用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗疾病的NF-κB的非激素甾体调节剂。所述化合物可用于制备用于减轻外伤性脑损伤、脊髓损伤等疾病的症状的药物。
【专利说明】用于治疗疾病的NF-K B的非激素甾体调节剂
[0001]本申请是2009年5月28日提交的发明名称为“用于治疗疾病的NF-κ B的非激素甾体调节剂”的中国专利申请200980124859.0的分案申请。
[0002]本发明是在美国政府的支持下，根据第D0D05118004号合同和NIH第1U54HD053177-01A1号完成的。美国政府对本发明享有一定权利。
[0003]本发明要求2008年5月28日提交的美国临时专利申请第61/056，715号的优先权，其公开内容援引加入本文。
[0004]本文公开了新的非激素留体化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的用途。本文还提供了在人类或动物个体中调节NF-K B活性的方法，其用于治疗NF-K B介导的疾病。
[0005]诸如肌营养不良症的肌萎缩疾病(muscular wasting diseases)是一类最终导致进行性骨骼肌萎缩(progressive skeletal muscle wasting)的变性性疾病,其导致肌无力、高骨折发生率、轮椅依赖(wheelchair dependence),并且在某些情况下导致死亡。在肌营养不良症中，最严重且最为人熟知的是杜氏肌营养不良症。另一种表现出类似症状的肌萎缩疾病为贝克肌营养不良症，但其没有杜氏肌营养不良症严重。尽管引起杜氏肌营养不良症和贝克肌营养不良症二者的缺陷性肌营养不良蛋白基因已经为人们所知20余年，然而目前仍然缺乏相应的治疗方法。
[0006]已识别出数种在恶病质过程中破坏宿主组织的分解代谢因子(catabolicfactor)。看来炎 性细胞因子(特别是肿瘤坏死因子_α (TNF-α))的过度分泌是恶病质的最可能的原因之一。具体而言，TNF-a可以模拟在恶病质中发生的大多数异常情况，例如体重减轻、厌食症、产热增加(increased thermogenesis)、脂代谢变化、胰岛素抗药性和肌萎缩。
[0007]肌营养不良症也可能是由肌肉组织丧失神经支配(loss of innervation)或神经支配受损(damage to innervation)所引起的。诸如慢性神经病和运动神经元病的疾病可能导致神经支配受损。对神经的物理伤害也可能导致肌肉组织的神经支配受损。或者，肌营养不良症可能是由环境条件(例如在航天期间)所致或者由衰老或长期卧床休息所致。在这些环境条件下，肌肉不能承受通常的负重，从而导致废用性肌萎缩(muscle atrophyfrom disuse)。具体而言,在肌肉废用期间，主要通过ATP依赖性泛素蛋白酶体通路激活细胞内过程以诱导蛋白酶解，这调控了 NF-κ B通路。
[0008]已知NF-κ B介导负责诱导参与促炎症反应的基因的胞外信号。通过与几种已知作为κ-β (I K Bs)抑制剂的蛋白的非共价相互作用，NF-K B存在于大多数非刺激细胞的细胞质中(May&Ghosh, (1997) Semin.Cancer.Biol.8, 63-73; May&Ghosh, (1998) Tmmunol.Todayl9, 80-88; Ghosh 等人，(1998)Annu.Rev.1mmunol.16，225-260)。与促炎症反应相关的细胞刺激素(例如TNF- α活化激酶)再通过磷酸化I K Bs激活NF- κ B。对I κ Bs进行磷酸化的激酶被称为I K B激酶(IKK)。
[0009]磷酸化针对I K Bs进行随后的遍在蛋白化和降解。I K Bs的降解揭示了对NF- κ B的核定位信号，使得活化的核积聚，这导致了 DNA的结合以及对特异性基因表达的控制。因此，NF-κ B的磷酸化是调控多种刺激素的NF-K B下游中的一个重要步骤，但其它机制可能导致功能化NF- κ B的活化。[0010]对磷酸化I K Bs的激酶的识别和表征使人们对参与NF- K B活化的信号通路有了更好的理解。迄今为止已识别了几种不同的IKK亚型。IKKd最初在海拉细胞中被识别为通过 TNF-α 刺激诱导的 I κ B 激酶(DiDonato 等人，(1997)Nature388, 548-554)。人们还识别出另一种与IKK α同源的I κ B激酶，其被称为IKK β，并且被确定为TNF α刺激后诱导的主要I κ B激酶(Takeda等人，(1999) Science284, 313-316 ；Pots等人，美国专利
6,030, 834(2000) ;Woronicz 等人，美国专利 5，939，302 (1999))。IKKa 和 ΙΚΚβ 的整体同源性为52%，在激酶结构域方面的同源性为65%(Zandi等人，(1997)Cell91，243-252)。
[0011]I K B蛋白激酶(IKK)在特定的丝氨酸残基上磷酸化I K Bs。具体而言，它们磷酸化
IK B ζ 的丝氨酸 32 和 36 位(Traenckner 等人，(1995) EMBO J.14，2876-2883 ；DiDonato 等人，(1996)Mo1.Cell.Biol.16，1295-1304)。对这两个位点的磷酸化对于有效针对I κ Ba进行降解是必需的。此外，I κ Ka和ΙκΚβ的活化通常是响应NF-κ B激活剂，所述NF-κ B激活剂包括佛波醇12-肉豆蘧酸酯13-乙酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)、白细胞介素-1 (IL-1)、TNF- α、活性氧和DNA损试剂。无催化活性的突变体IKK α和IKK β可用来阻断NF- κ B刺激。因此，I κ B激酶在调控炎性刺激素NF-κ B下游的活化过程中是必需的。在其它通路中，I κ B激酶可能并不重要。
[0012]IKKa和ΙΚΚβ具有截然不同的结构基序，包括通过亮氨酸拉链结构域从羧基近端的螺旋-环-螺旋结构域分离的氨基端丝氨酸-苏氨酸激酶结构域。这些结构特征不同于其它激酶，并且非催化结构域被认为参与蛋白质-蛋白质相互作用。因此，与IKK结合的蛋白应当能够调节NF-K B的活性，并能够潜在地调节下游事件(例如诱导NF-K B)。例如，NEMO(NF-κ B必需调节剂)是已被识别为与IKK结合并促进激酶活性的蛋白(Yamaoke等人，(1998)Cell93, 1231-1240 ;Rothwarf 等人，(1998)Nature395, 287-300)。
[0013]体内研究表明，慢性NF-κ B活化与诸如杜氏肌营养不良症的肌萎缩疾病有关，US2007/0225315(2007年3月15日)对此进行了进一步阐述。具体而言，在对p65/RelANF-κ B亚单元杂合的个体中大多预防了肌萎缩。据发现，注射NF-κ B活化抑制剂肽在被感染的小鼠个体中抑制营养不良表型。抛开具体理论的束缚，看来NF-κ B的慢性活化对于杜氏肌营养不良症的肌萎缩症状是必需的。因此，针对NF-K B的以药物为基础的治疗对于治疗杜氏肌营养不良症以及其它形式的肌萎缩疾病而言，可能是一种有效的策略。
[0014]通常，可以根据本发明的记载，用NF- κ B的直接或间接调节剂来治疗肌萎缩疾病。NF-kB的间接调节剂包括例如I κ B激酶(IKK)抑制剂(如IKKa抑制剂和IKKβ抑制剂)以及在信号通路中从IKK上游直接起作用的抑制剂(如磷酸肌醇依赖性激酶(PDK)抑制剂和Akt (也称为PKB)抑制剂)。
[0015]如上所述，用于调节NF-κ B通路的一种合适的方法是通过与I κ B蛋白激酶(IKK)中的一种结合。通过与IKK结合，阻断了 I K Bs的磷酸化，并且无法激活NF-K B。在一实施方案中，为了阻断NF- κ B通路并抑制肌萎缩疾病，可以将直接抑制IKK催化活性的化合物给药。具体而言，为了抑制肌萎缩疾病，可以向个体给药IKKa抑制剂或其对映体、类似物、前药、活性代谢产物、盐和/或水合物。
[0016]发明人发现新的化合物和药物组合物，发现其中的一些能够调节NF-κ B，同时也发现合成和使用这些化合物的方法，包括通过给药这些化合物来治疗患者的NF-K B介导的疾病的方法。
[0017]在一些实施方案中，本文公开了具有结构式I的化合物或其盐:
[0018]
【权利要求】
1.化合物，其用于制备用于减轻选自以下的疾病的症状的药物:外伤性脑损伤、脊髓损伤、脓毒症、风湿性疾病、动脉粥样硬化、钩端螺旋体肾病、衰老、头痛、疼痛、复合性局部疼痛综合征、心脏肥大、肌萎缩、分解代谢紊乱、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、缺血/再灌注、脑动脉瘤、心绞痛、肺疾病、囊性纤维化、酸致肺损伤、肺性高血压、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠道疾病、腹膜子宫内膜异位症、皮肤病、鼻窦炎、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良-1D、白塞氏病、色素失调症、结核病、局限性肠炎、结肠炎、眼变应性、阑尾炎、佩吉特氏病、胰腺炎、牙周病、子宫内膜异位症、炎性肠疾病、炎性肺疾病、硅致疾病、睡眠呼吸暂停、艾滋病、HIV-1、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮性肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性发热综合征、心理社会应激疾病、神经病理疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森氏病、多发性硬化、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障和听力损失，其中所述化合物选自下组化合物:
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有以下结构式:
3.如权利要求2所述的用途，其中所述疾病选自:哮喘、慢性阻塞性肺病、关节炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和干燥综合征。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为哮喘。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为关节炎。
7.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为外伤性脑损伤。
8.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为脊髓损伤。
9.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
10.如权利要求3所述的用途，其中所述疾病为干燥综合征。
【文档编号】A61P25/28GK103536599SQ201310191579
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2009年5月28日 优先权日:2008年5月28日
【发明者】J·M·麦考尔, E·霍夫曼, N·卡内博伊纳 申请人:雷沃根生物医药有限公司