专利名称：：甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种留体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，属于药物化学的
技术领域：
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背景技术：
：留体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂，现已在传统肌松药物中成为大手术的首选药物。罗库溴铵(RocuroniumBromide)便是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。US4894369描述了式I化合物罗库溴铵的两种制备方法。第一种方法的反应式如下由于该方法采用部分酰化，即式IV化合物在20倍溶剂中，采用l.121.13摩尔的酰化剂选择性酰化，再通过碱性氧化铝柱层析得到式m化合物，式m化合物的制备较困难；而式m化合物和溴化剂3-溴丙烯成盐反应后，也需通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。第二种方法的反应式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式II化合物先和溴化剂3-溴丙烯成盐反应生成式V化合物，而后式V化合物在30倍水中，于室温下水解反应14天，蒸馏浓縮至干，加甲苯带尽水，把甲苯浓縮至尽，再通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。US2005/0159398A1描述了对US4894369第一种方法的改进，采用在有机溶剂中选择性酰化式iv化合物，再用稀酸选择性水解副产物式ii化合物，后经二次重结晶得高纯度的式m化合物，但该步反应工艺不易控制，收率较低；式m化合物再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物(即罗库溴铵)。CN1803826(申请号2006102000552)描述了对US4894369第二种方法的改进，以式V化合物为原料，采用稀酸选择性水解式V化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，得式I化合物(即罗库溴铵)。此方法取得了较好的效果，产品收率达70%左右，HPLC纯度达98.5%。该申请人在继续深入的研究中发现，还有进一步提高罗库溴铵产品收率和纯度的方法。
发明内容本发明的目的在于提供一种留体类肌松药物罗库溴铵的制备方法。本发明针对现有技术的不足，以式II化合物为原料，采用稀酸选择性水解，水解反应无须任何有机溶剂，后处理无需通过柱层析，经二次重结晶即得高纯度的式m化合物，再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物罗库溴铵；其操作简便，成本低，且收率较高，产品质量好。本发明是这样实现的以下式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式n化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式m化合物，再和溴化剂3-溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得式I化合物罗库溴铵；其反应路线如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>每摩尔的式II化合物使用2.515摩尔当量的质量百分比浓度为930%的稀酸。所用的稀酸为无机酸；优选的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。所述水解反应温度为2550°C，反应时间为215小时。水解反应结束后，为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解，弱碱中和过程为在25'C温度下，用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和，调PH值至78。每摩尔的式III化合物使用220摩尔的溴化剂3-溴丙烯。所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。所述的溴化成盐反应温度为556°C，反应时间为324小时。所用的原料式II化合物为纯度97%以上的类白色结晶。本发明反应结束后可得到定量的罗库溴铵，HPLC纯度达99%以上，从式II化合物到罗库溴铵产品的总收率达80%左右。下表为本发明方法与现有技术(CN1S0382S)效杲的比较:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注(现有技术)双酯物到乙酰罗库溴铵收率为100%收率=罗库溴铵产量/双酯物投料量*100%提高收率=(罗库溴铵收率-对照罗库溴铵收率)/对照罗库溴铵收率*100%提高纯度=(罗库溴铵纯度-对照罗库溴铵纯度)/对照罗库溴铵纯度*100%与现有技术相比，本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染)，后处理无需通过柱层析，其工艺简洁，操作简便，易于控制，成本大大降低，且收率较高，产品质量好，能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。所得式I化合物(罗库溴铵)的HPLC百分面积纯度可达99%以上，产品的总收率可达80%左右；实现了对现有技术的改进和优化。具体实施例方式实施例l:在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为9%稀盐酸210毫升，在5(TC下搅拌反应10小时，冷却，在25'C下用氨水调节PH值至78，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)36克，HPLC纯度99.7%;然后在反应器中投入2{3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯45毫升，于1525。C搅拌反应20小时，减压浓縮至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵(式I化合物)35克，HPLC纯度99.5%。实施例2:在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为20%稀盐酸IOO毫升，在4(TC下搅拌反应6小时，冷却，在25。C下用10。/。碳酸氢钠水溶液调节PH值至78，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5ci-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式III化合物)35.5克，HPLC纯度99.8%;然后在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，加热至2535。C，搅拌反应8小时，减压浓縮至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度99.6%。实施例3:在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为25%硫酸390毫升，在25。C下搅拌反应15小时，冷却，用10。/。碳酸钠水溶液调节PH值至78，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3(1，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)34克，HPLC纯度99.8。/。；然后在反应器中投入2{3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，丙酮600毫升，3-溴丙烯45毫升，于5056。C搅拌反应3小时，减压浓縮至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度99.4呢。实施例4:在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为30%氢溴酸250毫升，在5(TC下搅拌反应2小时，冷却，在25。C下用10。/。碳酸钠水溶液调节PH值至78，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5(1-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式III化合物)36克，HPLC纯度99.6%;然后在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式ni化合物)30克，二氯甲烷300毫升，3-溴丙烯15毫升，于2540。C搅拌反应15小时，减压浓縮至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵35.5克，HPLC纯度99.2%。实施例5:在反应器中投入2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-3a，17{3-二醋酸酯(式II化合物)53克，加入质量百分比浓度为25%高氯酸85毫升，在3(TC下搅拌反应13小时，冷却，在25。C下用氨水调节PH值至78，过滤，经二次重结晶，得白色针状结晶2f3-(4-吗啉基)-16{3-(l-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17e-二羟基-醋酸酯(式ni化合物)34.5克，HPLC纯度99.8。/。；然后在反应器中投入2{3-(4-吗啉基)-16{3-(1-吡咯烷基)-5a-雄甾烷-3a，17{3-二羟基-17{3-醋酸酯(式III化合物)30克，三氯甲烷300毫升，3-溴丙烯90毫升，于515。C搅拌反应24小时，减压浓縮至小体积，慢慢滴入无水乙醚中，过滤，干燥，得产品罗库溴铵36克，HPLC纯度".4。/0。权利要求1.一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，其特征在于以下式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得式I化合物罗库溴铵；其反应路线如下全文摘要本发明公开了一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，以式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得罗库溴铵。与现有技术相比，本发明水解反应无须任何有机溶剂(低污染)，后处理无需通过柱层析，其工艺简洁，操作简便，易于控制，成本大大降低，且收率较高，产品质量好，能最大限度地提高罗库溴铵产品的质量和收率。文档编号C07J43/00GK101125878SQ20071020192公开日2008年2月20日申请日期2007年9月30日优先权日2007年9月30日发明者徐顺广,方伟明申请人:浙江仙琚制药股份有限公司