17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇眼用制剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了一种用化合物17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇眼用制剂，具体地，本发明公开了一种包括重量百分比为0.01%至1.5%的17α-乙炔基雄甾-5-烯-3β,7β,17β-三醇的药物组合物以及该药物组合物的制备方法，及其在眼科疾病的治疗方面的应用。
【专利说明】17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β ’ 7 β ’ 1 7 β -三醇眼用制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及眼部药物领域，具体地，本发明公布了一种17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的眼用制剂形式，及其用于治疗眼部感染的用途。
【背景技术】
[0002]近年来，由于空气污染而导致的细菌性和病毒性角膜炎、结膜炎的人数逐年攀升，已成为发病率和致盲率最高的感染性眼科疾病；同时由于免疫缺陷患者的人数增多，免疫化学疗法的广泛使用，糖皮质激素和广谱抗生素的滥用，角膜接触镜，眼部化妆品的使用，以及各种眼科手术的顺利开展，都增加了角膜炎和结膜炎的发病几率。目前，全世界有超过5%以上的人因为角膜炎或者结膜炎就诊。
[0003]17 α-乙炔基雄甾-5-烯_3β，7β，17β-三醇(ΗΕ3286)是一类合成的新型肾上腺类固醇衍生物，临床研究表明，ΗΕ3286具有广谱的抗炎、抑菌活性和较小的毒副作用，临床前毒理研究表明，相比于同类肾上腺类固醇药物，长期使用ΗΕ3286也不会引起免疫抑制，骨质疏松等副作用。因此，相较于现有药物，ΗΕ3286用于细菌性和病毒性角膜炎、结膜炎的治疗无疑会起到更好的效果。
[0004]然而，ΗΕ3286的水溶性较差，水中最大溶解度只能达到40 μ g/ml (约0.004wt%)，远远达不到临床上眼部给药所需的浓度。如果制剂含有未溶解的活性成分，则会增加制剂的不稳定性，增加眼用制剂的刺激性并降低病患者的依从性，因此目前缺乏令人满意的含HE3286的眼用制剂。 [0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种高浓度，具有合适的渗透压，眼部耐受性好，适合用于眼部给药的HE3286的眼用制剂。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种高浓度，具有合适的渗透压，眼部耐受性好，适合用于眼部给药的HE3286眼用制剂。
[0007]本发明的另一目的是提供所述眼用制剂在治疗由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染方面的应用。
[0008]本发明的第一方面，提供了一种眼用制剂，所述眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为活性成分的17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇；
[0009]并且按制剂的总重量计，所述眼用制剂中溶解的或游离的17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的含量为0.01~L 5wt%。
[0010]在另一优选例中，所述的眼用制剂是澄清的且不含未溶解的17α-乙炔基雄留 _5~ ^~3β,7β,17β - 二醇。
[0011 ] 在另一优选例中，溶解的或游离的17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的含量为0.02~lwt%。
[0012]在另一优选例中，所述的制剂是滴眼液。[0013]在另一优选例中，所述制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分和以下药学上可接受的组分:
[0014](a)多羟基化合物:包括多羟基的醇类、环糊精衍生物和聚乙烯醇；
[0015](b)任选的增溶剂；和
[0016](c)任选的增稠剂。
[0017]在另一优选例中，所述的制剂包括溶解于所述溶剂中的以下组分:多羟基化合物、和增溶剂。
[0018]在另一优选例中，所述的多羟基化合物具有碳、氢和杂原子(如N)构成的骨架，并且活性基团基本上或全部是羟基。
[0019]在另一优选例中，所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物(如C2-C10多元醇)、和环糊精及环糊精衍生物。
[0020]在另一优选例中，所述的制剂具有以下一个或多个特征:
[0021](i)所述的多羟基化合物选自:丙二醇(polyene glycol)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol), α-环糊精、β-环糊精、Y _环糊精、环糊精衍生物、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA),或其组合；
[0022](ii)所述增溶剂选自:非离子表面活性剂，如吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物，或其组合；
[0023](iii)所述增稠剂选自:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或其组合。
[0024]在另一优选例中，按制剂的总重量计，
[0025]多羟基化合物的含量为0.l-15wt% ;和/或
[0026]增溶剂的含量为0_lwt% ;和/或
[0027]增稠剂的含量为0_6wt%。
[0028]在另一优选例中，多羟基化合物的含量为2_15wt%。
[0029]在另一优选例中，增溶剂的含量为0_lwt°/c^P /或
[0030]增稠剂的含量为0_6wt%。
[0031]在另一优选例中，所述制剂中还包括以下一种或多种组分:
[0032](a)渗透压调节剂；较佳地，所述的渗透压调节剂为糖类化合物，如山梨醇，葡萄糖、甘露醇或其组合，和/或盐类化合物，如氯化钠、氯化钾、硼酸或其组合；
[0033](b)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液，且所述缓冲液包括:磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸缓冲液，醋酸铵盐缓冲液，或其组合；
[0034](C)防腐剂，较佳地所述防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸，或其组合；和/或防腐剂的含量为0-lwt% ；
[0035](d)螯合剂，较佳地所述鳌合剂选自EDTA、EGTA、CDTA、柠檬酸盐，或其组合；和/或鳌合剂的含量为0-0.lwt% ；
[0036](e)糖皮质激素类或抗生素类消炎药，较佳地所述糖皮质激素或抗生素包括:地塞米松、氢化可的松、妥布霉素、硫酸庆大霉素，或其组合；和/或消炎药的含量为0.1%~0.5wt%。
[0037]在另一优选例中，所述的眼用制剂不含防腐剂。[0038]在另一优选例中，所述眼用制剂的渗透压为240~510m0sm。
[0039]在另一优选例中，所述眼用制剂pH值为5.0~9.0，优选为6.0~8.0。
[0040]在另一优选例中，所述的眼用制剂是用于眼部给药的水溶液，且溶液中17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的浓度为0.01~0.05wt%,更佳地0.01~0.04wt%。[0041 ] 在另一优选例中，所述眼用制剂用于治疗眼科疾病。
[0042]在另一优选例中，所述制剂含有以下成分: [0043]0.01-1.5wt%17 α -乙炔基雄甾 _5_ 烯 _3 β，7 β，17 β -三醇；
[0044]0.l-15wt%的多羟基化合物，优选丙二醇和β环糊精；
[0045]0-lwt%增溶剂，优选聚山梨酯；
[0046]0.2-0.4wt% 增稠剂，优选 HPMC ；
[0047]0-0.5wt%防腐剂，优选苯扎氯铵；
[0048]且所述眼用制剂pH值约6.5-7.5，且渗透压为240~510m0sm。
[0049]本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的眼用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
[0050](a)将作为活性成分的17 α -乙炔基雄甾_5_烯_3 β，7 β，17 β -三醇分散于多羟基化合物中，形成第一分散体；
[0051](b)将所述第一分散体与任选的增稠剂、任选的增溶剂和其他眼用的药学上可接受的载体的混合，制成眼用制剂。
[0052]在另一优选例中，所述制剂的剂型为:水溶液、乳剂、凝胶或软膏剂，较佳为水溶液。
[0053]在另一优选例中，在步骤(b)中，先将眼用的药学上可接受的载体进行混合，形成第二溶液或第二分散体，然后将所述第一分散体与所述第二溶液或第二分散体混合，制成眼用制剂。
[0054]在另一优选例中，所述第二溶液的溶剂为水，溶质选自下组:多羟基化合物、增稠剂、助溶剂、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、糖皮质激素类或抗生素类消炎药，或其组合。
[0055]本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的眼用制剂的用途，其特征在于，所述眼用制剂用于制备治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染的药物。
[0056]在另一优选例中,所述疾病包括:细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、细菌性结膜炎、病毒性结膜炎、细菌性红眼病、视网膜炎、青光眼以及葡萄膜炎。
[0057]本发明的第四方面，提供了一种固态药物剂型，其特征在于，所述剂型在添加液态的药学上可接受的载体后，可直接重构(reconstruct)成如本发明第一方面所述的眼用制剂。
[0058]在另一优选例中，所述的液态的药学上可接受的载体为水。
[0059]本发明的第五方面，提供了一种治疗或减轻眼部感染的方法，其特征在于，给需要的对象施用本发明第一方面所述的眼用制剂。
[0060]在另一优选例中，所述的对象包括人或其他哺乳动物。
[0061]在另一优选例中，所述的眼部感染是由细菌或病毒引起。[0062]在另一优选例中,所述疾病包括:细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、细菌性结膜炎、病毒性结膜炎、细菌性红眼病、视网膜炎、青光眼以及葡萄膜炎。
[0063]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0064]本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，通过加入适量的刺激性小、眼能耐受的多羟基化合物、增溶剂，能够有效地提高低溶解度药物17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的水溶性；而通过适当加入一定量的增稠剂，可以减少此眼用制剂对眼的刺激性，增加药物的稳定性，并延长药物在眼内的滞留时间，从而提高疗效。在上述基础上，发明人完成了本发明。
[0065]活性成分
[0066]如本文所用，术语“本发明活性成分”、“ΗΕ3286”或“活性成分”可互换使用，指化合物ΗΕ3286，其化学名为17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇。本发明的活性成分可以为药学上可接受的ΗΕ3286的各种晶型、无定形、脱水物、溶剂化物、水合物、对映体，本发明中ΗΕ3286即指本发明的活性成分。
[0067]ΗΕ3286为新型的治疗与自身免疫性相关的甾体类化合物，在II型糖尿病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠 炎等疾病的治疗中有广泛的应用前景。然而，ΗΕ3286水溶性较差，水中最大溶解度只能达到40 μ g/ml (约0.004wt%)，远远达不到临床上眼部给药所需的浓度。
[0068]然而，本发明人的研究表明，采用特定的制剂配方，可以显著提高HE3286的溶解度，从而在较高浓度下，使HE3286对细菌性和病毒性的角膜炎或结膜炎等眼部感染疾病有非常有效的治疗效果。
[0069]眼用制剂
[0070]本发明提供了一种眼用制剂，通过选用合适的药物组合物(如多羟基化合物、增溶剂、增稠剂等)，不仅成功满足了眼部用药的特殊要求(如渗透压)，还显著提高增加了活性成分的浓度。
[0071]本发明的眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的HE3286，并且按制剂的总重量计，溶解的(即游离的)HE3286的含量为0.01~1.5wt%。
[0072]通常，本发明的眼用制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分和以下组分:多羟基化合物，任选的增溶剂和任选的增稠剂。所述眼用制剂还可任选地添加药学上可接受的其他组分，上述其他药学上可接受的组分包括但不限于，渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、糖皮质激素类或抗生素类消炎药等。
[0073]多羟基化合物
[0074]如本文所用，术语“多羟基化合物”指分子中具有二个或多个羟基的化合物，且所述化合物可用于提高HE3286在水溶液中的溶解度。
[0075]所述的多羟基化合物优选具有碳、氢和杂原子(如N)构成的骨架，并且活性基团基本上或全部是羟基。
[0076]在另一优选例中，所述的多羟基化合物包括醇类多羟基化合物(如C2-C10多元醇)、和环糊精及环糊精衍生物。
[0077]在另一优选例中，所述的多羟基化合物选自下组:丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、改性或未改性的环糊精及其衍生物，或其组合。
[0078]所述的多羟基化合物可单独使用用于提高HE3286的溶解度，也可与其他药物组合一同使用，从而提高人体对活性成分的吸收程度，增强药效。
[0079]多羟基化合物的用量可以根据制剂形式、用法和化合物类型而变化，在本发明中，多羟基化合物在HE3286水溶液中的用量(或含量)一般为0.l_15wt%，如，在本发明中，可使用l_15wt%的丙二醇，或0.l-10wt%的环糊精。
[0080]增溶剂
[0081]增溶剂可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量。常用的增溶剂是表面活性剂，如聚山梨酯80，聚山梨酯60等，本发明中，增溶剂优选为聚山梨酯80。
[0082]一般增溶剂的用量(或含量)为0.l_5wt%，更佳地0.l_lwt%。例如，在本发明中，可使用 0.l-lwt% 的 Polysorbate 60 或 Polysorbate 80。
[0083]增稠剂
[0084]增稠剂可用于提高物系粘度，使物系保持均匀的稳定的悬浮状态或乳浊状态。本发明通过添加适量增稠剂，增加药物在眼部的滞留时间，从而增加眼部对于有效成分HE3286的吸收。
[0085]本发明中，增稠剂优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)，甲基纤维素(MC)，和聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)等。
[0086]一般，增稠剂的用量(或含量)为O~6wt%，较佳地为0.2_4wt%。
[0087]其他添加剂
[0088]此外，本发明的眼用制剂还可含有额外的添加剂，其中包括(但并不限于):潜溶齐?、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、糖皮质激素类或抗生素类消炎药。
[0089]例如，适当加入一定量的螯合剂，如EDTA，可增加制剂的稳定性。通常，螯合剂的浓度范围为O~0.05wt%o
[0090]通常，对于额外的添加剂的种类和用量没有特别限制，只要不影响活性成分的溶解或抑菌活性即可。
[0091]通常，这些其他添加剂的总含量为0.l_80wt%，较佳地为l_50wt%。
[0092]眼用制剂的制备
[0093]本发明眼用制剂可用常规的设备和方法，按照本发明方法所提供的药物组分和配比进行制备。
[0094]一种优选的方法包括:
[0095](a)将作为活性成分的HE3286溶解于多羟基化合物、形成第一溶液；
[0096](b)将所述第一溶液与任选的增溶剂、任选的增稠剂和眼用的药学上可接受的载体的混合，溶解于去离子水中，制成眼用制剂。
[0097]就滴眼液而言，可按照已知的制备方法进行制备。一种常规方法是在水中溶解处方量的缓冲盐，渗透压调节剂、防腐剂和增稠剂；加入经过增溶后的药物溶液(第一溶液)，调节PH，并灭菌灌装于合适的容器内。
[0098]一种优选的制备适合眼部给药的滴眼液的方法包括:将药物组合物(包括一定量的HE3286化合物、多羟基化合物、)溶解于水；然后将增溶剂、增稠剂、缓冲盐以及适量防腐剂完全溶解在无菌纯水中(90ml);将两者混合，并调节pH至5.0~9.0，然后用无菌纯净水加至总体积为100ml。灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
[0099]按所述方法配制的用于眼部给药的水溶液，可以用于局部给药至眼部。
[0100]用途
[0101]本发明的眼用制剂可用于治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染。代表性的疾病包括(但并不限于):细菌性角膜炎、病毒性角膜炎、细菌性结膜炎、病毒性结膜炎、细菌性红眼病、视网膜炎、青光眼以及葡萄膜炎。
[0102]所述的制剂的用法和用量没有一定限制，根据患者的情况和感染的种类而有所调整，上述调整可由本领域的熟练技术人员通过患者的症状结合本领域现有技术和公知常识得出。
[0103]本发明的主要优点在于:
[0104]I)可直接对眼部施用，耐受性好，且在眼内的滞留时间长，具有较好的疗效。
[0105]2)药物组分稳定，即使长时间放置也不易变质，储存方便，非常适合制成市售药
品O
[0106]3)药物对眼部刺 激性小，患者依从性好。
[0107]4)显著提高了活性成分的浓度(提高到100~15，000ug/mL或更高)，使浓度达到了临床眼部给药要求。
[0108]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0109]实施例1
[0110]药物组分:
[0111]
17α -乙幾基雄變-5-烯-3 P , 7 P ? 17 P -二醇(ΗΕ3286)0.02 g
丙—.....—:醇2.Sg
醋酸铵0.07g
氨水适贵
苯扎复铵0.01g
尤菌纯水加辛:100ml
[0112]先将药物HE3286溶解在处方量丙二醇中；然后将醋酸铵、苯扎氯铵完全溶解在无菌纯水中(90ml);将两者混合，并用氨水调pH至8，然后用无菌纯净水加至总体积为100ml。过滤灭菌后分装于合适的滴眼液瓶中。
[0113]
【权利要求】
1.一种眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂包括药学上可接受的载体和作为活性成分的17 α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇； 并且按制剂的总重量计，所述眼用制剂中溶解的或游离的17α-乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇的含量为0.01~L 5wt%。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的制剂是滴眼液。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包括水或水性溶剂以及溶解于所述溶剂中的活性成分和以下药学上可接受的组分: (a)多羟基化合物:包括多羟基的醇类、环糊精衍生物和聚乙烯醇； (b)任选的增溶剂；和 (C)任选的增稠剂。
4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的制剂具有以下一个或多个特征: (i)所述的多羟基化合物选自:丙二醇(polyene glycol)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol), α-环糊精、β-环糊精、Y -环糊精、环糊精衍生物、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA),或其组合； (?)所述增溶剂选自:非离子表面活性剂，如吐温、司盘、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯类，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，或其组合； (iii)所述增稠剂选 自:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚维酮(PVP)，明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或其组合。
5.如权利要求3或4所述的制剂，其特征在于，按制剂的总重量计， 多羟基化合物的含量为0.l-15wt% ;和/或 增溶剂的含量为0-lwt% ;和/或 增稠剂的含量为0-6wt%。
6.如权利要求1-3中任一所述的眼用制剂，其特征在于，所述制剂中还包括以下一种或多种组分: (a)渗透压调节剂；较佳地，所述的渗透压调节剂为糖类化合物，如山梨醇，葡萄糖、甘露醇或其组合，和/或盐类化合物，如氯化钠、氯化钾、硼酸或其组合； (b)缓冲剂或所述缓冲剂构成的缓冲液，且所述缓冲液包括:磷酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，酒石酸缓冲液，醋酸铵盐缓冲液，或其组合； (c)防腐剂，较佳地所述防腐剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸，或其组合；和/或防腐剂的含量为0-lwt% ； (d)螯合剂，较佳地所述鳌合剂选自EDTA、EGTA,CDTA、柠檬酸盐，或其组合；和/或鳌合剂的含量为0-0.lwt% ； (e)糖皮质激素类或抗生素类消炎药，较佳地所述糖皮质激素或抗生素包括:地塞米松、氢化可的松、妥布霉素、硫酸庆大霉素，或其组合；和/或消炎药的含量为0.1%~.0.5wt%。
7.如权利要求1或6所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂的渗透压为240~.51mOsm0
8.如权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述制剂含有以下成分: .0.01-1.5wt%17 α -乙炔基雄甾-5-烯 _3 β，7 β，17 β -三醇；.0.l-15wt%的多羟基化合物，优选丙二醇和β环糊精； .0-lwt%增溶剂，优选聚山梨酯； .0.2-0.4wt% 增稠剂，优选 HPMC ； .0-0.5wt%防腐剂，优选苯扎氯铵； 且所述眼用制剂PH值约6.5-7.5，且渗透压为240~510m0sm。
9.一种如权利要求1所述的眼用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (a)将作为活性成分的17α -乙炔基雄甾-5-烯-3 β，7 β，17 β -三醇分散于多羟基化合物中，形成第一分散体； (b)将所述第一分散体与任选的增稠剂、任选的增溶剂和其他眼用的药学上可接受的载体的混合，制成眼用制剂。
10.如权利要求1所述的眼用制剂的用途，其特征在于，所述眼用制剂用于制备治疗或减轻由细菌或病毒引起的人或其他哺乳动物眼部感染的药物。
11.一种固态药物剂型，其特征在于，所述剂型在添加液态的药学上可接受的载体后，可直接重构(reconstruct)成权利要求1所述的眼用制剂。
12.—种治疗或减轻眼部感染的方法，其特征在于，给需要的对象施用权利要求1所述的眼用制剂。
【文档编号】A61K9/08GK104027302SQ201310074127
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2013年3月7日 优先权日:2013年3月7日
【发明者】金方, 王晓维, 俞雄 申请人:中国医药工业研究总院, 上海医药工业研究院