结晶头孢氧哌唑中间体、其制备方法及其制药用途
【专利摘要】本发明涉及结构式(1)的头孢氧哌唑的中间体的一种晶型以及通过3’-硫代β-内酰胺核与苯基甘氨酸衍生物的酶促缩合来制备该化合物的方法。
【专利说明】结晶头孢氧哌唑中间体、其制备方法及其制药用途
发明领域
[0001]本发明涉及头孢氧哌唑中间体的晶型，及其通过3’ -硫代0 -内酰胺核与苯基甘氨酸衍生物的酶促缩合的制备方法。
_2] 发明背景
[0003]通过母氨基0 -内酰胺片段与侧链酸衍生物的酰化来酶法生产半合成P -内酰胺类抗生素已有广泛的描述(例如 DE2163792，DE2621618, EP339751, EP473008, EP1394262,NL1010506,W01992 / 01061,W01993 / 12250,W01996 / 02663,W01996 / 05318,W01996 /23796，W01997 / 04086, W01998 / 56946，W01999 / 20786, W02005 / 00367, W02006 /069984, W02008 / 110527和US3，816，253)。本领域中所用的酶大多数情况下是从大肠杆菌(Escherichia coli)得到的青霉素酰化酶，并且被固定化在多种类型的水不溶性材料上(如 W01997 / 04086)。
[0004]上述合成酶法已被描述为用于半合成青霉素如轻氨节青霉素(amoxicillin)和氨节青霉素(ampicillin),以及用于半合成头孢菌素如头孢轻氨节(cefadroxil)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢氨节(cephalexin)和头孢拉唳(cephradine)。通常地,后一类头孢菌素仅包括(6-内酰胺核的3'位没有取代的分子的例子。
[0005]然而，上述化合物之后，各种头孢菌素被开发出来，目的是改变，优选地改善抗菌性能。事实上，所有的这些化合物一 直是且仍然是由发酵得到的头孢菌素C通过在C-3'位引入替代基团并且用其他侧链交换氨基己二酰侧链来化学制备的。
[0006]在分子C-3'位引入替代物确实影响了药代动力学和代谢性质，并且许多成功的抗生素通过引入基于巯基的离去基团而被开发出来，如头孢孟多(cefamandole)、头抱曲嗪(cefatrizine)、头抱西酮(cefazedone)、头抱唑啉(cefazolin)、头抱拉宗(cefbuperazone)、头抱甲厢(cefmenoxime)、头抱地嗪(cefodizime)、头抱尼西(cefonicid)、头抱氧哌唑(cefoperazone)、头抱雷特(ceforanide)、头抱替安(cefotiam)、头抱匹胺(cefpiramide)、头抱替唑(ceftezole)、头抱噻呋(ceftiofur) >头抱曲松(ceftriaxone)和头抱唑喃(cefuzonam)。(Antibiotic and chemotherapy:ant1-1nfective agents and their use in therapy, Ed.R.G.Finch, Elsevier HealthSciences, 2003, Chapterl5“ 旦-lactam antibiotics:cephalosporins，，，由 D.Greenwood)。
[0007]但是，在3'-位引入基于巯基的离去基团的药代动力学优势也成为了制备方法的一个重大挑战。值得注意的是，这对于环境友好的酶法似乎是真的。Won等(Appl.Biochem.Biotech.69,1一9 (1998))观察到来自 Escherichia coli CFC-04017 的青霉素酸化酶被头孢唑啉微量的2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(MMTD)基污染。在氨基己二侧链的酶水解中也类似地观察到了头孢氧哌唑和头孢匹胺的5-巯基-1-甲基四唑(MMTZ)基和头孢曲松的2，5- 二氢-3-巯基-2-甲基-5，6-双氧代-1，2，4-三嗪(TTZ)基(US6, 642，020)。上述观察结果归因于少量游离巯基的释放，这是在通常利于酶促反应的水环境下容易发生的过程。事实上，与之前提到的头孢菌素相比，尚未见报道用合成的酶催化生成经济上吸引人的3'-硫代头孢菌素，如其中包含D-4-羟基苯基甘氨酸片段的化合物。因此，仍然需要通过3'-硫代β-内酰胺核与合适侧链的高效的和环境友好的酶促缩合来制备3'-硫代头孢菌素。
[0008]发明描沭
[0009]在本发明的上下文中，“核”被定义为3'-硫代头孢菌素(即通式(2)的化合物)的β -内酰胺片段，并且是7-氨基-3- (1，2，3-三唑-4 (5)-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸。
【权利要求】
1.一种结构式(I)的化合物的晶型，
2.根据权利要求1 的晶型，进一步包括 15.6±0.3，19.9±0.3，22.4±0.3，23.2±0.3，24.8±0.3,29.0±0.3,38.6±0.3 和 48.8±0.3 的 2 0 值的峰。
3.根据权利要求1至2中任意一项的晶型，其中任意的所述峰的强度超过最强所述峰的强度的10%。
4.一种制备结构式(I)的化合物的方法，
5.根据权利要求4的方法，其中所述酶是固定化的青霉素G酰化酶。
6.根据权利要求4至5中任意一项的方法，其中所述酶是青霉素G酰化酶AA或青霉素G酰化酶突变体I。
7.根据权利要求4至6中任意一项的方法，所述方法在0°C和5°C之间并且在8.4至9.1的pH范围进行。
8.根据权利要求4至7中任意一项的方法，其中通过添加氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠或其混合物的水溶液来保持所述pH。
9.根据权利要求4至8中任意一项的方法，其中通过结晶和过滤或离心的方式分离所述结构式(I)的产物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述分离通过过滤并且添加有机溶剂来除去50-90%的液体进行。
11.根据权利要求4至10中任意一项的方法，其中所述混合是与D-4-羟基苯基甘氨酸乙酯或D-4-羟基苯基甘氨酸甲酯。
12.根据权利要求11的方法，进一步包括将所述结构式(1)的化合物与4-乙基-2，3-双氧代-1-哌嗪羧酸的衍生物反应得到头孢氧哌唑。
13.根据权利要求1至3中任意一项所述结构式(1)的化合物的晶型在制造具有抗菌性药物中的用途
【文档编号】C12P35/04GK103635586SQ201280031051
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年6月21日 优先权日:2011年6月23日
【发明者】哈罗德·莫洛·穆迪, 克劳迪娅·卡森, 埃德温·杰勒德·埃佩耶 申请人:中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司