包括无纺织物的植入物的制作方法

包括无纺织物的植入物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗血管畸形的膜植入物，用于血管内植入到待治疗的血管中，所述膜植入物由可膨胀支架(4)和与所述支架(4)连接的膜(2、3、5、11)组成。所述膜(2、3、5、11)至少在中心区域中覆盖所述支架(4)的网孔并且被设计成包含合成纤维的无纺织物。所述膜(2、3、5、11)整体连接至所述支架(4)并且至少在一些区域是多孔的。
【专利说明】包括无纺织物的植入物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于治疗血管畸形的膜植入物，所述植入物由可膨胀支架和连接到所述支架的膜组成，其中所述膜至少在中心区域中覆盖所述支架的网孔。所述膜植入物旨在通过血管内方法植入待治疗的患者的血管系统中。
【背景技术】
[0002]为了治疗通常被限制到很小区域的血管畸形(特别是动脉的血管畸形)，已开发出单纯地或优选地施加机械、热、化学、电或药学性质的局部效果的许多器械。这些治疗方法主要基于血管内技术，借助于所述血管内技术治疗器械经由导管引导到放置部位并且在那里应用。
[0003]尤其与血管的硬化缩窄结合、但是也桥接动脉瘤或其它动静脉畸形的常用治疗形式是放置用于膨胀缩窄位置或桥接畸形的支架。多种支架类型已被开发并且在使用。
[0004]基本上，有两种支架类型。这些一方面是球囊可膨胀支架，其在多数情况下由适合于医学用途的钢制造并且借助于球囊导管输送到放置部位，在放置部位处它们液压地膨胀。在另一方面，使用由自膨胀材料、例如镍钛诺(nitinol)制造支架，并且借助于导管以收缩形式将该支架推进到放置部位，在放置部位处，如果在释放状态，它们的膨胀形状如预期，则它们被释放。两种支架类型可以与具有特定消炎或抗狭窄效果的药物组合。
[0005]特别地用于桥接血管畸形的支架变型是带有膜的支架，其中支架阻碍来自血管的血液成畸形或者甚至预防它。在动脉瘤或支路的情况下这通常导致凝块形成于该位置，导致动脉瘤或支路堵塞。这样的膜植入物例如已在WO 2010/006777 Al中描述。
[0006]如在上文中已经提到，支架和用于治疗动静脉畸形和狭窄的其它植入物常常与药剂组合，从而由于这些物质的药学性质以该方式辅助植入物的纯机械效果。尤其是带有增殖抑制物质、例如红豆杉醇(paclitaxel)和雷帕霉素(rapamycin)的涂层已证明它们的价值。许多其它活性成分已被描述与支架结合用于血管中，特别是防止再狭窄的发生。再狭窄最经常出现在植入支架之后的前几周内并且常常由于支架植入过程期间导致血管的损伤而引起。
[0007]具有活性药物物质的支架和其它植入物的涂层有很大的问题，尤其关于将活性试剂固定在支架表面上和在相关时期期间它们的均匀分配。重要的是在期望的时间跨度上低且恒定的有效浓度可用。由于活性物质是很有效的，因此必须避免药剂分配峰值并且分配自身应当被限制到期望的时期。采用常规支架设计和膜，该要求难以实现。
[0008]膜植入物不一定必须涂覆有药物。为了阻断畸形通常将待治疗的畸形与血液循环系统隔离就足够了。例如由聚四氟乙烯、聚酯、聚酰胺或聚烯烃制造的各种塑料膜被开发用于该目的。然而，该类型的膜具有的缺点在于它们不容易附连到承载它们的支架，而是由膨胀支架实质上机械地保持在血管壁处。连接到支架结构自身将是期望的。另一期望特征将是一种结构，当膨胀到适当分布时，该结构允许支架将压力施加于血管壁，使得以该方式可以最小化损伤的风险。
【发明内容】

[0009]所以，本发明的目的是提供一种膜植入物，其允许实现与支架的整体连接，其中膜适合于既用作位于血管壁和支架之间的“衬垫”又被建立以阻断血管畸形的屏障。而且，也期望提供一种合适设计的膜，其能够容纳药物或医疗物质并且在期望时期将它们均匀地分配到相邻血管壁。
[0010]为此，膜植入物带有由无纺织物制造并且包括塑料纤丝的膜，其中膜与支架整体地连接并且至少部分地具有多孔设计。由于其多孔结构，膜能够容纳药物并且在生理条件下将这些医疗物质分配到周围血管壁。
[0011]根据本发明的膜植入物的膜是由塑料纤维或纤丝组成的无纺织物并且直接附连到支架结构。典型地，支架结构自身可以被用于例如通过浸溃或喷涂使用合适的溶液或乳状液将无纺织物的纤丝或纤维淀积到支架上。为此，纤维可以以对准或非对准方式被淀积。淀积的类型以及纤维尺寸和层厚度对孔隙率具有影响。
[0012]支架上的膜优选地通过无纺织物的电纺丝制造。通过施加电流，无纺织物的纤维或纤丝从聚合物溶液分离并且淀积在衬底上。所述淀积导致纤丝胶合到无纺织物中。通常，纤丝具有在100和IOOOnm的范围之间的直径。通过电纺丝产生的膜植入物包括很薄并且均匀构建的膜，所述膜容易与支架框架形成结合并且以该方式适合于包围支架框架。膜是粘性的、耐机械应力并且可以容易机械地穿刺而没有开口，这样产生的开口引起从开口蔓延的裂缝。可以通过视情况选择过程参数控制纤丝的厚度和长度以及孔隙率的程度。
[0013]作为膜材料可以使用批准用于这样的应用的任何生物相容材料，例如聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯或类似材料。尤其优选的是聚氨酯，一种被称为聚碳酸酯聚氨酯的共聚物。在产生膜的上下文中并且关于适合于该目的的材料，关注公告WO 2008/049386、DE 28 06 030和其中引用的文献。
[0014]根据本发明使用的膜至少部分多孔。在该上下文中部分多孔表示面对血管壁的膜侧(外侧)具有孔隙，而面对血管的膜侧(内侧)设计成大致液密。
[0015]本发明所提出的膜通常具有尺寸为I到500 μ m、特别在10到50 μ m的范围之间的孔隙。纤丝的直径范围在0.5和100 μπι之间并且它们的长度在10 μπι和Imm之间。
[0016]取决于血管的尺寸，大约20到50 μ m的孔隙尺寸已经被证明是尤其有利于内皮细胞的向内生长。
[0017]膜可以由单层组成，S卩，它可以在单工作周期中施加到支架结构。通常，它将设计成包括若干、特别是两或三层。膜的内层可以是上述的大致液密层。在另一方面，面对血管壁的膜的外层具有多孔或海绵状设计，使得它也能够容纳合适载体物质中的活性试剂并且将所述试剂通过孔隙分配到血管壁。活性试剂可以通过浸溃或喷涂引入孔隙中。提供致密纤维复合物的中间层将导致膜强度增加。
[0018]也可以提供多层实施例，其中通过不同方法产生单独层，例如通过电纺丝产生内层、通过喷涂产生第二层并且通过电纺丝产生第三层。以该方式，可以利用不同方法提供的优点，尤其是关于在孔隙率、强度或不透性方面获得最佳结果。
[0019]活性试剂也可以包含到一层或多层系统的层基质中，即，也包含在内层中。试剂然后将依靠通过基质的扩散或由于聚合物的降解或腐蚀而被释放。[0020]不透射线物质也可以包含到层系统中，所述物质有助于植入物的放置或控制。这样的不透射线物质例如可以是重金属的盐、例如硫酸钡或碘化合物，原因是它们通常用作用于射线照相检查目的的造影剂。
[0021]在本发明的膜植入物旨在影响血流以例如桥接动脉瘤的情况下，薄膜在多数情况下将是足够的，其中所述膜的内侧具有大致液密性质。同样在该情况下外侧设计成多孔以帮助内皮细胞的向内生长。
[0022]然而从制造的观点来看，通常有利的是多层膜布置成在不透性、孔隙率或强度方面内层和外层相同。这特别地允许支架结构嵌入或包裹在膜中并且以该方式产生组合支架和膜的复合物。支架的网在所有侧以该方式由膜材料围绕。
[0023]在任何情况下，本发明的膜将限定地覆盖支架(各个支架结构)的中心区域。然而，认为适宜的是它包含并且覆盖整个支架，使得支架的整个长度经由膜与血管壁相接触。
[0024]特别地通过喷涂使用合适的塑料溶液产生膜植入物的膜，其中所述涂层可以在若干工作循环中构建。该情况下的支架可以用作主载体或基质，即，涂层直接喷涂到支架的孔眼或网孔上，直到这些由因此形成的膜密封。作为替代选择，支架也可以安装在心轴上，然后从外部喷涂并且随后从心轴去除。为了喷涂目的，将使用特别适合于产生纤维的喷嘴。
[0025]为此也可能采用所谓的电纺丝工艺，原因是它经常在技术文献中被描述。在该情况下，也根据淀积密度，使用所述纤维将单独纤维淀积到支架表面上导致或多或少的网孔的形成。
[0026]当施加涂层时，必须尽一切办法保证纤维彼此以及与支架框架形成足够牢固和致密的结合。通常，一旦纤维被淀积它们具有粘合趋势。然而，这也可以通过使用粘合材料或通过随后执行旨在胶粘和/或焊接单独纤维的机械、热或其它类型的工艺而实现。例如，超声可以成功地应用于这里，原因是考虑到增加孔隙率它也可以用于“破坏”纤维结构。电纺丝工艺允许经由速度控制纤维厚度、孔隙率和粘合的程度。
[0027]关于优化/改善无纺织物和支架结构之间的结合的强度，可以至少在支架框架的外侧上施加粘合促进层。为此，可以利用使用聚合物的浸溃和喷涂方法或淀积工艺，例如使用聚对二甲苯的化学汽相淀积(CVD)工艺。
[0028]支架框架上的膜通常具有10到400 μ m、特别是10到100 μ m并且尤其优选10到
40 μπι的层厚度。层的厚度取决于预期用途。旨在容纳药物的配方的膜的层厚度(和孔隙率)通常大于单纯地必须执行屏障功能的膜。
[0029]对于膜的设计可能适宜的是提供若干层，这些层的每一个的纤维不同地对准。这不仅对孔隙率有影响，而且也可能对挠性以及摩擦性质有影响。例如，通过有目的地对准外膜表面上的纤维，可以积极地影响导管中的膜的滑动性质，特别是当提供在植入物的纵向上的平行对准时。这允许植入物在放置期间更容易在导管中向前推动。
[0030]众所周知聚碳酸酯聚氨酯的使用导致膜变为高度生物相容。而且，由于孔隙率，内皮细胞的向内生长被促进，使得植入物可以被整合到血管壁中。与许多其它的塑料物质一样，聚碳酸酯聚氨酯在身体中随着时间降解，导致膜在一段时间之后溶解。
[0031]本发明的膜植入物的支架的材料和设计可以选择成使得支架可以根据需要执行各种任务。与膜一样，例如通过使用纯铁、镁、镁合金或钴铬合金，支架可以是自溶解的。
[0032]作为支架框架，可以使用适合于植入血管中的任何常规支架。然而优选的是具有较低框架密度的支架，这意味着它们用于开放式设计的主要部分，原因是在该情况下支架单纯地用于将膜附连到血管表面。不总是需要支撑效果。如果想要获得支撑效果，则支架必须设计成满足该要求。尤其为了膜稳定目的，增加的框架密度(小网孔)是有利的。
[0033]本发明也提出可以使用自膨胀支架，原因是它们由形状记忆材料制造。由镍钛诺或三元镍钛合金制造的支架是已知的，所述支架可以以在导管内部被限制的收缩形状输送，当从导管释放时呈它们的强加膨胀状态，并且经由它们的膜附连到血管壁。这样的支架特别适合于用于影响流动、例如堵塞诸如动脉瘤的血管畸形的膜植入物。
[0034]支架可以以常规方式从管状体被切割，然而也可以使用由合适的丝材料制造的所谓的编织支架。尤其后者可以作为“神经支架”被应用以便桥接脑中的动脉瘤或其它血管畸形。
[0035]使用由丝制造的支架或支架具有与无纺织物的挠性膜结合的低框架密度能够产生高挠性和薄膜植入物，其也可以毫无困难地引入小内腔血管中。用于小内腔血管的这样的挠性支架尤其在神经放射学中得到使用。
[0036]本发明也提出膜植入物可以包括两个外部支架和布置在其间的无纺织物的膜的组合。也可想到支架框架仅仅在其外侧上或仅仅在其内侧上带有无纺织物的膜。另一替代选择提供以这样的方式制造本发明的膜植入物:位于内部的支架由膜从所有侧围绕，导致防止血管壁和血液与支架框架接触。根据本发明，优选在两侧上由无纺织物覆盖的支架。这意味着支架的网或撑杆嵌入无纺织物材料中并且由其围绕。
[0037]在根据本发明的膜植入物将容纳药物的情况下，这样的医疗物质优选地施加到面对血管的外膜层。为此，该层特别地设计成具有海绵状纹理。初始，因此产生的膨胀压力导致药物在该情况下首先在更大体积中“压出”，但是随后它在某个时期被均匀地分配到血管壁。为了局部应用目的并且根据疾病的类型，有各种合适的差异很大的药物。为了预防和治疗血管收缩以及其它主要空间占据处理，使用细胞抑制活性物质，原因是它们例如施加到支架或球囊导管以便治疗肿瘤或预防再狭窄。
[0038]例如为了治疗具有很小的或不具有狭窄影响的炎性、富脂质性或传染性血管壁改变，可以使用利用其消炎性质的细胞生长抑制药物、免疫抑制剂、留族和非留族消炎剂、抑制素、抗氧化剂、凝结抑制剂或各活性物质的混合物。多种这样的物质已在药物学教科书和多份专利中、例如在公告US 2008/0118544或DE 10 2007 036 685中描述。优选的试剂是紫杉醇(paclitaxel)、多西他塞(docetaxel)、紫杉醇前体(protaxel)和其它紫杉烧(taxanes)、甲氨蝶呤(methotrexate)、2_脱氧葡萄糖、沙利度胺(thalidomide)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)和它们的衍生物、染料木黄酮(genistein)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)和其它mTOR抑制剂、阿托伐他汀(artorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(f Iuvastatin)、洛伐他汀(1vastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minucycline)、普罗布考(probucol)、生育酌.(tocopherol) >抗坏血酸、三氧化二砷以及其他的砷盐和化合物、铋盐和化合物。在适用的范围内，相关活性物质也可以盐或络合物或具有共价键的形式、例如以前药或它们的有效衍生物的形式使用。在需要的范围内，可以使用某些活性物质的混合物，其中每种活性物质根据它的效力被定量给药。
[0039]本发明的膜植入物借助于常规导管输送到它的放置部位。如果支架属于球囊膨胀类型，则它以通常方式与膜一起卷曲到球囊上。在自膨胀支架的情况下，载膜支架可以经由导管和导丝放置。为此采用的技术是本领域技术人员公知的。
[0040]本发明的膜植入物可以由常规浸溃和喷涂方法制造，其中包括许多步骤以提供具有膜的支架框架。然而优选的是电纺丝工艺，为了产生膜，电纺丝工艺利用有机溶剂中的塑料溶液，例如氯仿中的聚碳酸酯聚氨酯。该工艺提供以后位于内部的无纺织物初始淀积在芯体上，随后将支架推动到芯体上。在这之后，芯体再次被夹紧并且带有另一喷涂层。两个电纺丝步骤的参数可以相同，但是也可以不同，以例如产生更厚并且更多孔的外层。外层是与血管壁接触的层并且如果适用，容纳医疗物质。
[0041]不锈钢芯体通常用作以后从结构取出的心轴。根据纺丝速率，在横跨支架的网孔结构的内层和外层之间产生或多或少的强结合。高纺丝速率增进该结合，原因是在该情况下淀积纤丝的更高溶剂含量导致与已经纺丝喷涂的材料的更强结合。
【专利附图】

【附图说明】
[0042]通过附图提供本发明的进一步阐释，其中:
[0043]图1是本发明的膜植入物的截面图，其中膜具有双层设计；
[0044]图2显示本发明的膜植入物的细节，其中膜具有三层设计；
[0045]图3显示双层膜设计的本发明的膜植入物的细节，膜布置在支架的内侧上和外侧上；
[0046]图4是根据本发明的膜植入物的图形表示；
[0047]图5是根据本发明的膜植入物的照片表示；以及
[0048]图6示出根据图5的膜植入物的放大截面。
【具体实施方式】
[0049]图1显示布置在血管I中的本发明的膜植入物，植入物的膜具有与血管壁接触的海绵状外层2、旨在防止通过血管(箭头方向)的血液透过膜的或多或少液密内层3以及用于将膜压在血管壁I上的支架4的支撑结构或框架。例如，膜可以用于使葡萄状的动脉瘤A与循环血流隔离并且以该方式导致动脉瘤变为被堵塞。然而，考虑到例如对扩张血管的壁施加抗狭窄作用，支架也能够经由它的海绵状外层容纳药物。
[0050]图2显示根据本发明的膜植入物的壁结构的截面，该膜植入物具有在内侧的支架、设计成大致液密的相邻层3、牢固中间层5以及旨在与血管壁I接触的海绵状外层2。
[0051]应当理解具有其框架结构4的支架可以被整合到膜中，导致膜的平滑内层布置在支架的内侧，在该处它产生植入物的相对平滑壁，因此仅仅提供对血流的微小阻力。
[0052]图3示出本发明的膜植入物的壁结构以及血管壁I的截面，该膜植入物具有支架框架4、在支架框架4的内侧的膜层、在外侧的第二膜层，其中层2和3在网孔上互连。
[0053]图4显示本发明的膜植入物，其中支架框架4经由联接元件10连接到导丝6。在其远侧区域中，导丝6带有覆盖标记线圈8的塑料管7。切断点9用于使植入物与导丝分离，在这里示出的当前情况下，借助于公知的电解法。替代地，可以提供机械切断系统。[0054]在其中心区域中，膜植入物的支架框架4带有覆盖网孔结构的膜11。标记线圈12布置在植入物的远侧区域中，所述线圈能够精确地放置植入物。
[0055]在所示的情况下，支架4已从金属管被切割，支架能够以压缩形式被引导到导管中并且当它从导管释放时展开。尤其是，适宜使用形状记忆材料，例如镍钛诺。然而，可以替代地使用编织支架结构，特别是由镍钛诺细丝制造的编织支架结构。
[0056]图5是根据本发明的膜植入物的照片表示，其中植入物已从导管释放。具有膜覆盖物11的丝网孔4清楚地可见。
[0057]图6是如图4和5中所示的本发明的膜植入物的照片放大，示出框架4的网和在该情况下包围网的膜覆盖物。
【权利要求】
1.一种用于治疗血管畸形的膜植入物，所述植入物可由血管内方法植入待治疗的血管中，其中所述膜植入物由可膨胀支架(4)和与所述支架(4)连接的膜(2、3、5、11)组成，所述膜(2、3、5、11)至少在中心区域中覆盖所述支架的网孔，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)以包括塑料纤丝的无纺织物的形式被提供，其中所述膜(2、3、5、11)与所述支架(4)形成结合并且至少部分地具有多孔设计。
2.根据权利要求1所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)具有多层设计，特别是两层或三层设计。
3.根据权利要求1或2所述的膜植入物，其具有聚碳酸酯聚氨酯的膜(2、3、5、11)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的膜植入物，其借助于所述膜(2、3、5、11)的电纺丝获得。
5.根据权利要求4所述的膜植入物，其通过多级电纺丝工艺获得，其中在第一步骤中，在芯体上产生内膜(3)，支架(4)安装在膜上，并且随后，外膜(2)布置并且结合到内膜(3)，接着植入物从芯体分离。
6.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)在所有侧包围所述支架(4)的网。
7.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)具有面对血管的壁的外层，所述层具有海绵状结构。
8.根据权利要求7所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)的内层(3)具有大致液密和光滑设计。
9.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5)具有在10和100 μπι之间、特别是在10和400 μπι之间的层厚度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于所述膜中的尺寸范围在I和100 μ m之间、特别是在10和50 μ m之间的孔隙。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述支架(4)是由形状记忆材料制造的自膨胀支架。
12.根据权利要求11所述的膜植入物，其特征在于，所述支架由镍钛诺或三元镍钛合金制造。
13.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)至少在其外层(2)中容纳医疗物质。
14.根据权利要求13所述的膜植入物，其特征在于，所述医疗物质具有消炎或抗狭窄效果。
15.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述膜(2、3、5、11)容纳不透射线造影剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的膜植入物，其特征在于，所述支架(4)至少在外侧上带有粘合促进层。
【文档编号】A61F2/82GK103547723SQ201280019884
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年2月27日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】R·汉内斯, H·蒙斯塔特 申请人:菲诺克斯有限公司