专利名称：光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及光学异构的四氢原小檗碱类化合物(THPBs)的制备方法及其中间体。 更具体而言，涉及结构式如下文通式(I)所示的化合物、其制备方法、其用于制备光学异构的THPBs化合物及其衍生物的方法，以及制备THPBs化合物及其衍生物的中间体。
背景技术：
四氢原小檗碱类化合物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)为天然存在的异喹啉类生物碱，该类天然生物碱具有广泛的药理活性，如拮抗多巴胺受体、抗肿瘤、抗菌、 抗心率失常、镇痛等活性。其中，左旋千金藤啶碱(l-Stepholidine，l-SPD)为临床应用的偏头痛治疗药。近年研究发现，以I-SPD为代表的结构如式(A)所示的一类THPBs化合物为多巴胺受体配体，目前已应用于神经系统疾病，尤其是抗精神分裂症的研究及治疗 (W02007/006212)，并有望开发成药。然而，I-SPD为天然产物，植物资源有限，且全合成难度大，因此，以I-SPD为代表的一类THPBs化合物的高效、批量合成就显得尤为重要。另一方面，THPBs化合物的母环结构含有一个手性碳原子(14-C)，因此，具有左旋及右旋两种光学异构体。而多数情况下，具有光学异构体的药物中的两种对映体的生物效应及药理作用有很大差别，且天然存在的THPBs化合物多为左旋异构体，因此，寻找简便、高效的合成THPBs
化合物的单一光学异构体的方法就具有重要意义。
权利要求
1. 一种如下通式(I)所示的化合物
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是 R1为Cl ClO烷基或芳基取代的Cl C3烷基；R2和民彼此相同或不同地为Cl C4烷基、C2 C5链烯基、C2 C5链炔基或苯基； R4为H、Cl ClO烷基、甲酰基、Cl ClO烷酰基、芳酰基、Cl ClO烷氧羰基、芳基取代的Cl ClO烷氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；其中，所述的芳基为苯基或杂芳基，所述芳基非必需地被1 3个选自卤素、硝基、Cl C3烷基或Cl C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有1 3个N、S、或0的五元或六元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其特征是R1为Cl C5烷基或苄基，所述苄基非必须地被1 3个选自卤素、硝基、Cl C3烷基或Cl C3烷氧基中的取代基取代；&和R3彼此相同或不同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基； R4为H、Cl C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
4.根据权利要求1 3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其特征是，所述化合物为N- (4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-羟基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- -甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- -乙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2-(4-丙酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N- (4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-苯甲酰氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺； N- (4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-乙氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N- (4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-叔丁氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基) 乙酰胺；或N- (4-苄氧基-3-甲氧基苯乙基)-2- (4-苄氧羰基氧基-2-氯甲基-3-甲氧基苯基)乙酰胺。
5. 一种如权利要求1 4中任一项所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是， 反应路线如下
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，所用反应溶剂为Cl C5的醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂；所述步骤O)中，所用卤化试剂为氯化试剂或者溴化试剂，所用反应溶剂包括所述液态的卤化试剂或常用惰性溶剂；所述步骤(3)中所用的羟基保护基包括酰基保护基或烷基保护基，即所述试剂R4X为相应的酰氯R4C1、酰溴R4Br、酸酐(R4CO)2O、酸R4OHJ R4OH或酚，反应条件为非必须地加入酸或碱催化反应，或采用缩合剂进行缩合；所用的反应溶剂为商代烃、醚类或芳烃类。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，所述Cl C5的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯；所述醚类溶剂为THF、 乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述其他溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺或丙酮；所述步骤O)中，所述氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述溴化试剂为三溴化磷、五溴化磷、液溴或溴化氢，所述常用惰性溶剂包括商代烃、芳烃、酯类、醚类或二甲基甲酰胺；所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述芳烃为苯、甲苯或硝基苯；所述酯类为乙酸乙酯；所述醚类溶剂例如乙醚、THF或二氧六环；所述直接用于做溶剂的液态的卤化试剂为草酰氯或氯化亚砜；所述步骤(3)中的羟基保护基为酰基保护基；用于催化反应的所述碱为有机碱或无机碱；所述缩合剂为⑶I、DCC、EDCI或EDCI/HOBt，可选地加入DMAP催化。
8.根据权利要求6或7所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，反应溶剂包括C1-C5的醇类溶剂或甲苯，反应温度为加热回流； 所述步骤O)中，氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜；反应溶剂为卤代烃类或所述液态卤化试剂；所述步骤(3)中，羟基保护基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；所述碱为吡啶、 三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化物或碳酸盐；所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯或苯。
9.根据权利要求6所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中进一步包括加入碱或酸催化剂催化反应，其中，所述碱催化剂包括有机碱或无机碱，所述酸催化剂包括有机酸、无机酸或Lewis酸。
10.根据权利要求9所述的通式(I)所示化合物的制备方法，其特征是，所述有机碱包括醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或吡啶；所述无机碱包括K2C03、Na2CO3^ Cs2C03、 NaOH、KOH、CsOH、Ba (OH) 2、Mg (OH)2, Ca (OH)2, Sr (OH) 2 或 KHCO3 ；所述有机酸包括甲酸、乙酸、 三氟乙酸或磺酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；所述Lewis酸包括三氟化硼或三氯化
11.一种用于制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物的化合物，用通式(III)表其中，R3定义如权利要求1。
12.根据权利要求11所述的式(III)所示化合物，其特征是，式(III)化合物由式(IX) 化合物经脱苄基反应制备
13. 一种制备权利要求1所述的通式(I)所示化合物的中间体，用通式(IV)表示
14. 一种采用权利要求1所述的通式(I)所示化合物来制备THPBs类化合物的方法， 其中，THPBs化合物包括式(VI)、((S)-VII)、((R)-VII)和(VIII)，式(VIII)所示化合物包括其外消旋体((RS)-VIII)、光学纯的单一手性异构体((S)-VIII)、((R)-VIII)，其特征是，反应路线如下
15. 一种采用权利要求1所述的通式(I)所示化合物来制备式(VI)化合物的方法，其特征是，由通式(I)所示化合物通过一步或多步反应得到式(VI)化合物，包括如下反应路线·
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski环合反应所用试剂为P0Cl3、P0Br3、PCl5、PCl3、PBr3、S0C12、三光气或草酰氯；所用溶剂为卤代烃、烷烃、酯类、芳烃、乙腈、丙酮、醚类或直接以所述液态的卤化试剂为溶剂。
17.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述还原反应的还原剂为金属硼氢化物或红铝，反应溶剂为包括Cl C5低级醇、水中任意一种或多种混合的质子性溶剂。
18.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述关环反应是在碱存在下反应。
19.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征是，所述Bischler-Napieralski环合反应在？0(13或？(》1~3存在下进行，所用溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、烷烃、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或所述卤化试剂；所述还原反应所用的还原剂为金属硼氢化物或红铝，其中所述金属硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；反应溶剂为Cl C5低级醇类溶剂、水以及任意两种及以上上述溶剂的混合溶剂，其中所述Cl C5低级醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；反应温度为冰浴到加热回流；所述关环反应是在碱存在下反应生成式(VI)化合物，其中所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，
20.一种采用通式(VI)所示化合物来制备(( -VII)、((R)-VII)化合物的方法，其特征是，单一对映的光学异构体式((幻-VII)化合物和式((R)-VII)化合物由式(VI)化合物经光学拆分剂拆分得到，反应路线如下
21.根据权利要求14或20所述的方法，其特征是，所述拆分反应所用的光学拆分剂为酸性拆分剂，包括(+)-樟脑酸、(“)-苹果酸、L-扁桃酸、L-樟脑-10-磺酸、L-脯氨酸、N-乙酰-L-异亮氨酸、D- (+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)_酒石酸二异丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)_ 二乙酰酒石酸、L-(-)_ 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二异丙酯、L-(-)- 二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、L-(+)_酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或 (-)-二乙酰酒石酸。
22.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，所述拆分反应所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类、DMF、DMS0、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂。
23.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，所用的光学拆分剂为D-(+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+)_ 二乙酰酒石酸、L-(-)_ 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二异丙酯、L-(-)- 二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、L-(+)_酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸或(-)_ 二乙酰酒石酸；所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、DMF、DMS0、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂，其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 叔丁醇、正戊醇、异戊醇或乙二醇，所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯，所述卤代烃类为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述烃类溶剂为正己烷或环己烷，所述醚类溶剂为乙醚、THF、二氧六环、乙二醇二甲醚或石油醚，所述酮类溶剂为吡咯烷酮类或丙酮，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
24.根据权利要求14或20所述的制备方法，其特征是，式((幻-VII)化合物的制备所用拆分剂包括L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、二甲基-L-酒石酸或L-酒石酸。
25.根据权利要求14所述的制备方法，其特征是，步骤(3)中，同时或分别脱除R1保护基和R4保护基，所述的脱保护基反应包括采用催化氢化、酸解或Lewis酸催化脱除札保护基，以及采用酸水解、碱水解、催化氢化方式脱除R4保护基。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸可以为盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸或乙酸，溶剂可以为醇类溶剂、乙酸或甲酸。
27.根据权利要求沈所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸为盐酸，溶剂为乙
28.根据权利要求25所述的制备方法，其特征是，所述的催化氢化中，所用催化剂包括雷尼镍、钯炭催化剂或二氧化钼，所用溶剂为醇类、醚类、酯类、卤代烃类、醋酸、DMF或 DMSO0
29.根据权利要求28所述的制备方法，其特征是，所述催化氢化进一步包括加入酸的步骤，从而使反应在酸性条件下进行，其中，所述酸包括盐酸、硫酸或氢溴酸。
30.根据权利要求25所述的制备方法，采用Lewis酸脱除保护基时，采用三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼，溶剂为烷烃类、芳烃类、醚类或商代烃类。
31.根据权利要求25所述的制备方法，采用酸或碱水解脱除保护基时，所述酸包括有机酸、无机酸，所述碱包括有机碱、无机碱。
32.一种化合物，用通式(VI)表示
33.根据权利要求32所述的通式(VI)所示化合物，其特征是，所述化合物为2-苄氧基-10-羟基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-苄氧基-10-甲酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-苄氧基-10-乙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪； 2-苄氧基-10-丙酰基-3，9-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢_6H_ 二苯并[a，g]喹嗪；2-苄氧基-10-苯甲酰基-3，9- 二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H- 二苯并[a，g]喹嗪。
34.一种化合物，用通式(X)表示
35. 一种化合物，用通式(XI)表示
36. 一种化合物，用通式(XII)表示
37. 一类化合物，用下式表示
38. 一种制备SPD化合物的外消旋体、左旋体及右旋体的方法，其特征是，反应路线如
39.根据权利要求38所述制备方法，其特征是，步骤(e)中，所述光学拆分剂为 D- (+) - 二苯甲酰酒石酸或其水合物、D- (+) - 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)_酒石酸二甲酯、D-(-)_酒石酸二乙酯、D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-酒石酸、(+) - 二乙酰酒石酸、L- (-) - 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二异丙酯、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(+)_酒石酸二甲酯、 L- (+)-酒石酸二乙酯、L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-酒石酸、(-)-二乙酰酒石酸。
40.根据权利要求38或39所述制备方法，其特征是，步骤(e)中，所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类或DMF、DMS0、六甲基磷酰胺溶剂中任意一种或多种溶剂的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及该化合物的制备方法，该化合物在制备光学异构的四氢原小檗碱类化合物中的应用，以及其在制备光学异构的四氢原小檗碱类化合物的中间体。
文档编号C07C235/34GK102399166SQ20101027875
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月10日 优先权日2010年9月10日
发明者张佩璇, 朱富强 申请人:上海特化医药科技有限公司, 山东特珐曼医药原料有限公司