专利名称：甾体激素地塞米松重要中间体甲基四烯物的生产方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种留体激素地塞米松产品的重要中间体甲 基四烯物(5ST)的生产方法。
背景技术：
地塞米松与其他糖皮质激素一样，具有抗炎、抗内毒素、抑制免疫、抗休克及增强 应激反应等药理作用，故广泛应用于各科治疗多种疾病，如自身免疫性疾病，过敏，炎症，哮 喘及皮肤科、眼科疾病。地塞米松磷酸钠注射剂更是抢救垂危病人不可缺少的急救药品，近 十几年来，临床医师应用地塞米松磷酸钠治疗和预防各类中西药引起的药物过敏及治疗病 毒性感冒引起的发烧等症，使地塞米松临床用药量逐年增加，至今我国已成为世界上最大 的地塞米松市场。地塞米松(dexamethasone)由霉菌脱氢物经多步反应制成留体激素地塞米松，甲 基四烯物是整个反应的第1步。由霉菌脱氢物制备甲基四烯物分为两步反应第一步脱水 得甲基脱水物，第二步经还原得甲基四烯物(5ST)。
霉菌脱氢物曱基脱水物5ST (甲基四烯物)目前，国内外留体激素地塞米松重要中间体甲基四烯物的工业化生产中主要有(1) Δ9’11脱水步骤主要应用磺化脱酯这一工艺进行生产，在磺酯化脱酯这一工 序过程中，以吡啶为溶剂，与甲基磺酰氯进行酯化，然后再与醋酸钠在醋酸中回流脱酯。在 Ila羟基消除形成Δ9，11双键这一过程，其中无可避免的会产生10%左右的Δ11(12)双 键这一异构体，由于这个杂质在后续的反应、精制过程中都较难除去，造成最终的产物质量 明显下降。(2)还原反应是在甾体激素将16，17环氧桥变成Δ16’17双键的反应，传统制备甲基 四烯物，现有的还原反应需经过三步开环、脱溴、脱水，反应过程如下甲基脱水物
开环物
脱溴物
曱基四烯物 (5ST) 其生产方法，条件剧烈，易燃、易爆物品较多，危险性高，环境污染严重，收率低，产 品质量差，不适合大规模的工业化生产。
发明内容
针对上述方法的缺点与不足，本发明提供一种留体激素重要中间体甲基四烯物 (5ST)新的生产工艺，从而最大限度的保证了产品的质量。本发明的技术方案如下一种留体激素地塞米松重要中间体甲基四烯物的生产方法，其特征在于将甲基 脱水物溶解在有机溶剂中，于_5°C 20°C加入还原剂，一步反应制得单杂<0.8%的甲基 四烯物；其中所述的还原剂为重量份数的三氯化铬1-15份和0. 2-8份锌粉混合还原剂；所 述的有机溶剂为乙醇。本发明所述的生产方法，优选的还原剂三氯化铬与锌粉的重量份数为2-12份、 0. 2-6 份。本发明所述的工业生产方法，其还原反应时间为1 8小时。
霉菌脱氢物曱基脱水物曱基四烯物本发明以三氯化铬、锌粉为还原剂，以乙醇为溶剂，将三步反应改为一步反应，得 到甲基四烯物，收率提高了 9. 4%，，达到产品最大单杂<0.8%。提高了产品质量，缩短了 反应周期，节约了原材物料，增强了生产的安全性。本发明经过一步反应将甲基脱水物溶解在乙醇中，还原剂选用三氯化铬与锌粉还
4原剂，进行还原反应比较稳定，在低温_5°C 20°C加入还原剂，保持温度，反应1 8小时， 然后减压浓缩，回收乙醇，静置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，再进行精制得5ST精品。本发明将还原反应由三步反应缩短为一步反应，节省了反应时间，而且更便于操 作。减少了化工原料和危险品的使用，减少了对环境造成的污染，更体现了我公司绿色化学 的环保理念。
具体实施例方式为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的 细节影响对本技术方案的描述。以下结合实例对本发明做进一步的说明。霉菌脱氢物市 场有售。实施例1 将霉菌脱氢物30g，溶剂四氢呋喃280ml，加入到反应器中，降温至_50°C，保持此 温度，加入新型脱水剂五氯化磷30g，保温反应3. 5小时，至薄层色谱鉴定(TLC)无原料点， 将反应液分散于50倍的冰水中，用碱中和pH 7，静置、过滤、干燥得脱水物。将甲基脱 水物溶解在乙醇中，还原剂选用2倍三氯化铬与0. 4倍锌粉，在低温_5°C加入还原剂，保持 温度，反应1小时，然后浓缩，回收乙醇，静置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，脱水收率为 85. 2%，再进行精制得5ST精品，最大单杂0. 75%。实施例2 将霉菌脱氢物30g，溶剂四氢呋喃180ml，加入到反应器中，降温至_50°C，保持此 温度，加入新型脱水剂五氯化磷30g，保温反应3. 5小时，至薄层色谱鉴定(TLC)无原料点， 将反应液分散于50倍的冰水中，用碱中和pH 7，静置、过滤、干燥得脱水物。将甲基脱 水物溶解在乙醇中，还原剂选用5倍三氯化铬与0. 4锌粉，在低温_15°C加入还原剂，保持 温度，反应8小时，然后浓缩，回收乙醇，静置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗品，脱水收率为 85.8%,再进行精制得5ST精品，最大单杂0. 82%。实施例3 将霉菌脱氢物30g，溶剂四氢呋喃220ml，加入到反应器中，降温至_60°C，保持此 温度，加入新型脱水剂五氯化磷42g，保温反应3. 5小时，至薄层色谱鉴定(TLC)无原料点， 将反应液分散于50倍的冰水中，用碱中和pH ^ 7，静置、过滤、干燥得脱水物。将甲基脱水 物溶解在乙醇中，还原剂选用9倍三氯化铬与4倍锌粉，在低温 20°C，加入还原剂，保持 温度，反应5小时，然后浓缩，回收乙醇，在20倍稀释水中静置、甩料、干燥，得甲基四烯物粗 品，脱水收率为86. 3 %，再进行精制得5ST精品，最大单杂0. 76 %。实施例1-3甲基四烯物质量标准
权利要求
一种甾体激素地塞米松重要中间体甲基四烯物的生产方法，其特征在于将甲基脱水物溶解在有机溶剂中，于 5℃～20℃加入还原剂，一步反应制得单杂＜0.8％的甲基四烯物；其中所述的还原剂为重量份数的三氯化铬1 15份和0.2 8份锌粉混合还原剂；所述的有机溶剂为乙醇。
2.权利要求1所述的生产方法，其所述的还原剂三氯化铬与锌粉的重量份数为2-12 份、0. 2-6 份。
3.权利要求1所述的工业生产方法，其还原反应时间为1 8小时。
全文摘要
本发明公开了一种甾体激素地塞米松重要中间体甲基四烯物(5ST)的生产方法，它是将甲基脱水物溶解在有机溶剂中，于-5℃～20℃加入还原剂，一步反应制得单杂＜0.8％的甲基四烯物；其中所述的还原剂为重量1-15份三氯化铬和0.2-8份锌粉的混合还原剂。本发明5ST的生产方法将还原反应由三步反应缩短为一步反应，节省了反应时间，而且更便于操作。减少了化工原料和危险品的使用，减少了对环境造成的污染，更体现了绿色化学的环保理念。
文档编号C07J7/00GK101979399SQ20101027855
公开日2011年2月23日 申请日期2010年9月10日 优先权日2010年9月10日
发明者李玉兰, 王悦伟, 程绍国, 董永明, 陈松芸 申请人:天津金汇药业集团有限公司