一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，该方法将青霉素发酵提取液通过萃取、脱色、浓缩、柱层析等处理后作为起始原料制备头孢类中间体青霉素亚砜。本发明方法简化了生产步骤，提高了生产收率，降低了能耗，减少了排放，具有明显的经济和社会效益。
【专利说明】一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法【技术领域】[0001]本发明属于原料药合成【技术领域】，具体而言，涉及一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法。【背景技术】[0002]青霉素亚砜是生产β -内酰胺类抗生素关键母核7-ADCA的中间体，而7-ADCA可用来生产头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯等β_内酰胺类抗生素，这些抗生素因其确切的临床疗效，仍然占有稳定的市场份额。[0003]目前，青霉素亚砜的商业化生产是以青霉素工业盐，即青霉素G钾的结晶体作为起始原料来制备的。具体是将青霉素工业盐配制成水溶液，经过氧乙酸氧化，然后在酸性条件下结晶得到青霉素亚砜。其反应方程式如下:[0004]
【权利要求】
1.一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于包括以下步骤: a.在0-20°C下，在青霉素发酵提取液中加入盐溶液，控制pH=6.0-8.0,优选控制ρΗ=6.5_7.5，牛取，分尚得水相； b.将水相脱色、减压浓缩，再通过氧化铝柱吸附处理，得到青霉素工业盐溶液； c.在0-15°C下,将青霉素工业盐溶液经过氧乙酸氧化,然后用稀酸调节ρΗ=0.9-1.2结晶，过滤洗涤得到青霉素亚砜。
2.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤a中的萃取温度为5-10°C。
3.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤a中所述的青霉素发酵提取液为青霉素发酵液的醋酸丁酯提取液。
4. 要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤a中所述的盐溶液为碳酸盐或者硫酸盐的水溶液。
5.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤a中所述的盐溶液为碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、硫酸铵、硫酸钠或者硫酸钾的水溶液；优选所述的盐溶液为碳酸钠、碳酸钾的水溶液。
6.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤a所得水相中青霉素盐的浓度控制在150-300mg/ml，优选所得水相中青霉素盐的浓度控制在200_250mg/ml。
7.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤b中减压浓缩的真空度不低于-0.09Mpa。
8.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤b中氧化铝柱使用的填料为中性或者碱性氧化铝颗粒，粒度为100-160目，柱子内径和长度比为 1:10-20。
9.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤c中的氧化反应温度为0-5°C。
10.根据权利要求1所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其特征在于:步骤C中所用稀酸为硫酸、盐酸或者冰醋酸。
【文档编号】C07D499/46GK103467491SQ201310459281
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2013年9月29日
【发明者】甘勇, 李斌, 张云鹏, 徐成苗, 马海岭, 杨国栋, 楼挺华, 方南平 申请人:浙江昂利康制药有限公司, 江苏悦新药业有限公司