二氢吡啶的制备方法

专利名称:二氢吡啶的制备方法
本发明涉及某些二氢吡啶，特别是涉及在连接到2-位的支链上具有基或者氧的取代基的某些1，4-二氢吡啶，这些化合物用作抗局部缺血剂、抗高血压剂以及合成用中间体。
本发明的化合物减缓钙向细胞内运动，因此这些化合物能够延迟或者阻止据认为在局部缺血条件下因钙在细胞内积累面引起的心脏挛编。在局部缺血期间过量钙的流入，将会产生许多附加的有害作用，这种有害作用会进一步损害局部缺血的心肌。这些有害作用包括在三磷酸腺生产时氧的利用更不充分，线粒体脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使细胞坏死。因此，这些化合物可以用于治疗或者防止诸如心绞痛、心律失常、心脏病和心肥大等各种心脏疾病。这些化合物也有血管舒张治性，因为这些化合物能够抑制钙向血管组织细胞内流入，而且它们也可以用作抗高血压剂和治疗冠状血管痉挛。
本发明提出了一些新颖的(Ⅰ)式结构的1，4-二氢吡啶衍生物及其药学上可接受的盐，
式中R是任意取代的某个芳基或者芳杂基;R1和R2各自独立地是C1-C4烷基或者2-甲氧基乙基;y是-(CH2)n-(式中n为2、3或者4)、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
在本说明书中采用的术语“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一个或二个取代基取代的苯基，例如这种取代基各自独立地由硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基中选出的。它还包括1-萘基和2-萘基。
“卤”指的是F、Cl、Br或者I。
在本说明书中用于表示R的术语“芳杂基”指的是可以任意取代的芳香族杂环基团，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、卤或者氰基任意单取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基，嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并二唑基〔4〕，2，1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被卤或者C1-C4烷基任意单取代的噻吩基。
具有三个或者多个碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直链或者支链基团。
R优先选用被从卤和CF3中选出的一个或者两个取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最优先选用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。
在优选的条件下，R1是CH3、R2是C2H5，或者R1是C2H5、R2是CH3。最好R1是CH
、R2是C2H5。
y优选-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
含有一个或者多个不对称中心的(Ⅰ)式化合物，以一对或者多对映异构体对的形式存在，这样的对映异构体对或者单个对映异构体可以用物理方法，例如在本技术领域：
中熟练的技术人员所知道的那些诸如使母体化合物或者其适当的衍生物分步结晶或者色层分离等方法，加以分离。本发明包括分离对映异构体对以及其混合物，例如以及外消旋混合物形式或者为分离的旋光性异构体形式等。
本发明的化合物可以用许多方法加以制备，这些方法包括(1)y为-(CH2)2-的(Ⅰ)式化合物制备如下
这个环化反应的典型条件是，在适当有机溶剂(例如四氢呋喃)中，搅拌二氢吡啶(Ⅱ)、羰基二咪唑和N-甲基吗啉，直至反应完全为止。然后可以用传统的方法回收产物(Ⅲ)。接着可以在有机溶剂中用适当的还原剂还原此嗪化合物(Ⅲ)，例如在室温下乙醇中，用硼氢化钠或者在大约0℃下于四氢呋喃中用氢化锂铝来进行还原反应。必要时，可以在高达80℃下加热此反应混合物，以加速反应。也可以用传统方法分离和纯化此产物。
(Ⅲ)式的中间体也是本发明的构成部分。
(Ⅱ)式原料物质是已知的化合物，或者是可以用现有技术中相似的方法加以制备的化合物，例如见欧洲专利申请公开No.0100189。一个典型的方法如下
(2)y是-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-的化合物可以按下列方法制备
进行此还原反应的典型条件是，在有机溶剂中，用适当的还原剂，例如在室温下乙醇中用硼氢化钠或者在大约0℃下四氢呋喃中用氢化锂铝还原此酮式化合物(Ⅳ)。必要时可以在高达大约80℃下加热此反应混合物以加速此反应。然后可以用传统方法分离此产生物(ⅠB)。
与甲基锂的反应典型的情况是，在有机溶剂中，例如在四氢呋喃中，于-80℃至0℃下进行。也可用传统方法分离此产物(ⅠC)。
可以用酸(Ⅱ)制备酮(Ⅳ)。这个方法在典型的情况下涉及例如在二氯甲烷中该酸(Ⅱ)与羰基二咪唑反应，生成咪唑酰胺(imidaz-olide)。在吡啶存在下例如于二氯甲烷中使此咪唑酰胺与2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮反应，然后例如在回流下用乙酸溶液水解，利用这种方法可以生成酮。
此酮式化合物(Ⅳ)还具有抗局部缺血剂和抗高血压剂的活性，因此这些化合物及其药学上可接受的盐构成了本发明的另一个方面。
(3)y是-(CH2)n-(其中n为2、3或者4)的化合物，可以用还原下式所示的适当酸的方法制备
优选的还原剂是甲硼烷，在四氢呋喃中进行此反应是比较典型的。反应温度通常以0℃至室温为宜，但是必要时可以在加热至60℃的条件下进行。
这种原料物质(Ⅴ)可以用汉栖合成法〔见途径(1)〕使用适当的4-取代的乙酰乙酸酯制备。
(4)y是-(CH2)n-(其中n为2、3或者4)的化合物也可以用还原烷基酯(Ⅳ)的方法制备
用甲酯或者乙酯优先进行此还原反应，在这种情况下优选的还原剂是氢化锂铝。典型的情况下，在适当的有机溶剂，例如四氢呋喃中，于大约从0℃至室温下进行此反应，但是必要时可以在加热至60℃。
虽然原料物质(Ⅵ)可以通过汉栖合成法制备，正如式(Ⅴ)原料物质的合成那样，但是当几为4时，可以经由某些炔类中间体的方法制备这种方法将在以下制备实例中加以详细介绍。这种方法可作如下示意说明
制备酮(Ⅳ)化合物的另一方法是，使上述的炔类化合物与含矿物酸(例如在含水二烷中的硫酸)的汞离子(例如来源于硫酸汞)反应。这个反应在适度加热下，例如在50-70℃下加热的条件下进行比较典型。
(Ⅰ)式和(Ⅳ)式化合物抑制钙向细胞内运动的能力，用这些化合物降低体外血管组织收缩作用(因细胞外钾离子浓度高引起的钙流入的结果)的效果加以证明。进行此试验的方法是将大鼠主动脉螺旋形切条一端固定，另一端接到力传感器上。将此组织浸在含有2.5mMCa2+和5.9mMK
的生理盐溶液浴中。用稼液管向此浴中加入氯化钾，使最终K
浓度达到45毫摩尔。记下因此组织产生的收缩作用而造成的张力变化。排干溶液，换入新鲜盐溶液，45分钟之后用在试验条件下存在于盐溶液中的具体化合物重复此试验。记录响应减小50%(IC50)所需化合物的浓度。
通过测量天然高血压大鼠和肾性高血压狗口服化合物之后的血压降低，来评定该化合物的抗高血压活性。
对于治疗或者预防心脏疾病和高血压的人下药，此化合物的口服剂量平均成年病人(70公斤)每日为5-100mg，典型情况下为10-60mg该化合物。因此，对于典型成年病人来说，存在于药学上可接受的赋形剂或者载体中的活性化合物，在单个药片或者胶囊中的含量通常为5、10或者20mg。静脉下药剂量，需要时，典型情况下每个单剂为1-10mg。临床时，对具体病人，医生会确定最适于的实际剂量，因此实际剂量将随具体病人的年令、体重和反应而变化。上述的剂量适于典型的正常病例，但是，当然对特殊病例可以有更高或者更低的适宜剂量范围，因此这些也属于本发明的范围。
对于人体使用来说，(Ⅰ)式和(Ⅳ)式化合物可以单独使用，但是，一般情况下是以与那些考虑到打算采用的下药方式和标准药学实际做法向选择的药学载体配成混合物的形式下药。例如，可以口服含有这些化合物和淀粉、乳糖之类赋形剂的片剂，口服只含这些化合物的胶囊或者小球形胶囊，或者口服含有这些化合物和赋形剂之混合物的胶囊或者小球形胶囊，或者口服含有这些化合物和着色剂或者加香剂的配剂或者悬浮液。这些化合物可以非肠道注射，例如静脉注射、肌内注射或者皮下注射。在非肠道下药时，最好采用可能含有其它物质，例如足够的盐和葡萄糖使溶液成为等渗性的消毒水溶液形式。
因此，作为本发明的另一个方面，还提供含有(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物或者药学上可接受的盐以及药学上可以接受的稀释剂或者载体的医药组合物。
本发明还包括用于药剂、特别是用于医治人体局部血性心脏病、心绞痛或者高血压药剂的(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物或者其药学上可接受的盐。
本发明也提供了保护心脏免受局部缺血有害影响的方法，此方法包括(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物、或者其药学上可接受的盐、或者上述定义的医药组合物的有效下药量。
本发明也包括治疗高血压的方法，此方法包括(Ⅰ)式或者(Ⅳ)式化合物、或者其药学上可接受的盐、或者上述定义的医药组合物抗高血压的下药量。
这些物质除了作为药剂使用之外，(Ⅰ)式化合物许多可以用作合成中间体，在我们于1984年6月7日向英国提交的专利申请(申请号8414520，与本申请共同待批的英国申请)中作了介绍。在那份英国申请中，描述了下式结构的二氢吡啶抗局部缺血和抗高血压剂
式中，R、R1和R2与本申请中定义的相同;y是-(CH2)n-(其中n等于2、3或者4)或者-CH2CH(CH3)-;Het是由一个碳原子连接到相邻的氧原子上的，任意取代的五元或者六元芳香族杂环基团，此杂环基团被任意调合到本身被任意取代的苯环之上。“Het”的典型实例是任意取代的嘧啶基。
一般说来，使用本申请的化合物制备式化合物可作如下说明ⅰ)强碱(例如NaH)化合物(Ⅰ) 化合物(Ⅶ)ⅱ)Het.Q“Het”定义如上;Q是离去基团，优选Cl。
下列实施例将说明本发明，在这些实施例中温度均以℃表示。
实施例14-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶将1M甲硼烷的四氢呋喃溶液(10ml)，在至少10分钟以上逐滴加至搅拌的用冰冷却的2-〔4-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基乙酸(2.0克，见欧洲专利申请公开No、0100189中制备4)的四氢呋喃溶液(20ml)中，将此混合物温热至室温。在室温下搅拌3天后，用水(5ml)终止反应，然后蒸发。用饱和碳酸氢钠水溶液溶解残渣，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥有机层，然后蒸发。用硅胶(10克)对此油状残余物进行色层分离。用乙烷加20-50%的二氯甲烷淋烧，然后用二氯甲烷加0-1%甲醇洗脱。合并所需的洗脱溶液，蒸发，用己烷结晶此得到的油状物，得到了标题化合物(0.6克)，熔点为125-130℃。
′H核磁共振(CDCl3，δ)7.0-7.65(SH，m);5.48(1H，S);4.81(2H，S);4.12(2H，q，J＝7Hz);3.5-4.0(4H，m);3.65(3H，S);2，38(3H，S)和1、21(3H，t，J＝7Hz)。
实施例24-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羟基乙氧基甲基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶是按照实施例1描述的方法，使用2-〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基乙酸(见欧洲专利申请公开No0100189中制备5)和甲硼烷作为原料加以制备的。
此产品的熔点为120-121℃。
分析结果%测得值C54、30;H5.49;N3.13C20H23Cl3NO6理论值C54.06;H5.22;N;3、15实施例3(A).7-(2，3-二氯苯基)-8-乙氧基碳酰-6-甲氧基碳酰-5-甲基-3-氧代-2，3，7，9-四氢吡啶并〔1，2-C〕-1，4-嗪在室温下，将含有2-〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕甲氧基乙酸(9、16克)羰基二咪唑(3.60克)和N-甲基吗啉(3.5ml)的四呋喃溶液(30ml)搅拌16小时，然后蒸发。用二氯甲烷浸取残余物，用2M盐酸、10%碳酸钠水溶液和水洗涤此溶液，用Na2SO4干燥，然后蒸发，用乙酸乙酯重结晶此残余物，得到了标题化合物(4.70克);熔点为172-173℃。
分析结果%;
测得值;C;53.27;H4.27;N3.15;
C20H19Cl2NO6理论值C53.27;H4.44;N3.27;
(B)4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-2-(2-羟基乙氧基暂基)-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶在室温下，将硼氢化钠(1.52克)、7-(2，3-二氯苯基)-8-乙氧基碳酰-6-甲氧基碳酰-5-甲基-3-氧代-2，3，7，9-四氢吡啶并〔1，2-C〕-1，4-嗪(9、00克)和乙醇酸(100ml)组成的混合物搅拌16小时，然后蒸发。将此残余物浸取在二氯甲烷中，用水、2M盐酸和水洗涤此浸取液，用硫酸钠干燥后蒸发。用乙醚对残余物进行结晶，得到了标题化合物(6.00克)，熔点为120-121℃。经光谱证明此物质与用实施例2的方法制得的产物相同。
实施例4和5按照与上实施例中(A)和(B)相似的方法，由相应的原料物质，制得了下列化合物
按照欧洲专利申请公开№0100189中实施例4的操作方法，同样制备了这种取代的乙酸原料物质，即2-｛〔4-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝乙酸(熔点为168-170℃)及其4-(2-氯代吡啶基3)类似物。直接使用这些物质。
实施例6(A)1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氧吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙酮羰基二咪唑(8.00克)和2｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基乙酸(20.00克)共同在二氢甲烷中的溶液(400ml)，在室温下和通氮下搅拌2小时，然后将其在至少5分钟钟以上加至溶有吡啶(3.60克)和2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(6.50克)的二氯甲烷溶液中。在室温下将此混合物搅拌2天，用冰冷却时，相继用2.5M盐酸和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发。将残余物溶解在水(300ml)和乙酸(150ml)中，回流5小时。蒸发此混合物，用10%碳酸钠水溶液溶解，用二乙醚(800ml)萃取，用硫酸镁干燥醚溶液，蒸发。用“Kieselgel 60-H”(商标名)氧化硅(50克)将此残余物色层分离，用30%己烷的二氯甲烷溶液洗脱。蒸发含有纯产物的洗脱液，得到了标题化合物(6.5克)，熔点为117-119℃。
分析结果%测得值C55.41;H;5.17;N3.46;
C21H23Cl2NO6理论值C55.27;H5.08;N3.07。
(B)1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙醇〔2〕室温下，将溶有1-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基丙酮(0.46克)和硼氢化钠(0.10克)的乙醇溶液(40ml)搅拌5小时。蒸发此溶液，将残余溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发。用乙酸乙-己烷使此残余物结晶，得到标题化合物(0.20克)，熔点为110-113℃。
分析结果%测得值C55.01;H5.36;N3.09C21H25Cl2NO6理论值C55.03;H5.50;N3.06;
实施例71-｛〔4-2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丙酮
将1-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝-2-丙炔(1.06克)(见制备3)、硫酸汞(0.10克)和浓硫酸(0.2ml)溶解在水(20ml)和二烷(20ml)混合物中，将得到的溶液于60℃下加热2小时，然后蒸发。用水溶解残余物，并且用乙醚萃取，用饱和氯化钠水溶液和水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发，制得标题化合物(0.93克)，熔点119-121℃。经光谱分析证明，这种物质与实施例6(A)的产物相同。
实施例84-4-(2，3-二氯苯基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢啶炔基2甲氧基-1-羟基丁烷
在至少10分钟以上，将4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基丁酸甲酯(0.50克)的四氢呋喃溶液(10ml)逐滴加入搅拌下的用冰冷却的氢化锂铝(76mg)在四氢呋喃(25ml)的悬浮液中。0℃下将此混合物搅拌70分钟，用倒入过量冰水中的方法终止反应，用乙酸乙酯萃取，分离两相，用水洗涤有机层二次，MgSO4干燥，然后蒸发。用氧化(千克)色层分离，二氯甲烷加0-20%V/V乙酸乙酯作为洗脱液，对此残余物进行提纯。合并适当的洗脱液，蒸发，用二异丙醚对此残余物进行重结晶，制得了标题化合物(0.28克)，熔点为103-104℃。
分析结果%测得值C55.82;H5.77;N3.34;
C32H27Cl2NO6的理论值C55.93;H5.72;N2.97。
实施例91-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基-2-羟基-2-甲基丙烷丰水合物
至少在5分钟以上将1.6M甲基锂的乙醚溶液(1.3ml)滴加至搅拌的1-4-(2、3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基丙酮(0.46克)(见实施例6)的四氢呋喃溶液(30ml)中，同时在异丙醇-干冰溶中冷却。冷却下搅拌此混合物30分钟，然后温热至0°，并且在0°下搅拌20分钟。通过将此混合物倒入饱和氯化合物倒入饱和氯化铵水溶液中的方法，终止反应，用乙酸乙酯萃取此反应混合物，用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，然后蒸发，用SiO2(6克)色层法，以甲苯加0-50%V/V乙酸乙酯作为洗脱液提纯此残余物，合并适当的洗脱液，蒸发，用二异丙醚使此残余物重结晶，制得了标题化合物(0.14克)，熔点为142-143°。
分析结果%
测得值C55.14;H5.64;N2.91;
C22H25Cl2NO6·0.5的C55.11;H5.43;N2.92;
理论值实施例10这个实施例说明使用实施例1的产物作为合成中间体，而且与我们所说的申请号为8414520的共同待批的英国专利申请中实施例1相同。
4-(2-氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-2-〔2-(2-嘧啶基氧代)乙氧基甲基〕-1，4-二氢吡啶。
将氢化钠(90毫克80%重量，分散在油中)加入4-(2-氯苯基苯基)-3-乙氧碳酰-2-(2-羟基乙氧基甲基)-3-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶(0.60克)四氢呋喃溶液(20ml)中，室温下，将此混合物搅拌45分钟，然后用2-氯代嘧啶(0.17克)处理。室温下将此混合物搅拌三天，然后蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，相继用2M盐酸、50%碳酸钠水溶液和盐水洗涤涤此溶液，用硫酸镁干燥，然后蒸发。用乙醚使残余物结晶，制得了标题化合物(90mg)，熔点101°。
分析结果%测得值C58.77;H5.52;N8.50;
C24H26ClNaO6理论值C59.07;H5.37;N8.61;
下列制备例(温度均以℃表示)说明某些原料物质的制备
4-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝丁酸甲酯
在5%的钯硫酸钡存在下，室温及氢气压力等于1大气压(1.0333Kg/cm2)条件下，搅拌4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基丁炔2酸甲酯(1.00克)的二烷溶液(30ml)。当氢气停止摄入时，过滤及蒸发此混合物。用二氧化硅(6克)色层法以甲苯加0-50%乙酸乙酯作为洗脱剂提纯此残余物，合并所需的洗脱液蒸发，然后用二异丙醚结晶此残余物，得到了标题化合物(0.40克)，熔点78-80°。
分析结果%测得值C55.32;H5.42;N2.80;
C23H27Cl2NO7理论值C55.42;H5.42;N2.81。
制备例24-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶〔2〕〕甲氧基｝丁炔〔2〕酸甲酯
将1.6M正丁基锂的己烷溶液(45ml)，逐滴加至1-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基-2-丙炔(132克)的四氢呋喃溶液(1升)中，此四氢呋喃溶液温度保持在-40°以下。-60°下，将此混合物搅拌2小时，然后径由此溶液通入二氧化碳30分钟，同时在丙酮/干冰浴中冷却。将此混合物温热至0℃，同时继续通入二氧化碳，然后用水(1升)中终反应，分离有机层。水层用乙醚萃取(500ml)，用水洗涤合并的有机层，用二氯甲烷稀释，用1M盐酸洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。用甲醇研制此残余物，收集生成的固体，用冷甲醇(-20°)洗涤，干燥后得到4-4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基2甲氧基丁炔2酸(83.7克)，熔点为150-152℃。
在回流下，加热由此粗产品酸(14克)和浓盐酸(1ml)在甲醇(100ml)中的混合物2小时，浓缩至50ml，用水(140ml)和氯仿(140ml)稀释。分离此层，用水洗涤有机层，Na2SO4干燥，然后蒸发。用热甲醇研制此残余物，冷却后收集生成的固体，经甲醇洗涤后加以干燥，制得标题所说的酯(9.0克)，熔点为111-113°。
制备例31-｛〔4-(2，3-二氯苯基)-3-乙氧基碳酰-5-甲氧基碳酰-6-甲基-1，4-二氢吡啶基〔2〕〕甲氧基｝-2-丙炔
将啶(2.4克)在至少10分钟以上滴加至搅拌下的由4-(丙炔〔2〕氧代)乙酰乙酸乙酯(63克)和2，3-二氯代苯甲醛(60克)在异丙醇(600ml)中的混合物中，室温下将此混合物搅拌24小时。然后用3-氨基丁烯酸甲酯(39克)处理，在室温下搅拌四天，然后蒸发。将此油状残余物溶液解在甲醇(300ml)中，在-20℃下将此溶液保持二天。收集得到的固体，用冷甲醇洗涤，干燥后制得了标题化合物(29.5克)，熔点为104-105℃，直接使用此物质。
制备44-(丙炔2氧化)乙酰乙酸乙酯ClCH2COCH2COOC2H5+CH≡C-CH2OH (NaH)/(四氢呋喃)→CH≡C-CH2OCH2COCH2COOC2H5在至少三小时以上，将4-氯代乙酰乙酸乙酯(294克)的四氢呋喃溶液(200ml)加入搅拌下的用冰冷却的氢化钠(150克80%，分散在矿物油中)四氢呋喃悬浮液(500ml)中，其加入速度应使反应温度保持在20°。然后至少在2小时以上将炔2丙醇(100克)四氢呋喃溶液(200ml)、在搅拌下和冰冷却条件下加至上述混合物，其加入速度控制在使反应温度不超过25°。室温下将此混合物搅拌16小时，倒入2MHCl(900ml)中，将两层分离。蒸发有机层，在分液漏斗中使生成的红色油状物与矿物油分开。将此红色油状物浸取在二氯甲烷中，用水洗涤所制得的溶液几次，Na2SO4干燥，然后蒸发，制成呈暗油状的标题化合物(313克)，这个化合物直接用于制备例3中。
权利要求
1.制备(Ⅰ)式的1，4-二氢吡啶或其药学上可接受的盐的方法，
其中R是任意取代的芳基或者芳杂基团，R1和R2各自独立地是C1-C4芳基或者2-甲氧基乙基，以及y是-(CH2)n-，其中n为2、3或者4，其特征在于用还原剂还原(V)式和(Ⅵ)式化合物，然后任意将(I)式产物转变成药学上可接受的盐，
式中R、R1、R2和n定义如上，X是H或者C1-C4烷基。
2.按照权利要求
1所述的方法，其特征在于X是H和还原剂是甲硼烷，或者X是C1-C4烷基和还原剂是氢化锂铝。
3.制备权利要求
1中定义的(Ⅰ)式化合物或者其药学上可接受盐的方法，其中R、R1和R2如权利要求
1中定义，y是-(CH2)2-，其特征在于用还原剂还原(Ⅲ)式嗪，然后任意将(Ⅰ)式产物转变为药学上可接受的盐，
式中R、R1和R2如权利要求
1中定义。
4.按照权利要求
3所述的方法，其特征在于还原剂是硼氢化钠。
5.制备权利要求
1定义的(Ⅰ)式化合物或其药学上可接受盐的方法，其中R、R1和R2如权利要求
1中定义，y是-CH2CH(CH3)-或者-CH3C(CH3)2-，其特征在于使用(a)某种还原(Ⅳ)式化合物以便生成其中y是-CH2CH(CH3)-的(Ⅰ)式化合物，或者(b)甲基锂还原(Ⅳ)式化合物以便生成其中y是-CH2C(CH3)2-的(Ⅰ)式化合物，
在所说的方法(a)或者(b)之后，任意将(Ⅰ)式产物转变成药学上可接受的盐。
6.按照权利要求
5所述的方法，其特征在于还原剂是硼氢化钠。
7.按照上述任何一个权利要求
所述的方法，其中(a)“芳基”是由未取代的苯基，取代的苯基、1-萘基和2-萘基中选出来的，所说的取代的苯基，是由各自独立地由硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，羟基、三氟甲基和氰基中选择的一个或者两个取代基取代的苯基，而且(b)“芳杂基”是由苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基(任意由甲基、硫代甲基、卤或者氰基单取代的)、喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、2，1，3-苯并二唑基〔4〕、2，1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及噻吩基(任意由卤或者C1-C4烷基单取代物的)。
8.按照权利要求
7所述的方法，其中R是由选自和CF3中的一个或者2个取代基取代的苯基，或者是2-氯代吡啶基〔3〕。
9.按照权利要求
8所述的方法，其中R是2-氯代苯基或者是2，3-二氯代苯基。
10.按照权利要求
8所述的方法，其中R是2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。
11.按照上述任何一个权利要求
所述的方法，其中y是-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2CH(CH3)-或者-CH2C(CH3)2-。
12.按照上述任何一个权利要求
所述的方法，其中R1是甲基，R2是乙基。
专利摘要
(I)式化合物及其药学上可接受的盐，
文档编号C07D401/04GK85104572SQ85104572
公开日1986年12月24日 申请日期1985年6月14日
发明者阿尔克, 坎贝尔, 克罗斯 申请人:辉瑞公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan