡啶抑制L-型电压敏感的Ca2+通道并且对血管平滑肌具有作用，例如扩张血管和降低血压(Mueller等的美国专利号6017965)。Straub的美国专利号5708177公开了通过氧化和随后它们的相反对映体还原来制备旋光性邻位取代的4-芳基-或杂芳基-1，4-二氢吡啶的方法。Wustrow等的美国专利号5075440公开了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮杂和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂，它们用作心血管、抗哮喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。Schwender和Dodd两人的美国专利号4879384和4845225公开了取代的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶，它们也用作心血管、抗哮喘和抗支气管缩肌活性的钙通道拮抗剂。Wehinger等的美国专利号4285955和4483985公开了在具有钙通道拮抗活性的单纯二氢吡啶上取代的无环砜。Franckowiak等的美国专利号4532248公开了各种二氢吡啶，包括稠合于二氢吡啶核的环状砜。已公开所有类别均具有强心活性；然而，这些化合物不是钙通道阻滞剂。G.P.A.Pagani在J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1392(1974)中公开了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。在它们进入血流后，这些二氢吡啶药物当中许多仍具有活性，引起不需要的全身作用如低血压。这样的副作用限制给予治疗有效量的二氢吡啶药物。
软药“软药”(也称作“前药(antedrug)”)为生物活性药物，它们于其目的作用部位实现其治疗作用后代谢失活。使用软药代替其不能失活的类似物能够避免不需要的副作用。
已知没有二氢吡啶软药。然而，非-二氢吡啶化合物的软药是普遍已知的(参见例如，Lee等，1998，Curr.Opin.Drug.Disc.Dev.1235-44)。血浆不稳定性软药包括例如羧酸酯和硫代酯衍生物。Biggadike等报道γ-内酯或环状碳酸酯部分掺入到糖皮质激素核上提供其通过血浆水解迅速失去活性的化合物(J.Med.Chem.4319-21，2000)。美国专利号4540564和5389623(两者均属于Bodor)公开连接于二氢吡啶部分的药物，这些药物能够进入大脑，氧化为在大脑中被捕集的带电吡啶鎓物质。
Prokai-Tatra，J.M.，Chem，Vol.39，第4777页(1996)指出可用基于逆向代谢药物设计的化学传递系统来修饰亮氨酸-脑啡肽类似物。用二氢吡啶部分于N-末端和亲脂部分于C-末端衍化脑啡肽类似物。静脉给予该缀合物后，可观察到镇痛作用。推断C-末端的亲脂修饰使之能够进入中枢神经系统，而二氢吡啶部分氧化转化生成限制肽进入循环系统的带电部分。
WO 99/12572(Bodor等)提供设计通过连续代谢用来把具有生长因子抑制活性的肽(特别是促生长素抑制素类似物)传递至视网膜的肽衍生物。包含二氢吡啶:吡啶鎓盐型氧化还原靶部分、大体积亲脂性部分和氨基酸/二肽/三肽间隔区的肽衍生物可用于预防和治疗糖尿病视网膜病变。
发明概述本发明提供如下文定义的新的式I二氢吡啶软药， 以及其制备方法。本发明还提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明进一步提供治疗疾病患者的方法，其中钙离子内流引起所述疾病，减少钙离子进入细胞可使所述疾病得到缓解，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明药用组合物。
本发明还提供抑制患者疾病发作的方法，其中钙离子内流引起所述疾病，减少钙离子进入细胞可使所述疾病得到缓解，所述方法包括给予患者预防有效量的本发明药用组合物。
最后，本发明提供给予患者本发明药用组合物的装置，包括容器和内含的药用组合物，因此容器具有给予患者治疗和/或预防量的药用组合物的工具。
本发明的详细描述本发明提供新的二氢吡啶软药类似物。这些软药特征在于化学不稳定部分与酯基结合，再与二氢吡啶环结构结合。本发明软药使其二氢吡啶部分在局部发挥其作用，随后在血流中代谢，因此减少不想要的全身作用(例如低血压)。使用这样的软药允许给予更大剂量的二氢吡啶化合物而不使患者经历无法忍受的全身作用。
具体地说，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中(a)φ为含二氢吡啶环的部分，该部分借助吡啶环氮原子间位的碳原子结合于式(I)的羰基碳；和(b)R1选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’，其中RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)。
在本发明一个实施方案中，R1选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基-或芳基-取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’。在式I化合物的一个优选实施方案中，R1为-烷基-芳基-C(O)ORI或-烷基-N(RII)C(O)RI。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1为-烷基-OC(O)R’或-烷基-C(O)OR’。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1选自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
式Ia至Ih化合物为式I化合物的典型实例。具体地说，本发明提供式Ia化合物， 其中R1如上所述，以及(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R7借助单键或双键连接于双-砜环，如果合适的话，并且它选自氢、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RIIICH2C＝O，其中(i)取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)RIII为氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；(c)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；
(d)m、n及它们的总和各自为0-4的整数。
本发明还提供式Ib化合物， 其中R1如上所述，而(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R7为SO或SO2；(c)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ib的一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2，R8为甲基。
本发明还提供式Ic化合物，
其中R1如上所述，而(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ic的一个实施方案中，R8为甲基，R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。
本发明还提供式Id化合物， 其中R1如上所述，(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；和(b)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(c)R9为氧或硫。
在式Id的一个实施方案中，R9为氧。在另一个实施方案中，R8为甲基，R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。
本发明还提供式Ie化合物， 其中R1如上所述，(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并。
在式Ie的一个实施方案中，R8为甲基，R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。
本发明还提供式If化合物， 其中R1如上所述，
(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R10选自芳基、3-吡啶基、2-噻吩并和3-噻吩并；(c)p为1-5的整数。
在式If的一个实施方案中，p为2。在另一个实施方案中，R10选自苯基、3-吡啶基和2-噻吩并。在另一个实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、三氟甲基和NO2。
本发明还提供式Ig化合物， 其中R1如上所述，(a)Z为N或CR2；(b)Y为N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12选自氢、-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中(i)RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基团取代烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV独立选自氢、烷基、苯基、苄基和苯乙基，或RIV和RV一起形成选自以下的杂环哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基(piperazino)、2-噻吩并、3-噻吩并和杂环的N-取代衍生物(该N-取代衍生物被氢、烷基、苄基、二苯甲基和/或苯基取代，后者任选被氢、NO2、卤素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基任选被烷基或苄基取代。
在式Ig的一个实施方案中，R12选自氢、烷基和芳基取代的烷基。在另一个实施方案中，R12选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-S-CH3、环戊烷和苄基。在两个另外的实施方案中，Z为CR2，Y为CR3。
本发明还提供式Ih化合物， 其中R1如上所述，(a)Z为N或CR2；(b)Y为N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12选自氢、-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中(i)RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基团取代烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV独立选自氢、烷基、苯基、苄基和苯乙基，或RIV和RV一起形成选自以下的杂环哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩并、3-噻吩并和杂环的N-取代衍生物(该N-取代衍生物被以下基团取代氢、烷基、苄基、二苯甲基和/或苯基取代，后者任选被氢、NO2、卤素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基任选被烷基或苄基取代。
在式Ih的一个实施方案中，R12为芳基且优选为苯基。在另一个实施方案中，Z为CR2。
以下化合物为本发明的优选实施方案5H-[1，4]二噻庚英并(dithiepino)[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-乙基-1-氧代丁氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(4-甲基-1-氧代戊基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；
5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代-3-苯基丙氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(3-甲基-1-氧代丁氧基)乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(环庚基羰基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(3-甲氧基苯甲酰基)氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙基酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[(1，2，3，4-四氢-2-萘基)羰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；5H-[1，4]二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，4，4-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-，2-[[4-(1-甲基乙氧基)苯甲酰基]氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-，2-[(3-氰基苯甲酰基)氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；2H，6H-[1，5]二噻辛英并[3，2-b]吡啶-9-羧酸，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，7，10-四氢-8-甲基-，2-[(环己基羰基)氧基]乙酯，1，1，5，5-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；
1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[(环己基羰基)氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-氨基乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，四氢-2-氧代-3-呋喃基酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-(苯甲酰基氨基)乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；1H-[1，5]苯并二噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-4，11-二氢-2-甲基-，2-[[(2E)-1-氧代-3-苯基-2-丙烯基]氧基]乙酯，5，5，10，10-四氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，(5-甲基-2-氧代-1，30间二氧杂环戊烯-4-基(dioxol-4-yl))甲酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，(2-氧代-5-苯基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，1，1-二氧化物；
5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯代苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-羟基乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯代苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(环丙基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-[(环己基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]噁噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氢-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙基酯，1，1-二氧化物；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[2-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)乙基]酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯；3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(2-氧代-5-苯基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯。
除非特别指明，术语“烷基”指仅由碳和H组成的直链、支链或环状完全饱和取代基。术语“烷氧基”指O-烷基，其中烷基如前定义。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基等。术语“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。符号“Ph”或“PH”指苯基。“独立地”是指当存在一个以上的取代基时，取代基可以不同。
本发明化合物在二氢吡啶环4位上是不对称的，因此存在旋光对映体。因此，可能存在旋光对映体、外消旋物及其外消旋混合物的其它不对称中心产生的所有可能旋光异构体、对映体、对映异构体和非对映体也是本发明的一部分。通过本领域技术人员已知的方法，例如对映体纯的酸的非对映体盐的分级结晶，可分离对映体。或者，通过在Pirkle型柱上层析可分离对映体。
本发明使用的术语“药学上可接受的盐”是指游离碱的盐，其具有要求的游离碱药理活性，并且其既符合生物性要求，也符合其它要求。这些盐可衍生自无机或有机酸。无机酸的实例为盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例为乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。
采用易于得到的原料和本领域熟知的反应步骤可制备本发明化合物(Edema等，J.Org.Chem.585624-7，1993；Howard等，J.Amer.Chem.Soc.82158-64，1960)。
本发明还提供包含任何本发明化合物和药学上可接受载体的药用组合物。
按照常规药剂技术，可制备包含与药用载体紧密混合的作为活性成分的本发明化合物的药用组合物。根据给药需要的剂型，例如全身给药，包括(但不限于)静脉、口服、鼻或非肠道，可采用广泛形式的载体。制备口服剂型组合物时，可使用任何常用药用载体，例如在口服液体制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)的情况下可使用水、二元醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等，在口服固体制剂(例如散剂、胶囊剂和片剂)的情况下可使用载体如淀粉、糖类、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
在一个实施方案中，通过吸入给予本发明化合物。对吸入给药，化合物可以为用于计量吸入器给药的溶液剂，或者为用于干粉吸入器或吹入器的形式。更具体地说，本发明化合物可以以压力容器、包装或雾化器利用合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体产生的气溶胶喷雾形式便利地传递。通过提供传递计量药物的阀门可确定单位剂量。可以配制用于吸入器或吹入器的药学上可接受的材料如明胶制成的胶囊剂和筒剂，其包含本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表有利的口服剂型，其中使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术糖包衣或肠包衣。对于非肠道给药，载体通常包括灭菌水，不过可包含辅助溶解或者作为防腐剂起作用的其它成分。也可制备注射混悬剂，其中采用合适的液体载体、悬浮剂等。如上所述，本发明化合物也可以以气溶胶形式给予。
本发明的化合物抑制钙离子摄取入平滑肌细胞，因此其可松弛或防止钙离子诱导的平滑肌组织收缩。
因此，本发明还提供治疗疾病患者的方法，其中所述疾病缘于钙离子内流入细胞，减少钙离子内流可使其缓解，该方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明药用组合物。举例来说，哮喘患者因为呼吸道平滑肌细胞(“SMC”)炎症而使呼吸道收缩。钙内流进入SMC的作用(即炎症)引起哮喘，预期减少钙内流进入SMC可缓解哮喘。
本发明另外提供抑制患者疾病发作的方法，其中钙离子内流引起所述疾病，减少钙离子进入细胞可使所述疾病得到缓解，该方法包括给予患者预防有效量的本发明药用组合物。
在一个实施方案中，所述疾病选自过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食道痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠动力紊乱和心血管疾病。在一个优选实施方案中，所述疾病为哮喘。心血管疾病可以为例如高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中风。
本发明使用的“治疗”疾病是指消除或改善病因和/或其作用。“抑制”疾病发作是指预防、延缓或降低所述发作的可能性。
术语“患者”包括(但不限于)任何动物或人工改良的动物。在优选实施方案中，所述患者为病人。
确定本发明药用组合物的治疗和预防有效量的方法在本领域是已知的。根据动物研究结果可计算确定给予人药用组合物的有效剂量。在一个实施方案中，本发明药用组合物每个单位剂量(例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、茶匙剂等)包含约0.001-100mg/kg，优选约0.01-20mg/kg的本发明化合物。
本发明还提供给予患者本发明药用组合物的装置，它包括容器和内含的药用组合物，而容器具有传递给患者治疗和/或预防剂量的药用组合物的工具。在优选实施方案中，所述装置为借助局部呼吸道给药治疗和/或预防哮喘的气溶胶喷雾装置。
最后，本发明提供制备下式I化合物的方法 一种制备式I化合物的方法包括在K2CO3或CsCO3存在下于二甲基甲酰胺中，下式1a化合物与R1Br或R1Cl反应，形成式I化合物。
另一种制备式I化合物的方法包括在甲酸存在下使下式2a化合物转变为式I化合物。
另一种制备式I化合物的方法包括在NaOH(水溶液)存在下使下式2b化合物转变为式I化合物。
参照以下实验详细介绍可更好地理解本发明，但本领域技术人员很容易知道的是，这些详细介绍仅仅是举例说明在下面权利要求书中更全面介绍的本发明。另外，在整个申请中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容在此通过引用结合到本申请中，以更充分描述本发明所属技术领域现状。
实验详述A.流程和合成制备二氢吡啶的方法在本领域中有充分文献论述，例如Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)、G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)、Mason等(J.Chem.Soc.(C)2171-76，1967)、E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)和M.Seiyaku(日本专利申请号58201764，1984)。
按照流程1，优选在K2CO3或CsCO3存在下，于有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中可制备式I化合物，其中φ和R1如上所述 流程1按照流程2，优选分别在甲酸或NaOH(水溶液)存在下，也可制备式I化合物，其中φ和R1如上所述 流程2以下实施例更详细地描述本发明代表性化合物的化学合成。按照一种或多种上述方法，可类似地制备本发明公开的其它化合物。没有试图优化这些合成达到的产率，本领域技术人员清楚的是，改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂可以提高产率。
实施例17-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并(dithiepino)[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(化合物37) 将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸(1.0g，2.29mmol)溶于DMF(2mL)中并加入碳酸钾(0.6g，4.34mmol)。搅拌15分钟后，加入溴代叔丁基乙酸酯(0.34mL，2.29mmol)。1小时后，用50mL水稀释反应物。把该混合物搅拌15分钟，之后，过滤生成的沉淀。将该固体溶于35mL乙酸乙酯中并在硅胶床(75mL)上纯化，得到分离为无色固体的纯化物7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(0.81g)。
实施例27-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯(化合物66)
将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙酯(0.7g，1.273mmol)悬浮于96％甲酸(6mL)中并在25℃下搅拌16小时。过滤生成的固体并用水洗涤，得到无色固体。把该固体溶于1N NaOH中，用乙酸乙酯洗涤除去未反应的起始原料。用1N HCl酸化水层，过滤生成的固体，用水洗涤并干燥。在60℃下真空干燥固体，得到0.35g的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯。
实施例37-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1 ，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧基-2-(1-N-甲基苄基胺)乙酯(化合物42) 将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧甲基酯(0.278g，0.563mmol)溶于DMF(2mL)中并加入碳酸钾(0.4g，2.894mmol)。搅拌15分钟后，加入N-(2-氯乙基)-N-甲基苄基胺盐酸盐(0.124g，0.563mmol)。把反应物加热至70℃60分钟后，冷却反应物并用50mL水稀释。将混合物搅拌15分钟，之后，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水(3×20mL)洗涤有机层并经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到油，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷(70/30)洗脱。用乙醚研磨，得到分离为无色固体的纯的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸羧基-2-(1-N-甲基苄基胺)乙酯(0.077g)。
实施例47-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-苯甲酰氧基丙基酯(化合物9) 将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-羟基丙基酯(0.179g，0.362mmol)、苯甲酰氯(42μL，0.362mmol)和三乙胺(0.10mL)在二氯甲烷(50mL)中搅拌16小时。加入第二份苯甲酰氯(42μL，0.362mmol)，使反应继续进行至完成。1小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应物并用3NHCl(2×30mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发，得到油。将该生成的油通过硅胶床(40mL)纯化，用二氯甲烷洗脱去除过量苯甲酰氯。经用乙酸乙酯洗脱收集产物，得到0.12g分离为无色固体的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸3-苯甲酰氧基丙基酯。
实施例57-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-[1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰]氧基乙酯(化合物10) 将7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-羟基乙酯(0.3g，0.627mmol)和1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸(0.177g，1.00mmol)悬浮于6mL的2∶1二氯甲烷/四氢呋喃中。向该溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.36g，1.88mmol)和二甲基氨基吡啶(0.04g)，然后把溶液在25℃下搅拌4小时。用10mL二氯甲烷稀释混合物，用水(1×15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×5mL)和盐水(1×15mL)洗涤。然后经硫酸镁干燥有机层，通过硅藻土垫过滤。真空蒸发溶剂，得到油，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷(50/50)洗脱，得到为浅黄色固体的7-甲基-9-[2-氟-6-氯苯基]-2，3，6，9-四氢-1，1，4，4-四氧化物5H-1，4-二噻庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸2-[1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰]氧基乙酯(0.101g)。
实施例6N-苄基-N-甲基甘氨酸2-溴代乙酯
将N-苄基-N-甲基甘氨酸钾盐(2.00g，11.16mmol)和2-溴代乙醇(2.48g，17.86mmol)悬浮于20mL的二氯甲烷中。向该溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.40g，33.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.00g)并把反应物在25℃下搅拌过夜。用40mL的二氯甲烷稀释混合物并用水(1×60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×60mL)和盐水(1×60mL)洗涤。然后经硫酸镁干燥有机相并通过硅藻土垫过滤。真空蒸发溶剂，得到油，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到为油的N-苄基-N-甲基甘氨酸2-溴代乙酯(0.70g)。
B.实验实施例7抑制尼群地平结合的试验通过颈脱臼处死雌性新西兰大白兔(1-2kg)，迅速取出心脏，清洗并切成碎片。在5x倍体积0.05M Hepes缓冲液(pH7.4)中将组织匀浆。在4000g下将匀浆离心10分钟，在42000xg下将上清液再离心90分钟。在0.05M Hepes(pH7.4)中，将得到的膜沉淀重悬浮(0.7ml/g重量)，并于70℃贮存备用。结合试验的每只试管含有总体积1.0ml的3H-尼群地平(0.05-0.50nM)、缓冲液、膜(0.10ml)和受试化合物。于4℃90分钟后，通过Whatman GF/C滤膜过滤，将结合的尼群地平与未结合尼群地平分离。冲洗后，干燥滤液并以液体闪烁计数器计数。
自总结合量减去非特异性结合的3H-尼群地平(在过量未标记尼群地平存在下的结合量)，得到特异性结合的放射标记尼群地平。在受试化合物存在下的特异性结合尼群地平量与没有受试化合物的结合量比较。然后可以计算百分置换率(或抑制率)。
实施例8抑制钙依赖性平滑肌收缩的试验将注射过量KCl处死的狗的气管和主动脉在氧化Krebs-Henseleit缓冲液中于4℃贮存过夜。气管环(一个气管软骨环宽(5-10mm))自支气管末端开始切割。此处制备相同宽度的主动脉环。切取气管软骨后，于37℃将气管肌肉组织和主动脉组织悬浮于在25ml组织浴中的氧化Krebs-Henseleit缓冲液中。60分钟平衡期后，用10μM碳酰胆碱处理组织。5分钟后，冲洗组织并使之静息50分钟。然后用50mM KCl处理组织，30分钟后，定量检测收缩程度。之后冲洗组织并重新平衡50分钟。然后加入受试化合物作用10分钟，用50mMKCl再处理组织。30分钟后，记录收缩。然后可以计算平滑肌收缩的百分抑制率。
C.本发明化合物的选择实施方案式1i和1j的下表1和2给出了所测试的部分式I化合物的质谱数据、对尼群地平结合的抑制作用和对钙依赖性平滑肌收缩的抑制作用。
表1化合物1-66的质谱数据和钙通道拮抗剂活性 式IiM+23 尼群地平化合物 或 结合试验编号 R2R3R4R5R8pR M+1 的IC50nM1 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2CH3)2600 132 Cl Cl H H H1CH2OC(O)CH(CH3)2588 153 FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2664 204 FHH H Cl 1CH2OC(O)(CH2)2CH(CH3)2600 205 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)CH2-PH 648 336 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2CH(CH3)2586 357 FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2)8626 388 FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-3-OCH3636 419 FHH H Cl 2CH2OC(O)-PH 620 4310FHH H Cl 1660 4411FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-CF3674 4812FHH H Cl 1CH2OC(O)(CH2)2PH 634 4813FHH H Cl 1PH-C(O)OCH3606 48
14FHH H Cl 16565015FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH 6635016FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-4-CN6315517FHH H Cl 3CH2OC(O)-PH 6345718FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-3-CN6316119FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH 6066220FHH H Cl 1CH2OC(O)-PH-4-OCH36366921HHH Cl Cl 1 5867222FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)26638023FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH2)561210024FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)264911825FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)257214326FHH H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)C(O)PH 67715327FHH H Cl 1C(O)O(CH2)2PH 62015428FHH H Cl 0 54217429FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(NHC(O)OC(CH3)3)- 175(CH2)4NHC(O)OCH2PH30FHH H Cl 2CH2OC(O)CH(CH3)2586 17631Cl Cl H H H 2 586 19432FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)2572 22033*Cl HH H F 2C(O)OPH620 27634FHH H Cl 1C(O)OCH2PH 606 27935Cl HH H F 1C(O)OPH 592 33636Cl HH H F 2CH2OC(O)CH3558 34037FHH H Cl 1C(O)OC(CH3)3572 35638FHH H Cl 1CH2OC(O)CH(NHCOPH)CH2PH753 35839FHH H Cl 1 703 35840FHH H Cl 1CH2OC(O)CH 701 405(NHC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)241FHH H Cl 1 570 41742Cl HH H F 1C(O)O(CH2)2N(CH3)CH2PH 663 420
43HH H Cl Cl 0 558 45644FH H H Cl 1585 50545FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N(CH3)2)CH2PH 677 54146FH H H Cl 1 607 76047FH H H Cl 1CH2NHC(O)OC(CH3)3601 76848FH H H Cl 1CH2OC(O)CH3544 89849FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2NHC(O)OC(CH3)2) 659 94650FH H H Cl 1CH2OH502 100051FH H H Cl 2CH2OH516 120852FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2N(CH3)2587 123353Cl H H H F 2 570 168854FH H H Cl 2CH2OC(O)CH3558 212255FH H H Cl 1CH2NHC(O)PH 605 226456*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(CH3)2572 232357FH H H Cl 1CH2OC(O)C(CH3)3586 370058FH H H Cl 1C(O)N(CH2CH3)2571 423859FH H H Cl 1CH2NH2501 484160*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N*H2)(CH3)2601 580061FH H H Cl 1C(O)NH2515 698662FH H H Cl 1 614 1937063FH H H Cl 1641 4900064*FH H H Cl 1CH2OC(O)CH(N*H2)(CH2)4NH2608 51000065FH H H Cl 1CH2OC(O)CH2NH2559 15000066Cl H H H F 1COOH 516 316000*对映异构体/手性原子表2化合物67-77的质谱数据和钙通道拮抗剂活性 式IjM 尼群地平化合物 + 结合试验编号 pR 23 的IC50nM671CH2OC(O)-PH-OCH(CH3)2678 40681CH2OC(O)-PH-CN645 49691CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2677 55701CH2OC(O)CH(CH2)562665711CH2OC(O)-PH-CF3688 85721CH2OC(O)C(CH3)3600108731CH2OC(O)CH(CH3)258620374*1CH2OC(O)CH(N*HC(O)OC(CH3)3)CH(CH3)2715299751CH2OC(O)CH(NHC(O)PH)CH2PH 767706761CH2OC(O)CH3558754771CH2OH 5161337表3给出了本发明其它化合物的质谱数据和结构。
表3化合物78-117的质谱数据
表4，其中R1如上所述，给出了本发明所选定的代表性二氢吡啶软药。
表4代表性二氢吡啶软药
权利要求
1.具有下式(Ig)的权利要求1的化合物， 其中(a)Z为N或CR2；(b)Y为N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12选自氢、-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中(i)RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基团取代烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其中RIV和RV独立选自氢、烷基、苯基、苄基和苯乙基，或RIV和RV一起形成选自以下的杂环哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩并、3-噻吩并和杂环的N-取代衍生物(该N-取代衍生物被以下基团取代氢、烷基、苄基、二苯甲基和/或苯基，后者任选被氢、NO2、卤素、烷基、烷氧基和/或三氟甲基取代)；(iii)所述N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基任选被烷基或苄基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R12选自氢、烷基和芳基取代的烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R12选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-S-CH3、环戊烷和苄基。
4.权利要求1的化合物，其中Z为CR2。
5.权利要求1的化合物，其中Y为CR3。
6.权利要求1的化合物，它为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)酯。
7.权利要求1的化合物，它为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[2-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)乙基]酯。
8.权利要求1的化合物，它为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯。
9.权利要求1的化合物，它为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-甲基5-[(2-氧代-5-苯基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯。
10.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.权利要求1-9任一项的化合物在制备治疗病人由于钙离子流入细胞引起的疾病的药物中的应用，其中所述疾病通过减少钙离子进入细胞可使其得到缓解。
全文摘要
本发明涉及新的式φOOR
文档编号A61P11/06GK1680324SQ200510063758
公开日2005年10月12日 申请日期2001年5月2日 优先权日2000年5月30日
发明者J·H·多德, J·L·布林顿, D·A·哈尔, J·R·亨赖, K·C·鲁佩尔特 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司