作为激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其抑制SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)和/或MYLK(肌球蛋白轻链激酶)或其突变体。所述化合物可用于治疗多种疾病。这些疾病包括自体免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病及神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤病症、眼病、感染性疾病及激素相关疾病。
【专利说明】作为激酶抑制剂的杂环化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及能够抑制一种或多种激酶，尤其SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)和/或MYLK(肌球蛋白轻链激酶)或其突变体的新化合物。这些化合物可用于治疗多种疾病。这些疾病包括自体免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病及神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤病症、眼病、感染性疾病及激素相关疾病。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶构成一大家族结构上相关的酶，其负责控制细胞内多种信号转导过程(参见例如 Hardie 及 Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, AcademicPress, San Diego, Calif.，1995)。蛋白激酶因其结构及催化功能的保守性而被认为自共同祖先基因进化而来。几乎所有激酶均含有类似的具有250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化受体(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)分类为各家族。已鉴别出通常对应于这些家族中每一者的序列基序(参见例如Hanks及Hunter, (1995), FASEB J.9:576-596 ;Knighton 等人，(1991)，Science253:407-414 ；Hiles等人，(1992)，Cell70:419-429 ；Kunz 等人，(1993)，Cell73:585-596 ；Garcia-Bustos 等人，(1994), EMBO J.13:2352-2361)。
[0003]多种疾病与由蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括自体免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经疾病及神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤病症、感染性疾病及激素相关疾病。因而，在医药化学方面已进行了很多努力来 发现用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
[0004]SYK-脾酪氨酸激酶
[0005]已知Syk在适应性免疫应答及免疫细胞信号传导中起主要作用。目前的发现结果令人瞩目地证实多种其他生物功能，如细胞粘附、先天性免疫识别、破骨细胞成熟、血小板活化及血管发育(Moscai, A.等人，Nat Rev Immunol, 10:387-402，2010)。Syk 与免疫细胞(肥大细胞、B细胞、巨噬细胞及嗜中性粒细胞)及非免疫细胞(破骨细胞、乳腺癌细胞)的多种受体相关且协调各种不同细胞过程，包括细胞因子产生、骨再吸收及吞噬作用。由于与免疫受体及G偶联受体相互作用，Syk不仅充当蛋白激酶，还充当真蛋白附接分子且因此变成免疫细胞信号传导中的重要典范。
[0006]免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)介导的信号传导已作为负责人病理的信号传导路径中的初级事件出现。ITAM介导及hemITAM介导的信号传导负责将经典免疫受体(诸如T细胞受体、B细胞受体、免疫细胞中的Fe受体)上及血小板中的GPVI及Fe Y RIIa上引发的活化信号传递至下游细胞内分子(诸如Syk及ZAP-70) (Underhill, D.M及Goodridge, H.S.，Trends Immunol.，28:66-73，2007)，而且另外连同含 hemITAM 的因子(如 CLEC7A 及其他C型凝集素)一起。
[0007]配体与含ITAM的受体结合会触发信号传导事件，从而允许募集非受体酪氨酸激酶家族(称为Src家族)的蛋白。这些激酶磷酸化ITAM序列(即与Syk或ZAP-70上的串联SH2结构域相互作用的区域)内的酪氨酸残基。
[0008]Syk连同Zap-70—起为Syk蛋白酪氨酸激酶家族的成员。Syk或ZAP-70与二磷酸化的IT AM序列相互作用会诱导激酶的构象变化，从而使得激酶自身的酪氨酸磷酸化。磷酸化的Syk家族成员活化多种下游信号传导路径蛋白，包括Src同源2(SH2)结构域。Syk的直接结合搭配物(partner)为VAV家族成员、磷脂酶C y (PLC Y , PLC Y 2)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、含SH2结构域的白细胞蛋白家族成员(SLP-76或SLP-65)。其他信号传导中间体为P38、Janus激酶(JNK)、RAS同源物(RHO)家族、Ca++、二酰基甘油DAG、TEC家族、胱天蛋白酶募集结构域-B细胞淋巴瘤10-粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤易位蛋白I (CARD-BCL-10-MALT1)复合物、蛋白酪氨酸激酶2 (PYK2)、活化T细胞核因子(NFAT)、蛋白激酶C(PKC) ,RAS鸟苷酸释放蛋白(RASGRP)、细胞外信号调节激酶(ERK) >AKT,NLR家族、含热蛋白结构域3(NLRP3)炎性体、NLR家族及核因子κ B(NFkB)以及典型及非典型信号传导路径中的因子。这些促成多种细胞应答，如细胞骨架变化、ROS产生、细胞分化、增殖、存活及细胞因子释放。
[0009]Syk作为炎性细胞宿主中免疫受体及非免疫受体信号传导的关键调节物鉴别为由功能异常信号传导所致的多种疾病及病症发病机制中的关键作用者，这些疾病及病症包括自体免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、溶血性贫血、免疫-血小板减少性紫癜及肝素诱发性血小板减少症、功能性胃肠病症、哮喘、过敏性病症、过敏性休克及动脉硬化症(Riccaboni1M.等人，DDT，15:517-529，2010)。有趣的是，认为上文所提及的多种疾病经由抗体与Fe受体交联而发生，所述抗体经由Syk活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞及其他免疫细胞中的信号传导级联，导致负责免疫应答的细胞调节物释放。肥大细胞及嗜碱性粒细胞的IgE刺激依赖性过敏及炎性反应中的调节物释放及细胞因子产生可通过抑制Syk的激酶活性来控制(Rossi, Α.B.等人，J Allergy ClinImmunol.，118:749-755,2006)。在免疫-血小板减少症中，结合抗体的血小板由脾通过Fe受体/ITAM/Syk介导的过程·清除(Crow, A.R.等人，Blood, 106:摘要2165，2005)。药物诱发的血小板减少症由活化血小板Fe Y RIIa的肝素-血小板因子4免疫复合物所引起,亦涉及受体接合下游的 Syk 信号传导(Reilly, Μ.P.，Blood, 98:2442-2447，2001)。
[0010]Syk亦已经显示可介导由不含常规ITAM基序的受体类别(如整合素及凝集素)所进行的传导信号(Kerrigan, A.Μ.等人，Immunol.Rev.，234:335-352, 2010)。此外，Syk在病原体识别(如真菌、细菌及病毒)中发挥重要作用(Hughes，C.E.等人，Blood, 115:2947-2955，2010 ;Geijtenbeek, T.B.等人，Nat RevImmunol, 9:465-479, 2009)。通过整合素介导的血小板激动剂活化Syk的机制诱导自内向外整合素信号传导，导致纤维蛋白原结合及血小板聚集。这引发自外向内信号传导，从而对血小板产生进一步刺激。Syk在整合素信号传导的两个阶段期间活化，且抑制Syk据证实可抑制血小板粘附于固定化蛋白(Law, D.A.等人，Blood, 93:2645-2652, 1999)。由胶原蛋白诱导的二十碳四烯酸及血清素释放以及血小板聚集在源自于Syk缺陷小鼠的血小板中受到显著抑制(Poole, A.等人，EMBO J.，16:2333-2341，1997)。因此，Syk抑制剂亦可具有抗凝血作用。
[0011]由于Syk在Ig诱导的血小板活化中起作用，所以其对动脉硬化症及再狭窄有影响。动脉硬化症为一类特征在于动脉血管壁变厚及变硬的疾病。尽管所有血管均易患此严重退化性病状，但主动脉及心脏的冠状动脉最常受侵害。动脉硬化症具有显著临床重要性，因为其可增加心脏病发作、心肌梗塞、中风及动脉瘤的风险。
[0012]对动脉硬化症的传统治疗包括针对严重度较低的阻塞血管再通程序及针对严重阻塞的冠状动脉绕道手术。血管内程序的严重缺点在于，在大量所治疗个体中，一些或全部经治疗血管会再狭窄(即，再变窄)。虽然促进再狭窄的确切激素及细胞过程尚未确定，但认为再狭窄部分地归因于由气囊导管或其他血管内装置对血管壁造成的机械损伤。响应于此损伤，粘附性血小板、浸润性巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞自身释放细胞衍生生长因子，诸如血小板衍生生长因子(TOGF)，随后中膜平滑肌细胞(SMC)增殖并穿过内弹性膜迁移至血管内膜区域。内膜SMC进一步增殖及增生，以及最显著的是，大量细胞外基质在3-6个月时段内产生，导致血管空间被填充及变窄而足以显著阻塞血流。
[0013]除Syk在Ig诱导的血小板活化中起作用外，Syk亦在胶原蛋白介导的信号传导中发挥极重要作用。负责血小板粘附及活化的主要粘附蛋白为胶原蛋白。胶原蛋白为动脉粥状瘤的纤维帽内所含的丝状蛋白，其在斑块破裂期间暴露于血液。胶原蛋白最初通过结合温韦伯氏因子(von Willebrand factor)起作用，温韦伯氏因子经由结合血小板膜GPIb栓系血小板。胶原蛋白其次通过接合血小板上的两种胶原蛋白受体(即GPVI及整合素α2β I)起作用。
[0014]GPVI存在于血小板膜上，作为与FcR Y的复合物形式，此相互作用为GPVI表达所需。血小板上的Fe Y RIIa活化导致血小板形状变化、分泌及血栓形成。由GPVI/FcR Y复合物进行的信号传导由FcRy的ITAM结构域的酪氨酸磷酸化引发，继而募集Syk。GPVI活化会诱导多种血小板功能，包括:活化整合素α2β1以实现稳固血小板粘附，及活化介导血小板聚集及血栓生长的GP IIb-1IIa ;血小板分泌，从而允许传递炎性蛋白(诸如⑶40L、RANTES及TGF β)至血管壁；及表达P选择素，从而允许补充白细胞。因此，认为Syk抑制剂可抑制由血小板粘附、活化及聚集所介导的血栓形成事件。
[0015]据报导，通过刺激IgG抗体的受体Fe Y R所诱导的细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化(活化)及由Fe Y R介导的吞噬作用`在源自于Syk缺陷小鼠的巨噬细胞中受到显著抑制(Crowley, Μ.Τ.等人，J.Exp.Med.，186:1027-1039，1997)。这表明 Syk 在 Fcy R 介导的巨
噬细胞吞噬作用中具有显著重要作用。
[0016]还已报导，Syk的反义寡核苷酸会抑制由GM-CSF诱导的对嗜酸性粒细胞凋亡的抑制作用(Yousef i, S.等人，J.E.Med.，183:1407-1414，1996)，显示 Syk 对于由 GM-CSF 及其类似物引起的嗜酸性粒细胞寿命延长信号必不可少。由于嗜酸性粒细胞的寿命延长与过敏性病症(诸如哮喘)中疾病转变为慢性病况密切相关，因此Syk抑制剂亦可充当慢性嗜酸性粒细胞性炎症的治疗剂。
[0017]Syk对于经由B细胞抗原受体活化B细胞尤为重要且涉及磷脂酰肌醇代谢及由抗原受体刺激引起的细胞内钙浓度增加(Hutchcroft, J E.等人，J.Biol.Chem.，267:8613-8619，1992 ;及 Takata, M.等人，EMBO J.，13:1341-1349，1994)。因此，Syk抑制剂可用于控制B细胞功能且因此预期用作抗体相关疾病的治疗剂。
[0018]Syk结合于T细胞抗原受体，经由受体交联快速进行酪氨酸磷酸化且协同作用于由Src酪氨酸激酶(诸如Lck)介导的细胞内信号(Couture, C.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 91:5301-5305, 1994 ； R Couture, C.等人，Mol.Cell.Biol.，14:5249-5258，1994)。Syk存在于成熟T细胞群体(诸如上皮内yδΤ细胞及幼稚αβΤ细胞)中，且据报导其能够磷酸化TCR信号传导级联的多种组分(Lat0Ur，S.等人，Mol CellBiol.，17:4434-4441，1997)。因此，Syk抑制剂可用作抑制由T细胞抗原受体介导的细胞免疫的药剂。
[0019]目前比较基因组杂交研究已鉴别Syk为套细胞淋巴瘤(MCL)的发病机制中的另一重要基因(Chen, R.等人，Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual MeetingProceedings (会后版)，第 25 卷，第 18S 期(6 月 20 日增刊)，2007:8056)。MCL 占所有非霍奇金淋巴瘤的5%-10%且其为难以治疗的淋巴瘤形式。在B细胞淋巴瘤当中，其预后最差，中值存活期为3年。据报导，Syk在MCL中过度表达(Rinaldi，A等人，Br.J.Haematol, 2006; 132:303-316)且Syk在滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)及弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤中介导mTOR(雷帕霉素的哺乳动物标靶)存活信号(Leseux, L.等人，Blood, 2006; 108:4156-4162)。
[0020]一些证据表明，多种B细胞淋巴瘤依赖于B细胞受体(BCR)介导的存活信号。BCR信号传导会诱导受体寡聚及由SRC家族激酶磷酸化Iga及Ig^免疫受体基于酪氨酸的活化基序。ITAM磷酸化会引起Syk募集及活化，从而引发下游事件且放大初始BCR信号。已知正常B细胞中非配体依赖性(tonic)BCR信号传导的作用及体外非霍奇金淋巴瘤细胞系的Syk依赖性存活(Chen, L.等人，Blood，2006; 108:3428-3433)，抑制Syk为有希望用于某些B细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的合理治疗目标(StefaniaGobessi, Luca Laurenti,Pablo Longo, Laura Carsetti,Giuseppe Leone, Dimitar
G.Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk inChronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007，110，摘要 1123)。目前资料显示，给药抑制Syk的多激酶抑制剂可在CLL患者中具有显著临床活性(Friedberg J W等人，Blood2008; 112(11)，摘要 3)。
[0021]Syk的致癌潜力已在多种不同背景下加以描述。临床上，已报导在套细胞淋巴瘤中 Syk 过度表达(Rinaldi, A 等人，Br.J.Haematol., 2006; 132:303-316)且由染色体易位(t(9;12) (q22;pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血病)使得Syk活性增强且与骨髓发育不良综合征有关(Kuno, Y.等人，Blood, 2001;97:1050-1055)。在小鼠中通过过继转移表达人TEL-Syk的骨髓细胞来诱发白血病(Wossning，T.，JEM, 2006; 203:2829-2840)。此外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk过度表达会引起培养物非IL-7依赖性生长(Wossning, T.等人，JEM, 2006; 203:2829-2840)。
[0022]有趣的是，Syk信号传导看起来为人及小鼠的B细胞发育及存活所必需。B 细胞受体(Lam, K.等人，Cell, 1997; 90:1073-1083)或 Iga (Kraus, Μ.等人，Cell，2004; 117:787-800)的诱导性丧失导致小鼠的周边B细胞丧失。蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-RO (已知其负向调节Syk活性)过度表达会抑制源自于非霍奇金淋巴瘤的细胞系增殖且诱导其细胞凋亡(Chen, L.等人，Blood, 2006; 108:3428-3433)。最后，B细胞淋巴瘤很少展现BCR表达丧失且抗个体基因型疗法很少引起抗性(Kuppers, R.Nat RevCancer, 2005;5:251-262)。
[0023]接合抗原特异性B细胞受体(BCR)会活化多种信号传导路径，最终调节细胞活化状态，从而促进存活及克隆扩增。经由BCR传导信号可能通过其与免疫球蛋白超家族的两种其他成员缔合来进行；所述其他成员为Iga及Igi3，各具有基于免疫-酪氨酸的活化基序(ITAM) (Jumaa, Hendriks 等人，Annu Rev Tmmunol 23:415-45 (2005)) ?ITAM结构域直接由Src家族激酶响应于BCR接合而磷酸化。Syk与ITAM对接且使其磷酸化，此过程增强其激酶活性，导致Syk自体磷酸化及多种下游底物的酪氨酸磷酸化(Rolli, Gallwitz 等人，Mo I CelllO (5): 1057-69 (2002))。此信号传导路径在B细胞中于初B细胞向前B细胞转化的发育阶段开始起作用，此时新形成的前BCR表达。实际上，B细胞发育在Syk基因剔除小鼠体内停滞于初B细胞阶段(Cheng，Rowley等人，1995 ；Turner, Mee 等人，Nature378 (6554): 303-6 (1995))。小鼠体内 B 细胞受体(Lam, Kuhn 等人，Cell90 (6): 1073-83 (1997))或 Iga (Kraus, Alimzhanov 等人，Cellll7^):787-800(2004))的诱导性丧失导致周边B细胞丧失。人B细胞的增殖及存活亦看起来需要Syk。蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-R0(Syk活性的负调节因子)过度表达会抑制源自于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的细胞系增殖且诱导其细胞凋亡(Chen, Juszczynski等人，Bloodl08 (10): 3428-33 (2006))。在 NHL细胞系 SUDHL-4 中由 siRNA 阻断 Syk基因表达会阻断细胞周期的 G1/S 期转变(Gururaj an, Dasu 等人，J Immunol 178 (I): 111-21 (2007)) ?总之，这些资料表明Syk信号传导为人及小鼠B细胞的发育、增殖及甚至存活所需。
[0024]相反，Syk的致癌潜力已在多种不同背景下加以描述。临床上，已报导在套细胞淋巴瘤中 Syk 过度表达(Rinaldi, Kwee 等人，Br J Haematoll32 (3): 303-16 (2006))且由染色体易位(t(9;12) (q22;pl2))产生的TEL-Syk融合蛋白(易位ETS白血病)使得Syk活性增强且与骨髓发育不良综合征有关(Kuno，Abe等人，Blood97 (4):1050-5 (2001))。在小鼠中通过过继转移表达人TEL-Syk的骨髓细胞来诱发白血病(Wossning, Herzog等人，J Exp Med203 (13):2829-40 (2006))。此外，在小鼠初级骨髓细胞中，Syk过度表达会引起培养物非IL-7依赖性生长(Wossning, Herzog等人，2006)。已一致地报导Syk在滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤及弥漫性大B细胞NHL中介导mT0R(雷帕霉素的哺乳动物标靶)存活信号(Leseux，Hamdi等人，Bloodl08 (13):4156-62(2006))。其他目前研究亦表明，Syk依赖性存活信号可在B细胞恶性病(包括DLBCL)、套细胞淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤中起作用(Gururajan, Jennings等人，2006 ；Irish, Czerwinski等人，JImmunol 176 (10): 5715-9 (2006))。已知正常B细胞中非配体依赖性BCR信号传导的作用及活体外NHL细胞系的Syk依赖性存活，特异性抑制Syk可经证实有希望用于治疗某些B细胞淋巴瘤。
[0025]最近，据报导R406 (Rigel Pharmaceuticals)抑制响应于各种刺激的ITAM信号传导，包括 Fe ε Rl 及 BCR 诱导的 Syk 活化(Braselmann, Taylor 等人，J Pharmacol ExpTher319(3): 998-1008 (2006))。有趣的是，这种ATP竞争性Syk抑制剂亦对Flt3、cKit及JAK激酶具活性,但不对Src激酶具活性(Braselmann, Taylor等人，2006)。Flt3的活化突变与AML相关且对此激酶的抑制目前处于临床开发中(Burnett及Knapper Hematology AmSoc Hematol Educ Program2007:429-34 (2007))。酪氨酸激酶cKit过度活化亦与血液学恶性病相关，且为癌症疗法的标靶(Heinrich, Griffith等人，Blood96 (3): 925-32 (2000))。同样，JAK3信号传导涉及白血病及淋巴瘤且目前用作潜在治疗标靶(Heinrich，Griffith等人，2000))。重要的是，R406的多激酶抑制活性会削弱淋巴瘤细胞系及原发性人淋巴瘤样品中的BCR信号传导，导致淋巴瘤细胞系的细胞凋亡(Chen, Monti等人，Bloodlll (4):2230-7(2008))。此外，II期临床试验已报导此化合物对难治性NHL及慢性淋巴细胞性白血病的有利结果(Friedberg J W等人，Blood2008; 112 (11)，摘要3)。尽管R406的确切作用机制尚不清楚，但资料表明抑制介导淋巴细胞中的存活信号传导的激酶在临床上有益。
[0026]其他目前研究亦表明，Syk依赖性存活信号可在B细胞恶性病(包括DLBCL)、套细胞淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤中起作用(参见例如S.Linfengshen等人，Blood, 2008年2月;111:2230-2237 ；J.M.1rish 等人，Blood, 2006; 108:3135-3142 ；A.Renaldi 等人，BritJ.Haematology, 2006; 132:303-316 ；M.Guruoajan 等人，J.1mmunol, 2006; 176:5715-5719 ；L.Laseux 等人，Blood, 2006; 108:4156-4162)。
[0027]目前出版物概述经常发现眼部涉及类风湿性关节炎及其他自体免疫性疾病。巩膜炎、巩膜外层炎及干性角膜结膜炎可代表这些自体免疫性疾病的主要临床表现形式。视觉器官的所有组分均可能受侵害。基于患者的遗传易感性的自体免疫应答假定为在眼病发病机制中具有重要性。
[0028]这表明Syk为眼部疾病的相关治疗标靶。(Feist，E.，Pleyer，U.，ZRheumatol, 69:403-410, 2010)。
[0029]此外，SYK亦为治疗眼部真菌、病毒及细菌感染(例如真菌性角膜炎)中的相关标靶。树突状细胞相关凝集素-1 (Dectin-1)介导的ρ-Syk及其他因子(如ρ-1kB或NFkB)活化会引起对于嗜中性粒细胞及单核细胞补充至角膜基质而言重要的IL-1b及CXCLl/KC 产生。Leal, S.M., Cowden, S., Hsia, Y.~C., Ghannoum, M.A., Momany, M.及 Pearlman, E.(2010).Distinct roles for Dectin-1and TLR4in the pathogenesis of Aspergillusfumigatus keratitis.PLoS Pathogens, 6。
[0030]一般而言，近期有·证据显示SYK为治疗PRR及CLR介导的适应性免疫应答的基本标革巴。Kingeter, L.M.及 Lin, X.(2012).C-type lectin receptor-1nduced NF- κ Bactivation in innate immune and inflammatory responses.Cellular&moIecuIarimmunology, 9 (2)，105-112。Drummond, R.A.，Sai jo, S.，Iwakura, Y.及 Brown, G.D.(2011).The role of Syk/CARD9coupled C-type lectins in antifungal immunity.Europeanjournal of immunology, 41 (2)，276-281。Lee, H._M.，Yuk, J._M.，Kim, K._H.，Jang, J.，Kang, G., Park, J.B., Son, J.-ff.等人(2011).Mycobacterium abscessus activates theNLRP3inflammasome via Dectin-1-Syk and p62/SQSTMl.1mmunology and cell biology。
[0031]根据一个实施方案，本发明提供能够抑制一种或多种激酶，更尤其抑制SYK及其突变体的化合物。
[0032]LRRK2-富亮氨酸重复激酶2
[0033]以下发现已引起极大关注，即编码LRRK2的基因内的不同体染色体显性点突变使人易患晚发性帕金森病(PD)，其临床表现与特发性ro无区别(参见Paisan-Ruiz, C，Jain, S., Evans, E.ff., Gilks, W.P., Simon, J., van der Brug, Μ., Lopezde Munain, A., Aparicio，S., G i 11 A.M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J.R., NicholI, D., Carrera, 1.M., Pena, A.S., de Silva, R., Lees, A., Mart1-Masso, J.F., Perez-Tur, J., Wood, N.ff.M Singleton, A.B.(2004)Cloning of the gene containingmutations that cause PARK8-1inked Parkinson’s disease.Neuron.44, 595-600 ；Mata, 1.F., ffedemeyer, ff.J., Farrer, M.J., Taylor, J.P.及 Gallo, K.A.(2006)LRRK2in Parkinson’s disease:protein domains and functional insights.TrendsNeurosc1.29, 286-293 ；Taylor, J.P., Mata, 1.F.及 Farrer, M.J.(2006) LRRK2: a commonpathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention?Trends MoI Med.12，76-82)。迄今所进行的遗传分析指示，LRRK2中的突变相对常见，不仅占家族性H)的5%-10%，且亦见于大量偶发性 PD 病例中(参见 Farrer, M., Stone, J., Mata, 1.F., Lincoln, S., Kachergus,J., Hulihan, M., Strain, K.J.及 Maraganore, D.M.(2005)LRRK2mutations in Parkinsondisease.Neurology.65, 738-740 ；Zabetian, C.P., Samii, A., Mosley, A.D., Roberts, J.ff., Leis, B.C, Yearout, D., Raskind, ff.H.及Griffith, A.(2005)A clinic-based study ofthe LRRK2gene in Parkinson disease yields new mutations.Neurology.65, 741-744)。几乎不了解如何在细胞中调节LRRK2，其生理学底物为何物及突变如何引起或增加H)风险。 [0034]全基因组关联研究显示LRRK2突变体可能涉及其他神经变性疾病(如阿尔茨海默病)以及麻风，且亦揭露LRRK2突变体携带者的癌症发生机率较高且可能指示此激酶及突变体涉及癌症产生。Inzelberg 等人，The LRRK2G2019S mutation is associated withParkinson disease and concomitant non-skin cancers.Neurology, 2012，78，781—786。Zhao, Y., Ho, P., Yih, Y., Chen, C., Lee, ff.L.及 Tan, E.K.(2011).LRRK2variant associatedwith Alzheimer’s disease.Neurobiology of aging, 32(11)，1990-1993。Lewis, P.A.及Manzoni, C.(2012).LRRK2and Human Disease:A Complicated Question or a Question ofComplexes?Science Signaling, 5(207)。
[0035]意外发现，LRRK2作为主要易感基因涉及克罗恩病(CD)及其他相关炎性疾病。小鼠的LRRK2缺陷会赋予增强的对实验性结肠炎的易感性。多域LRRK2蛋白的复杂性质使得如下情形似乎可能:LRRK2亦可因在参与免疫细胞中的NRON复合物中涉及NFATl调节而调节免疫应答中的不同路径。Liu, Z.及Lenardo, M.J.(2012) “The role of LRRK2ininflammatory bowel disease，，，Cell research ;“LRRK2as a negative regulator ofNFAT:1mplications for the pathogenesis of inflammatory bowel disease，，PujaVora, Dermot PB McGovern.Expert Review of Clinical Immunology, 2012 年 3 月，第 8卷，第3期，第227-229页。
[0036]根据一个实施方案，本发明提供能够抑制一种或多种激酶，更尤其抑制LRRK，甚至更优选抑制LRRK2的化合物。
[0037]肌球蛋白轻链激酶(MLCK或MYLK)
[0038]MYLK(或MLCK)抑制剂对治疗和/或预防如下任何病症均有用，其中，组织障壁功能异常或细胞活动力变化为疾病机制或病理生理学进展的一部分。这些病症包括多个种类的大量疾病，包括(但不限于)皮肤病症:包括寻常性鱼鳞癣、异位性皮肤炎、牛皮癣、湿疹、过敏性皮肤疾病及过敏反应；肠病症:包括炎性肠病、克罗恩病、溃疡、细菌感染、出血性休克、腹泻、结肠炎、病毒性及酒精性肝病、胰腺炎；肺病症:包括感染后急性肺损伤、机械通气诱发的损伤、败血症、凝血酶诱发的肺损伤、再灌注后肺损伤；膀胱的间质性膀胱炎；缺血-再灌注损伤后冠心病、流动诱发的损伤、主动脉瘤、高血压；烧灼诱发的损伤；脉络视网膜血管疾病；神经病症:包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、血管性痴呆、创伤性脑损伤、ALS、帕金森病、中风、脑膜脑炎、大脑出血、吉-巴综合征、血管源性脑水肿、低氧诱发的损伤及酒精中毒后血脑屏障受损；及癌症，包括转移性癌症，诸如非小细胞肺癌、胰腺癌、腺癌及前列腺癌。参见例如 Behanna H A, Watterson D M 及 Ralay Ranaivo H(2006)Development of a novel bioavailable inhibitor of the calmodulin-regulatedprotein kinase MLCK:a lead compound that attenuates vascular leak.BiochimBiophys Actal763:1266-1274 ；Behanna H A, Bergan R及Watterson D M(2007),未公开的观察结果；Bratcher J M及Korelitz B I (2006) Toxicity of infliximab in the courseof Crohn’s disease.Expert Opin Drug Saf5:9-16 ；Clayburgh D R，Shen L 及 TurnerJ R(2004)A porous defense:the leaky epithelial barrier in intestinal disease.Lab Invest84:282-291 ；Clayburgh D Rj Barrett T A，Tang Yj Meddings J Bj Van Eldik LJj Watterson D M，Clarke L Lj Mrsny R J及Turner J R(2005)Epithelial myosin lightchain kinase-dependent barrier dysfunction mediates T cell activation-1nduceddiarrhea in viv0.J Clin Investll5:2702_2715 ;Demling R H(2005)The burn edemaprocess:current concepts.J Burn Care Rehabil26:207-227 ;Dreyfuss D 及 SaumonG(1998) Ventilator-1nduced lung injury:lessons from experimental studies.Am J Respir Crit.Care Medl57:294-323 ;Haorah Jj Heilman D，Knipe B，ChrastilJj Leibhart Jj Ghorpade A,Miller D W 及 Persidsky Y(2005)Ethano1-1nducedactivation of myosin light chain kinase leads to dysfunction of tightjunctions and blood—brain barrier compromise.Alcohol Clin Exp Res29:999—1009 ;Huang Q，Xu Wj Ustinova Ej Wu M，Childs Ej Hunter F 及 Yuan S (2003)Myosin lightchain kinase-dependent microvascular hyperpermeability in thermal injury.Shock20:363-368 ;Kaneko K，Satoh K，Masamune A，Satoh A 及 Shimosegawa T (2002)Myosin light chain kinase inhibitors can block invasion and adhesion of humanpancreatic cancer cell lines.Pancreas24:34-41 ；Ma T Yj Boivin M A，Ye D，Pedram A及Said H M(2005)Mechanism of TNFalpha modulation of Caco-2intestinal epithelialtight junction barrier:role of myosin light—chain kinase protein expression.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol288:G422-G430 ；Minamiya Yj NakagawaT，Saito Hj Matsuzaki I，Taguch`i K，Ito M 及 Ogawa J (2005)Increased expression ofmyosin light chain kinase mRNA is related to metastasis in non-small celllung cancer.Tumour Biol26:153-157 ；Ralay Ranaivo H，Carusio Nj WangensteenR，Ohlmann P，Loichot C，Tesse A, Chalupsky Kj Lobysheva I，Haiech Jj Watterson D M及Andriantsitohaina R(2007)Protection against endotoxic shock as a consequenceof reduced nitrosative stress in MLCK210_null mice.Am J Patholl70:439_446 ;Reynoso Rj Perrin R Mj Breslin J Wj Daines D A, Watson K Dj Watterson D Mj WuM H 及 Yuan S A,role for long chain myosin light chain kinase (MLCK-210)inmicrovascular hyperpermeability during severe burns.Shock,6 月 14 日 epub ；Rossi Jj Bayram Mj Udelson J Ej Lloyd-Jones D，Adams K Fj Oconnor C M，Stough WGj Ouyang J，Shin D D，Orlandi C及Gheorghiade M (2007)Improvement in hyponatremiaduring hospitalization for worsening heart failure is associated withimproved outcomes:1nsights from the Acute and Chronic Therapeutic Impact of aVasopressin Antagonist in Chronic Heart Failure(ACTIV in CHF)trial.Acute CardCare9:82-86 ；Scott K G，Meddings J Bj Kirk D RjLees-Miller S P 及 Buret A G(2002)Intestinal infection with Giardia spp.reduces epithelial barrier function ina myosin light chain kinase-dependent fashion.Gastroenterologyl23:1179-1190 ；Tohtong R，Phattarasakul Kj Jiraviriyakul A 及 Sutthiphongchai T (2003)Dependenceof metastatic cancer cell invasion on MLCK-catalyzed phosphorylation ofmyosin regulatory light chain.Prostate Cancer Prostatic Dis6:212-216 ；Yuan S Y(2002)Protein kinase signaling in the modulation of microvascularpermeability.Vascul Pharmacol39:213-223 ;Yuan S Yj Wu M Hj Ustinova E E，GuoMj Tinsley J H，De Lanerolle P 及 Xu W(2002)Myosin light chain phosphorylationin neutrophil-stimulated coronary microvascular leakage.Circ Res90:1214—1221 ;Zolotarevsky Y，Hecht Gj Koutsouris A, Gonzalez D E，Quan C，Tom Jj Mrsny R J 及Turner JR(2002)A membrane-permeant peptide that inhibits MLC kinase restoresbarrier function in in vitro models of intestinal disease.Gastroenterologyl23(2002)163-172。 Role of myosin light chain kinase in regulation of basal bloodpressure and maintenance of salt-1nduced hypertension.(2011)。 Role of myosinlight chain kinase in regulation of basal blood pressure and maintenance ofsalt-1nduced hypertension.American journal of physiology.Heart and circulatoryphysiology,301 (2)。
[0039]根据一个实施方案，本发明提供能够抑制一种或多种激酶，尤其抑制MYLK(或MLCK)的化合物 。
【发明内容】
[0040]本发明提供一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或水合物或药学上可接受的制剂，
[0041]
【权利要求】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或水合物或药学上可接受的
2.权利要求1的化合物，其中A为NH。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为H、F、Cl、CH3、CF3>NO2、环丙基、CN、N3、OH、SH、OMe、SMe、NHMe、NMe2 或 NH2。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为氢原子、NO2基团、CF3基团或甲基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为NH且R2为H或CH3。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基或杂芳烷基。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基或萘基，或任选地被取代的具有I或2个含有5、6、7、8、9或10个环原子的环的杂芳基，或任选地被取代的含有2或3个环及9至20个环原子的芳基杂环烷基、杂芳基环烷基或杂芳基杂环烷基；或其中R1为式-CH2-Ar的基团，其中Ar为任选地被取代的苯基或萘基，或任选地被取代的具有I或2个含有5、6、7、8、9或10个环原子的环的杂芳基，或任选地被取代的含有2或3个环及9至20个环原子的芳基杂环烷基、杂芳基环烷基或杂芳基杂环烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为式X1-L1-Y1的基团或式X1-L1-Y1-L2-Z1的基团，其中 X1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的含有5或6个环原子及1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子的杂芳基；
L1 为键或下式的基团:-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-、-o-c(=o)-、-nh-c(=o)-o-、-o-c(=o)-nh-、-nh-so2-nh-、-ch2-nh-ch2-、-nh-so2-、-so2-nh-*-nH-C(=0)-NH-； Y1为任选地被取代的苯基，任选地被取代的含有5或6个环原子及1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子的杂芳基，任选地被取代的C3-C7环烷基，或任选地被取代的含有3、4、5、6或7个环原子及1、2、3或4个选自0、S及N的杂原子的杂环烷基；
L2 为键或下式的基团:-CH2-、-C (=0) -、-SO-、-SO2-、-NH-C (=0) -、-C (=0) -NH-、-C (=0) -O-、-o-c(=o)-、-nh-c(=o)-o-、-o-c(=o)-nh-、-nh-so2-nh-、-ch2-nh-ch2-、-nh-so2-、-so2-nh-*-nH-C (=0) -NH-;并且 Z1为任选地被取代的苯基，任选地被取代的含有5或6个环原子及1、2、3或4个选自O、S及N的杂原子的杂芳基，任选地被取代的C3-C7环烷基，或任选地被取代的含有3、4、5、6或7个环原子及1、2、3或4个选自0、S及N的杂原子的杂环烷基。
9.权利要求1-5项中任一项的化合物，其中R1选自以下基团:
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Cy为任选地被取代的亚苯基或任选地被取代的亚杂芳基，所述亚杂芳基具有5或6个环原子及1、2或3个选自0、S及N的杂原子。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中Cy为任选地被取代的亚苯基、或任选地被取代的亚吡啶基、任选地被取代的亚噻吩基、或任选地被取代的异噻唑基。
12.权利要求1的化合物，其示例如下: N-(间甲苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-(三氟甲基)苯基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_苯基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (3-氯苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺;8_甲氧基-N- (7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(噻吩-2-基甲基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺;N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N-苯基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)_2H_吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N- (2H-吲唑-6-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；4- ((2H-批唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酸甲酯；N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(2H-吲唑-7-基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基-N- ((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (2H-吲唑-7-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；N-(6_甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)苯基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(吡啶-2-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_(5_溴吡啶-2-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(异喹啉-3-基)_3H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-甲基吡啶-2-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_(4，6- 二甲基吡啶-2-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-溴-N-(1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N- (1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8-溴-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-溴-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺;8_溴-N_(1H-吲唑-7-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基-N-(间甲苯基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν-(1Η_苯并[d]咪唑-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉~4~胺;8_溴-N- (7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_溴-N- (4- (4-甲基哌嗪_1_基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν1-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)苯-1，3- 二胺；8-溴-N-(1H-吲唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6_((3Η_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b] [ 1,4]噁嗪-3(4H)_酮；6_((8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_ 酮；N-(1H-苯并[d] [1，2，3]三唑-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；3_((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯甲脒；8-甲氧基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν1-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉~4~基)-N4, N4- 二甲基苯-1, 4- 二胺；3-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)_2H_吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-5-基)-8H-吡唑并[3，4_c] [1,5]萘啶_6_胺；4_((8_ 甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酸；4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺；4-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯甲腈；8_甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2H-吡唑并 [3，4-c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；3- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯甲腈；N-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)苯并[c] [1,2, 5]噻二唑-5-胺；3-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)吡啶_2 (IH)-酮；N-(2-乙氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8-甲氧基-N-(1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；5-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-1H-吡唑_4_甲酰胺；8_甲氧基_N_(2_苯氧基苯基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (3-苯氧基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；5- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮；N_ (1H-吲哚-5-基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(氨基乙基)苯基)_8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-6-基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲哚-6-基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν1_(8_甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基苯-1,3-二胺;8_甲氧基-N-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N1, N1- 二乙基-N4_(8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)苯-1,4-二胺；8-甲氧基-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N3-(8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)_4Η_1, 2，4-三唑-3，5-二胺；8-甲氧基-N-(3-吗啉基苯基)-3Η-吡唑并[3, 4-c]喹啉_4_胺；Ν-(1Η_吲哚-5-基)-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-溴-N- (4-(哌啶-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N1-(8-溴-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉 ~4~ 基)-N4, N4- 二甲基苯-1，4-二胺；N-(3-环丁基-1H-吡唑-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；N-(4-(4，5- 二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；4-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)吗啉-3-酮；N-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噻嗪-6-胺；N-(4-吗啉基苯基)-8H-吡唑并[3，4-c] [I, 5]萘啶-6-胺；N-(1H_叼I唑-5-基)-2-甲氧基-8H-吡唑并[3，4-c] [1,5]萘啶_6_胺；N_ (1H-吲唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c][l，7]萘啶-4-胺；7，8-二乙氧基4-(1!1-吲唑-6-基)-2!1-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；7-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_基)氨基)-3，4- 二氢喹啉-2 (IH)-酮；6-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)_2H_苯并[b] [1,4]噻嗪-3 (4H)-酮；N- (5-(叔丁基)-1H-吡唑-3-基)_8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (3- 甲基-1H-吡唑-5-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；N-(4_(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_溴-N_(1H-吲哚-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_(2，3- 二氢苯并[b] [I, 4] 二氧杂环己烯-6-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺;8_甲氧基-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (6-吗啉基吡啶-3-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N_(4_(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；1-(4-((8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；8-甲氧基-N- (4-硫代吗啉基苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；5-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯并[d]噁唑_2(3H)_酮；N-(8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)_3，4- 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-6-胺；7-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)喹唑啉-4-醇；4-(4-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物；2-(4-((8_甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；3-((8_甲氧基-3H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)氨基)苯酚；N-(3，4-二乙氧基苯基)-8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；8-溴-N- (4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6- ((8-溴-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3 (4H)-酮；6- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-1H-苯并[d] [I, 3]噁嗪-2，4- 二酮；2-甲氧基-5- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯酚；8-溴-N- (1H-吡唑-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基4-(3-甲氧基苯基)4-甲基-3!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；8-甲氧基-N- (1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (3，4- 二甲氧基苯基)-7,8-二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_(3，4-二甲氧基苯基)-8H-吡唑并[3，4-c] [1,5]萘啶-6-胺；N_(4_氟-3-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；1-(3-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；N-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；8_甲氧基-N-(批啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N_(1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；3- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；7，8-二甲氧基-N-(4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；7，8-二甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N1-(7，8-二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-N4, N4- 二甲基苯-1，4- 二胺；Ν-(1Η_吲唑-6-基)_7，8- 二甲氧基-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N2-(8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)吡啶-2，6- 二胺；8-甲氧基-N-(l，2，3-三甲基-1H-叼I哚-5-基)-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N2- (8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；8-甲氧基-N- (5-(甲硫基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(5-环丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(2-甲氧基-5-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；1-(4-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙-1-酮；N-(4H-苯并[d] [I, 3] 二氧杂环己烯-6-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺;8_甲氧基-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν_(8_甲氧基-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-4，5- 二甲基噻唑-2-胺；N- (5-环丙基-1H-吡唑-3-基)_7，8- 二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(7, 8- 二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)_3，4- 二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-胺；5-((7，8-二甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-2-甲氧基苯酚；8-甲氧基-N-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基4-(6-甲基吡啶-2-基)-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N_(4, 6-二甲基吡啶-2-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν_(8_甲氧基-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-4-甲基噻唑-2-胺；N-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺；8-甲氧基-N-(4-苯氧基苯基)-2H_吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(2-甲基_1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2_a]吡嗪-8-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(4-(吡啶-4-基甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；4- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_基)氨基)苯-1,2-二醇；8-甲氧基-N-(4-((l-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；1-(4-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；8-甲氧基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6-甲氧基-N- (4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉_4_胺；N-(6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_胺；N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；6_甲氧基-N-(4-吗啉基苯 基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(IH-吲唑-6-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-6-基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N-(7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][I, 4]噁嗪-6-胺；N-(3，4- 二甲氧基苯基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；7-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；7_甲氧基-N- (4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N4- (8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)-NI, NI, 2-三甲基苯-1,4-二胺；N_ (4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；7_((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)喹喔啉-2(1H)-酮；8_甲氧基-N_(3_甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(2-氟-4-吗啉基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-乙基哌嗪_1_基)苯基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)_4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂草-2(3!1)-酮；5-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)氨基)-1,3-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮；N_ (4-苯甲基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(2-甲基-4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N1- (8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-N4-甲基-N4- (1-甲基哌啶-4-基)苯-1，4- 二胺；8-甲氧基-N-(4-(2-吗啉基乙基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；4-((IH-吲唑-6-基)氨基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-8-甲腈；N_(9_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_胺；N_ (5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-9-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-9-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；9-甲氧基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；9_甲氧基-N-(4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N-(1H-吲唑-6-基)-9-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν1_(8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)环己烷-1，2- 二胺；8-甲氧基-N-(吡啶-4-基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (6-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；1_甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；Ν-(1Η_吲唑-6-基)-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (3，4-二甲氧基苯基)-1-(三氟甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(三氟甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-吲唑-6-基)-1-(三氟甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-硝基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1_硝基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；2-(4-((8_甲氧基-2 H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苯乙基)乙酰胺；4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-8-甲腈；4-((4-吗啉基苯基)氨基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-8-甲腈；N-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-7H-异噻唑并[5，4-b]吡唑并[4，3-d]吡啶-5-胺；N- (1H-吲唑-6-基)-1-甲基-7H-异噻唑并[5, 4-b]吡唑并[4，3-d]吡啶-5-胺；1-甲基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)_7H_异噻唑并[5，4-b]吡唑并[4，3-d]吡啶-5-胺；8-甲氧基-N-(3-(哌啶-1-基)苯基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(2-( 二乙基氨基)乙基)-4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺；8-甲氧基-N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；7-((8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-2H_苯并[b][l，4]噁嗪-3 (4H)-酮；N-(8-甲氧基-3H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-7-胺；4-((3，4-二甲氧基苯基)氨基)_1_甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-甲腈；4- ((1H-吲唑-6-基)氨基)-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-甲腈；8_甲氧基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；8-甲氧基-N-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-3-基)-2!1-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(吡咯烷_1_基)甲酮；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(吗啉基)甲酮；N_(4_((二甲基氨基)甲基)苯基)-6_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；N2-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N5-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)嘧啶-2，5- 二胺；8_甲氧基-N-(4-(吗啉基甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)_3_氟苯基)-8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-((4-苯甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-((6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)_4，5- 二氢-1H-苯并[b]氮杂草-2(3H)_酮；Ν-(1Η_苯并[d]咪唑-5-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4_(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-9_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(对甲苯基)_2H_吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(6-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (3-氟-4-吗啉基苯基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6-甲氧基-N-(4-硫代吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6_甲氧基-N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；N-(苯并[d][I, 3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6_((6_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_3(4H)_酮；N_(3，4_二甲氧基苯基)-6，8- 二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (4- (4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-6,8-二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N2_ (3-( 二甲基氨基)丙基)-N5-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)吡啶-2，5-二胺；N2-(2-( 二甲基氨基)乙基)-N5-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)吡啶-2，5- 二胺；8_甲氧基-N- (6- ((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(IH-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8-((7_甲氧基-2H-批唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-4，5- 二氢-1H-苯并[b]氮杂草-2 (3H)-酮；N_ (2，3- 二氢苯并[b][l，4] 二氧杂环己烯-6-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；6-甲氧基-N-苯基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (4- (4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)_7_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；7-甲氧基-N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)_2H_吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二氧杂环己烯_6_基)-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6-((7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-2H_苯并[b] [I, 4]噁嗪-3(4H)_酮；N-(苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戊烯_5_基)_7_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-`胺；N-(1H-吲唑-5-基)-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-异丁基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (4- (4-(叔丁基)哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6_甲氧基-N-(对甲苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；4-((3，4_ 二甲氧基苯基)氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯；4-((4-(4_环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2H-吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯;2_ (4-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸；6-甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；2-(2-甲氧基-4- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酸；(4- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)甲醇；N-(4-(4-(2-( 二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；6，8- 二甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；(4-((6，8-二甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪_1_基)甲酮；N-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-6，8_ 二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；2-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酸；6-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2-萘甲酸；3-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酸；4’ -((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_基)氨基)_[1，I’-联苯]-4-甲酸；1-(4-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-(间甲苯基)脲；2-(4-((8-甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯氧基)乙酸；6-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)_2H_苯并[b] [1,4]噁嗪-3 (4H)-酮；4- (4- ((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)硫代吗啉1，1-二氧化物；8-甲氧基-N-(4-硫代吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；8-甲氧基-N-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；(3-甲氧基-4-((8-甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮；3-((8_羟基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_基)氨基)苯甲酸；1-(4-((6，8-二甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-(间甲苯基)脲；1-(4-((7-甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-(间甲苯基)脲；1-(4-((7，8-二甲氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)-3-(间甲苯基)脲；N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；氮杂环丁-1-基(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)甲酮；4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)甲酮；1-(4-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-酮；(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲酮；(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)甲酮；8_甲氧基-N-(1-甲基-1,2，3，4-四氢喹啉-6-基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉_4_胺；8_甲氧基-N- (3-(五氟硫烷基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N_ (4-氟苯基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4- 二氟苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；2，2，2-三氟-N-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；3-((6-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)_2H_苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)氨基)丙-1-醇；N6-(8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-基)-N3-苯乙基-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_3，6-二胺；N_(3，5-二氟苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (3-氟-4-甲基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N-(3，4，5-三氟苯基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (4-硝基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基-N- (3-甲氧基-4-吗啉基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基_N_(3_(甲基磺酰基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇；(4- ((8-氟-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；1-(4-(4-((8-氟-3!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；6-((8_氟-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b] [I, 4]噁嗪-3(4H)_酮；8_氟-N-(4-吗啉基苯基)-3H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-8-氟-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N_(4_(二氟甲氧基)_3_甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(2，3-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉-4-胺；N-(2，4-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉_4_胺；8-碘-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；6_((7-氟-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_3 (4H)-酮；7-氟-N-(4-吗啉基苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-7-氟-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；7_氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)_3H_吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；9-甲氧基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；7-((9-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)_3，4-二氢喹啉-2 (IH)-酮；1-(4-(4-((9-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；N-(3，5- 二甲氧基苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；(4-((7-氟-3!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(吡咯烷_1_基)甲酮；4_((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c ]喹啉-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺#-环丙基-3-((8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯磺酰胺；Ν-(4-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-甲氧基_N_(3_(甲基亚磺酰基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N- (3- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯基)_8_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；3-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；8-甲氧基-N-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8_甲氧基-N-(3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；2-((3-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)磺酰基)乙_1_醇；9-甲氧基-N-(2-甲基异二氢吲哚-5-基)-3H-吡唑并[3,4-c]喹啉_4_胺;N-(4_(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-甲氧基-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；N-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；8-碘4-(4-吗啉基苯基)-3!1-吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；(4- ((8-碘-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；1-(4-(4-((8_碘-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；4-氟-N-(4-((8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺；8-甲氧基-N-(4-吗啉基-3-硝基苯基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉_4_胺；N_(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺#-(3，4-二甲氧基苯基)-9-氟-3!1-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；9-氟-N- (3-(甲基磺酰基)苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺；9-氟-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)_3H_吡唑并[3，4_c]喹啉-4-胺；9-氟-N- (3-氟-4-吗啉基苯基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺。
13.—种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的酯、前药、水合物、溶剂合物或盐，任选地组合药学上可接受的载体。
14.前述权利要求中任一项的化合物或药物组合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途:呼吸道/阻塞性呼吸道疾病及病症；全身过敏性或过敏反应；药物过敏；骨及关节相关疾病及病症；皮肤及眼部相关疾病及病症；胃肠道及腹部相关疾病及病症；血液学病症；代谢病症；小脑功能障碍；脑代谢紊乱；移植排斥反应相关病状；泌尿生殖器相关病状；CNS相关疾病及病症，如帕金森病；炎性或免疫学疾病或病症；心血管疾病及病症；肿瘤疾病及病症。
15.权利要求1-13中任一项的化合物或药物组合物，其用于治疗以下疾病:呼吸道/阻塞性呼吸道疾病及病症；全身过敏性或过敏反应；药物过敏；骨及关节相关疾病及病症；皮肤及眼部相关疾病及病症；胃肠道及腹部相关疾病及病症；血液学病症；代谢病症；小脑功能障碍；脑代谢紊乱；移植排斥反应相关病状；泌尿生殖器相关病状；CNS相关疾病及病症，如帕金森病；炎性或免疫学疾病或病症；心血管疾病及病症；肿瘤疾病及病症。
16.一种治疗由激酶活性介导的疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或权利要求13的药物组合物。
17.权利要求16的方法，其中所述激酶选自SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富亮氨酸重复激酶2)和/或肌球蛋白轻链激酶(MYLK或MLCK)或其突变体。
18.权利要求17的方法，其中所述治疗是全身性的。
19.权利要求18的方法，其中所述给药是局部给药。
20.权利要求17的方法，其中所述疾病选自:炎性疾病、自体免疫性疾病、过敏性病症及眼部病症。
21.权利要求17的方法， 其中所述疾病选自:搔痒症、湿疹、哮喘、鼻炎、干眼病、眼部炎症、过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎、真菌性角膜炎及葡萄膜炎。
22.权利要求19的方法，其中所述局部给药为向皮肤局部给药。
23.权利要求19的方法，其中所述局部给药为向眼部局部给药。
24.权利要求19的方法，其中所述局部给药为鼻内或通过吸入局部给药。
25.式(II)、(IIIa)或(IIIb)的化合物，其中R2及Cy如前述权利要求中任一项所定义且PG为保护基:
26.权利要求25的化合物，其中PG为4-甲氧基苯甲基或羧基苯甲基。
27.权利要求25的化合物，其选自:4-氯-2Η-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-8-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；8-溴-4-氯-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；6-氯-8H-吡唑并[3，4-c] [1,5]萘啶；6-氯-2-甲氧基-8H-吡唑并[3，4-c] [1，5]萘啶；4_氯-2H-吡唑并[3，4-c] [1，7]萘啶；4-氯-7，8-二乙氧基-2!1-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-7，8-二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-6-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-7-甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4_氯-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-8-甲腈；4_氯_9_甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4_氯-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4_氯-1-(三氟甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4_氯-1-硝基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；5_氯_1_甲基-7H-异噻唑并[5，4-b]吡唑并[4，3-d]吡啶；4-氯-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-甲腈；4-氯-6，8- 二甲氧基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2H-吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯；4-氯-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-8-醇；4-氯-8-氟-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-8-碘-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-7-氟-2H-吡唑并[3, 4-c]喹啉；4_氯-9-氟-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4_甲氧基苯甲基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-8-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉；8-溴-4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；6-氯-8-(4-甲氧基苯甲基)-8H-吡唑并[3，4-c] [1,5]萘啶；6-氯-2-甲氧基-8-(4-甲氧基苯甲基)-8H_吡唑并[3，4-c][l，5]萘啶；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H_吡唑并[3，4_c] [1，7]萘啶；4-氯_7，8-二乙氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉；4-氯-7，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)_2H_吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉-8-甲腈；4-氯-9-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)_1_(三氟甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4_甲氧基苯甲基)_1_硝基-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉；5-氯-7-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-7H-异噻唑并[5，4-b]吡唑并[4，3-d]吡啶；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-7-甲腈；4-氯-6，8-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2!1-吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，4-b]吡啶-6-甲酸甲酯；4-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H_吡唑并[3，4-c]喹啉-8-醇；4_氯-8-氟-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H_吡唑并[3，4_c]喹啉；4-氯-8-碘-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉；4-氯-7-氟-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4 -c]喹啉；4-氯-9-氟-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-吡唑并[3，4_c]喹啉。
【文档编号】A61P17/00GK103717597SQ201280019590
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年4月23日 优先权日:2011年4月21日
【发明者】M·阿尔姆施泰特尔, M·托尔曼, A·特雷姆尔, R·克斯特勒, N·叶海亚 申请人:原真股份有限公司